術(shù)前影像學(xué)評估胰腺軟硬程度預(yù)測胰十二指腸切除術(shù)后胰瘺的研究進展

張志鴻，戈佳云

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院肝膽胰外科二病區(qū)，云南 昆明 650101

胰十二指腸切除術(shù)(pancreaticoduodenectomy，PD)是壺腹周圍良、惡性腫瘤首選手術(shù)方式，但是該術(shù)式技術(shù)難度高，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率仍較高。2005年，國際胰腺外科研究組(ISGPS)提出了術(shù)后胰瘺的定義和分級，并得到了普遍認可。2016年，ISGPS對其定義和分級進行了完善和更新，例如將A級胰瘺歸為生化漏(biochemical leak)，B級和C級胰瘺為臨床相關(guān)胰瘺(CR-POPF)[1-2]。2005年之后，許多研究致力于尋找PD后胰瘺的危險因素，并提出預(yù)測方法。盡管在過去的十余年里，為了預(yù)防PD后胰瘺進行過許多探索，且在一些大容量中心該手術(shù)死亡率已降至5%以下，但是其術(shù)后胰瘺的發(fā)生率仍然在10%以上。術(shù)后胰瘺一直是PD嚴重的并發(fā)癥之一，而且術(shù)后胰瘺是PD后大部分并發(fā)癥的主要原因，有時甚至?xí)?dǎo)致危及生命的并發(fā)癥，如嚴重腹腔感染、膿毒癥和大出血[3-8]。所以尋找術(shù)前有效、可靠的預(yù)測方法十分關(guān)鍵，已有較多研究提到，胰腺組織軟硬程度是具有預(yù)測價值的因素之一，與胰腺組織軟硬相關(guān)性較強的3個主要因素為胰腺纖維化程度、脂肪浸潤程度、腺泡細胞密度。然而，目前評估胰腺軟硬仍舊依靠術(shù)中外科醫(yī)師的觸感。有部分研究提出，利用影像學(xué)檢查評價術(shù)前胰腺組織情況來預(yù)測術(shù)后胰瘺是一種較好方法。筆者回顧了2005-2020年期間能提供術(shù)前影像學(xué)測定胰腺軟硬、或測定與胰腺軟硬密切相關(guān)的因素，同時能夠提供術(shù)后病理組織學(xué)檢查等客觀信息來驗證其胰腺軟硬判斷的文章。術(shù)前影像學(xué)評估手段主要包括：CT、MRI、超聲。筆者對目前術(shù)前影像學(xué)評估胰腺軟硬程度預(yù)測PD后胰瘺的研究進展進行了綜述。

一、PD后胰瘺危險因素

對PD后胰瘺相關(guān)危險因素的分析已有許多研究，其中提到較多的有：男性；皮下及內(nèi)臟脂肪體積大；骨骼肌體積減少；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)高；胰管直徑?。灰认佘沎9-10]；胰腺纖維化[11-25]；胰腺腺泡細胞密度大[17，25]；胰腺脂肪浸潤[21，26]；手術(shù)時間長；術(shù)中出血量大。

