肝門部膽管癌術后肝衰竭的研究進展

史文廣，崔云甫

哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院膽胰外科，黑龍江 哈爾濱 150086

膽管癌是膽管上皮細胞惡性腫瘤，并根據(jù)解剖位置將膽管癌分為肝內(nèi)膽管癌、肝門部膽管癌(hilar cholangiocarcinoma，HC)以及遠端膽管癌。其中，HC是指發(fā)生在左、右肝管及肝總管的惡性腫瘤[1]。該病最早于1957年被Altemeier所描述，1965年被Klatskin報道[2]后引起重視，因此又被稱為Klatskin腫瘤，占全部膽管癌的60%～70%。HC早期診斷困難，多數(shù)病人確診時已達到中晚期，且HC的解剖位置特殊，容易早期侵犯肝門部血管、鄰近的肝臟組織、神經(jīng)以及淋巴。因此，聯(lián)合肝部分切除已成為所有膽道外科醫(yī)生對于HC手術的共識。HC術后并發(fā)癥包括：術后出血、膽漏、感染、胸腔積液、腹腔積液以及術后肝衰竭(posthepatectomy liver failure，PHLF)等。其中，PHLF雖然發(fā)生率較低(我國發(fā)生率約為6.2%[3])，但卻是最嚴重的并發(fā)癥，同時也是制約病人短期及遠期生存率的重要影響因素之一。近些年來手術方式及術前的預防措施不斷改進和發(fā)展，但PHLF仍是HC術后導致死亡的主要原因[4-7]。因此，對于可能與HC病人PHLF相關的圍手術期影響因素以及預防措施的研究是十分必要的。本文就PHLF的相關危險因素及預防措施進行綜述。

一、PHLF的定義及分級

國際肝臟外科研究小組(ISGLS)于2011年對于PHLF的定義：術后肝臟合成、分泌以及解毒功能受到影響，且排除膽道梗阻等因素后，術后≥5 d出現(xiàn)國際標準化比值(INR)或膽紅素的升高。若術前存在INR及膽紅素的升高，則術后INR以及膽紅素的值需要高于術前才可定義為PHLF。同時ISGLS將PHLF分為3級：A級定義為僅有實驗室檢查異常而無需特殊處理的PHLF；B級定義為實驗室檢查異常僅需要常規(guī)處理(如輸注凝血因子等)，而無需有創(chuàng)治療的PHLF；C級包括實驗室檢查異常，不僅需要常規(guī)處理而且需要有創(chuàng)方式治療或者需要轉入重癥監(jiān)護病房維持的PHLF。一般需要臨床醫(yī)生警惕的是PHLF分級為B級或者C級者。目前，ISGLS對于PHLF的定義已被國際上廣泛使用。

二、PHLF的影響因素

影響HC病人PHLF發(fā)生率的因素包括病人術前因素、術中因素、術后因素等多個方面。

(一)術前因素

1.自身因素 病人的年齡是可以影響術中出血量的重要因素之一，并且與術后肝臟的再生能力呈負相關[8]，一項研究認為病人的年齡>75歲會顯著增加PHLF的發(fā)生率[9]。Amini等[10]對104例接受肝切除術病例進行分析，認為體質(zhì)量指數(shù)是PHLF的重要預測指標。合并糖尿病同時也是PHLF的重要影響因素[11]。

2.腸道菌群的影響 病人的腸道菌群以及血清膽汁酸水平也會影響PHLF的發(fā)生，腸道菌群通過分泌的內(nèi)毒素作用與Kupffer細胞影響肝臟細胞的再生。其中，某些益生菌(如雙歧桿菌以及乳酸桿菌)可以促進肝臟的再生功能，同時過高的膽汁酸水平會抑制肝臟的再生[12]。

3.術前合并膽管炎 合并膽管