二、CT相關(guān)研究

CT能夠很好地評價人體組織的密度，一些學(xué)者利用CT對胰腺及其他組織的密度進行了定量，并研究定量指標與PD后胰瘺的相關(guān)性。Hashimoto等[16]對157例PD術(shù)前行雙相增強CT檢查的病人進行研究，獲得胰腺和肝臟的CT值衰減數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示肝臟與胰腺晚、早期平均CT衰減值的比率(L/E)與胰腺殘端組織纖維化程度呈正相關(guān)，發(fā)生術(shù)后胰瘺的病人L/E顯著降低。研究還表明，L/E與外科醫(yī)生術(shù)中評估的胰腺軟硬相關(guān)性良好，軟胰腺病人的L/E(0.87)明顯低于較硬胰腺病人(L/E：0.96)或非常硬的胰腺病人(L/E：1.12)。Nahm等[17]對90例PD術(shù)前行多排增強CT檢查的病人進行研究，獲得胰頭、頸、體和尾的CT參數(shù)，以及門靜脈期與非造影期密度之比(PV/NC)等定量指標。并依據(jù)術(shù)后組織病理學(xué)對切緣胰腺組織的腺泡細胞、膠原和脂肪占組織總表面積的比例進行光鏡下定量和定性。同樣，該研究結(jié)果也顯示術(shù)中外科醫(yī)生對胰腺軟硬的判斷與發(fā)生術(shù)后胰瘺的概率顯著相關(guān)(P=0.047)，且胰瘺組病人術(shù)后病理學(xué)胰腺腺泡評分顯著高于非胰瘺組(P=0.009)，而膠原評分則顯著降低(P=0.028)。研究中所有預(yù)測術(shù)后胰瘺的CT參數(shù)與組織學(xué)胰腺切緣的腺泡、膠原和脂肪評分均顯著相關(guān)。研究還顯示胰尾PV/NC對術(shù)后胰瘺(P=0.030)的預(yù)測能力最強，利用Youden的J統(tǒng)計確定了一個<2.29的最佳尾部PV/NC預(yù)測截止值，它預(yù)測術(shù)后胰瘺發(fā)展的敏感性為70.9%，特異性為80.0%。胰尾非造影期密度(tail NC)對術(shù)后胰瘺的預(yù)測能力也較強(P=0.036)，最佳的尾部NC預(yù)測截止值>40 HU，預(yù)測術(shù)后胰瘺的靈敏度為70.0%，特異性為73.4%。

一些學(xué)者還認為胰腺纖維化程度可能與胰腺血流情況相關(guān)。如Sugimoto等[18]對20例PD術(shù)前進行增強CT(320排)檢查的病人進行研究，結(jié)果顯示術(shù)后胰瘺的發(fā)生與CT影像中動脈血流(AF)較高、血運時間(MTT)較短明顯相關(guān)；與胰腺主胰管(MPD)低比率、脂肪比率低、纖維化比率低、胰腺小葉比率高和血管密度低也明顯相關(guān)。組織學(xué)上纖維化比率與AF、MTT的相關(guān)性最強，且纖維化比率較高與胰腺硬度較硬、主胰管比率較高相關(guān)。研究認為術(shù)前胰腺(體和尾)血流的CT灌注改變可能反映了胰腺纖維化等組織學(xué)改變的情況。其他的一些研究雖未選用上述研究的CT定量指標，但同樣研究了胰腺軟硬、纖維化、脂肪浸潤與PD后胰瘺的關(guān)系。如Halle-Smith等[27]對107例接受PD治療的病人進行了研究，術(shù)前CT測量胰管寬度、腹壁厚度和腎周脂肪厚度，術(shù)后依據(jù)組織病理學(xué)對小葉內(nèi)和小葉周的纖維化、脂肪變性程度進行定量評分。數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示PD后發(fā)生胰瘺的病人胰腺纖維化水平顯著低于未發(fā)生胰瘺組，且在纖維化評分高、胰管直徑較大的病人中，術(shù)后胰瘺的發(fā)生率明顯降低。但值得注意的是，該研究顯示PD后胰瘺與胰腺脂肪變性無顯著相關(guān)性。另外，Tranchart等[26]對103例PD術(shù)前行多排增強CT檢查的病人進行研究時，相比前一研究額外獲取了脾臟和肝臟等組織密度，并從組織學(xué)上對胰腺脂肪浸潤程度進行了分級。研究顯示B級或C級胰瘺的發(fā)生與無胰腺纖維化(P=0.022)、脂肪胰腺(P=0.017)或殘余胰腺質(zhì)地軟(P=0.023)有顯著相關(guān)性。

三、MRI相關(guān)研究

相比于CT(增強CT)，MRI的優(yōu)勢在于能夠利用不同序列更好地對胰腺脂肪及纖維化進行定量，且其可選定量參數(shù)較多，對不同組織評價更有針對性。Kim等[19]對43例PD術(shù)前進行MRI檢查的病人進行研究，獲得胰體和胰尾、肝臟、脾臟的平均信號強度值(SI)，肝、脾被作為比較組織。利用五分制對各組織SI值進行了定性評估：-2=SI比脾臟低，-1=SI與脾臟相等，0=SI介于肝、脾之間，1=SI與肝相等，2=SI比肝臟高。病理學(xué)上對胰腺纖維化及胰腺殘端脂肪浸潤程度進行了定量和定性，0～3級(低纖維化)，4～6級(高纖維化)；脂肪浸潤的程度為0級(無)，1級(輕度，1%～5%)，2級(中度，6%～20%)和3級(重度，>20%)。研究結(jié)果顯示，胰、肝信號強度比值(PLSI)與術(shù)后胰瘺的發(fā)生具有相關(guān)性(P=0.000 4)。胰、脾信號強度比值(PSSI)與術(shù)后胰瘺的發(fā)生同樣具有相關(guān)性(P=0.014)。病理學(xué)分析顯示胰瘺組病人的平均胰腺纖維化評分為2.36±1.36，而無胰瘺組評分為4.56±3.98(P=0.010)。

Noda等[20]對42例PD術(shù)前進行MRI的病人進行了研究，MRI定量數(shù)據(jù)采用3D-FFE T1、同相和反相T1、T2加權(quán)圖像上的胰、肌信號強度比(SIR)，以及胰腺的表觀擴散系數(shù)(ADC)值。在3D-FFE T1加權(quán)圖像上，非胰腺癌病人的SIR顯著高于胰腺癌病人，胰瘺病人的SIR顯著高于未發(fā)生胰瘺病人，且多元回歸分析顯示3D-FFE-T1加權(quán)像的SIR與胰腺纖維化程度獨立相關(guān)(P<0.000 1)，胰腺癌組術(shù)后胰瘺發(fā)生率與胰腺纖維化程度呈負相關(guān)。研究顯示非胰腺癌病人PD后胰瘺發(fā)生率顯著高于胰腺癌病人。這可能與胰腺癌阻塞遠端胰管導(dǎo)致胰腺萎縮、纖維化并變硬，從而幫助外科醫(yī)生更好地處理胰腺殘端有關(guān)。Schawkat 等[21]對PD術(shù)前行二維梯度回波序列和三維多梯度回波成像MRI檢查的24例病人進行了研究，選擇胰尾和胰腺切除緣的磁化轉(zhuǎn)移率(MTR)和質(zhì)子密度脂肪分數(shù)(PDFF)作為量化指標。組織學(xué)上將胰腺纖維化分為輕、中、重度(F1～F3)，脂肪增多癥分級為脂肪沉積0～10%、11%～30%、大于30%(L1～L3)。研究顯示，胰尾和胰腺切緣兩組中，重度胰腺纖維化(F3)病人的MTR顯著高于輕度纖維化(F1)病人(P值分別為0.001和0.018)。脂肪沉積(L2～L3)較多的胰腺實質(zhì)顯示出比L1級更高的PDFF(P值分別為0.001和0.002)，且PDFF與組織病理學(xué)脂肪沉積分級相關(guān)(P<0.001)。

另外的一些學(xué)者未使用上述定量指標，而是計算組織信號強度比值降低率來反映胰腺軟硬程度。如Lee等[28]對PD術(shù)前接受雙梯度回波MR成像的40例病人進行研究，計算反相、同相圖像上胰腺的相對信號強度降低(RSID)作為定量指標，組織學(xué)上定量評估了胰腺脂肪浸潤和纖維化程度，在軟胰腺分組中，小葉內(nèi)、小葉間脂肪和總脂肪顯著升高。研究顯示胰瘺組有更多病人為胰腺質(zhì)地柔軟或胰管較細，且總脂肪和RSID顯著升高。研究還顯示胰腺脂肪浸潤水平與RSID呈正相關(guān)(P=0.013)，且RSID>7.032對術(shù)后胰瘺預(yù)測的敏感性為72.7%，特異性為75.9%(P=0.028)。

四、超聲相關(guān)研究

超聲診斷技術(shù)的最新進展使得評估靶組織內(nèi)的彈性成分及分布成為可能，即超聲彈性成像，超聲彈性成像技術(shù)包括聲輻射力脈沖成像和實時剪切波速度成像。在胃腸病學(xué)領(lǐng)域，超聲彈性成像常用于評估慢性肝病病人的肝彈性和纖維化[29-30]，一些學(xué)者嘗試使用該成像方法對胰腺彈性和纖維化進行評估。

1.內(nèi)鏡超聲彈性成像 Itoh等[22]對58例胰腺手術(shù)(其中PD35例)前行切緣遠端胰腺內(nèi)鏡超聲彈性成像(EUS-EG)的病人進行了研究，獲取EUS成像圖像并使用Elasto_ver. 1.5.1軟件將EUS-EG圖像上的顏色進行轉(zhuǎn)換(藍色：0，紅色：255)，胰腺組織彈性與顏色對應(yīng)，紅色為柔軟；綠色為平均硬度；藍色為硬，使用灰度直方圖計算4個參數(shù)(平均值、標準偏差、偏度、峰度)來量化胰腺的彈性特性。組織學(xué)上對胰腺小葉內(nèi)和小葉周纖維化、外分泌組織脂肪浸潤進行了分級：0～3分(正常纖維化)；4～6分(輕度纖維化)；7～9分(明顯纖維化)；10～12分(嚴重纖維化)；0～10%(正常脂肪浸潤)；11%～25%(輕度脂肪增多)；26%～50%(明顯脂肪增多)；>51%(嚴重脂肪增多)。研究顯示直方圖的4個參數(shù)與胰腺纖維化程度均有顯著相關(guān)性(P<0.001)，且隨著纖維化的進展，平均值和標準差減小，而偏度和峰度增加。但是研究中的任何量化參數(shù)與脂肪增多的分級之間均沒有相關(guān)性，該研究認為脂肪增多對EUS-EG圖像的影響可以忽略不計(P>0.05)。Kuwahara等[23]對59例在PD術(shù)前行EUS-EG的病人進行了研究，也使用了直方圖分析，計算胰腺平均彈性(ME)作為量化指標，該指標與胰腺纖維化呈負相關(guān)。研究顯示，胰瘺組病人的ME顯著高于無胰瘺組病人(P<0.001)，ME>70.0對預(yù)測術(shù)后胰瘺的靈敏度和特異性分別為84.2%和80.0%，且在多變量邏輯回歸分析中，>70.0的ME是術(shù)后胰瘺的獨立預(yù)測因子(P<0.001)。

2.聲輻射力脈沖成像及剪切波成像 一些研究則使用了聲輻射力脈沖(ARFI)成像進行胰腺組織軟硬評價。如Harada等[24]對62例(其中PD35例)胰腺切除術(shù)的病人進行了研究，使用ARFI成像中胰腺剪切波速(SWV)作為量化指標，組織學(xué)上對殘余胰腺的小葉內(nèi)及小葉周纖維化、脂肪浸潤程度進行了分級。纖維化：正常組織為1～3級；輕度纖維化為4～6級；中度纖維化為7～9級；重度纖維化為10～12級。脂肪浸潤：無脂肪浸潤為1～2級；脂肪浸潤為3～4級。研究顯示，SWV與胰腺纖維化程度呈正相關(guān)(P<0.001)，且32例軟胰腺(SWV<1.54 m/s)病人術(shù)后胰瘺發(fā)生率顯著高于30例硬胰腺(SWV 1.54 m/s)病人(P<0.001)，軟胰腺(SWV<1.54 m/s)是術(shù)后胰瘺的獨立預(yù)測因子。Fujita等[25]對78例胰腺切除術(shù)(其中PD44例)的病人進行了研究，同樣使用了胰腺SWV作為量化指標，組織學(xué)上對胰腺膠原纖維、脂肪、腺泡細胞組織進行了定量。研究顯示，膠原纖維含量、腺泡細胞含量與術(shù)后胰瘺總發(fā)生率相關(guān)(P=0.004和P=0.001)，但這兩者與臨床相關(guān)胰瘺無顯著相關(guān)性(P=0.268和P=0.052)。SWV與膠原纖維含量呈顯著正相關(guān)(P<0.001)，與腺泡細胞含量呈顯著負相關(guān)(P<0.001)，該研究證明采用ARFI成像的SWV作為量化指標評價胰腺纖維化、腺泡細胞含量比較可靠。但值得提出的是，該研究顯示脂肪組織含量與術(shù)后胰瘺發(fā)生率并無相關(guān)性(P=0.959)，且反映胰腺軟硬程度的兩大相關(guān)因素膠原纖維含量、腺泡細胞含量均與臨床相關(guān)胰瘺無顯著相關(guān)性。

五、總結(jié)與展望

胰腺軟硬程度已經(jīng)被許多研究證明是PD后胰瘺發(fā)生的關(guān)鍵預(yù)測因素，并且與胰腺軟硬程度相關(guān)的獨立預(yù)測因子有胰腺纖維化、脂肪浸潤、切緣腺泡細胞密度。對于外科醫(yī)生來說，胰腺硬度大則術(shù)中更容易處理其殘余部，而軟胰腺則很難縫合，從而增加了術(shù)后胰瘺的風(fēng)險。另外，許多疾病病理，如慢性胰腺炎、胰頭腫瘤阻塞胰管、胰腺纖維化、胰腺脂肪浸潤，都會很大程度上影響胰腺組織的硬度，從而影響術(shù)后胰瘺的發(fā)生發(fā)展。因此，提出有效且臨床上易于開展的術(shù)前影像學(xué)檢查手段十分必要，其有利于增加PD術(shù)前對術(shù)后胰瘺風(fēng)險評估的精確性及客觀性，使病人能夠得到個性化的臨床管理，有可能降低病人PD死亡率、并發(fā)癥發(fā)生率，減少病人的住院時間、住院費用等。

值得提出的是，在2016年以前的大部分研究中，研究者將A級胰瘺納入了胰瘺組進行研究，而2016年以后ISGPS將A級胰瘺劃分為“生化漏”，僅將B級和C級胰瘺歸為臨床相關(guān)胰瘺。這導(dǎo)致2016年前后研究中胰瘺和無胰瘺分組有較大差別，這可能導(dǎo)致研究結(jié)論之間有一定誤差。另外，一部分研究提出胰腺脂肪浸潤與術(shù)后胰瘺具有相關(guān)性，但是在另一部分研究中該點卻未得到證實，所以目前尚無法斷定胰腺脂肪浸潤與PD后胰瘺有絕對相關(guān)性，還需要更多的研究來驗證。從目前的研究現(xiàn)狀來看，PD后胰瘺的危險因素已經(jīng)基本確定，雖然臨床預(yù)測手段還無法統(tǒng)一，但是多數(shù)研究認為CT、MRI、超聲對胰腺質(zhì)地軟硬方面的評價是較好的選擇。就目前國內(nèi)醫(yī)療單位來說，超聲彈性成像廣泛開展的可能性較小，但是病人行PD前均常規(guī)進行多排增強CT、增強MRI檢查，所以術(shù)前CT、MRI預(yù)測PD后胰瘺具備較好的可行性。然而，影像學(xué)定量參數(shù)的選擇依舊很多，即便在CT、MRI、超聲各自的研究方向內(nèi)，其定量參數(shù)也未達成統(tǒng)一。

另外，PD后均進行病理組織學(xué)檢查，許多研究結(jié)合了術(shù)后的病理組織學(xué)分析，并顯示出病理學(xué)數(shù)據(jù)與影像學(xué)參數(shù)有相關(guān)性，這增加了影像學(xué)對胰腺軟、硬評價的可信度，也逐漸證明了某些定量參數(shù)與胰腺軟、硬的相關(guān)性，這對于將來統(tǒng)一影像學(xué)定量參數(shù)有很大幫助。最近的研究還提出，基于放射學(xué)(CT)組、非增強CT機器學(xué)習(xí)、定量分析增強CT(CE-CT)深度學(xué)習(xí)的新方法，結(jié)合目前已經(jīng)確定的PD后胰瘺預(yù)測因子，制作新的預(yù)測模型并得出預(yù)測計算公式、或得到新的評分系統(tǒng)，來預(yù)測PD后胰瘺更有效[31-33]。綜上所述，利用影像學(xué)檢查如CT、MRI進行更多例數(shù)的回顧性研究，來驗證各預(yù)測因子及各影像學(xué)定量參數(shù)的有效性及可靠性，并進行臨床隨機對照試驗，獲得普遍認可的預(yù)測模型及公式可能是該領(lǐng)域未來研究的方向和趨勢。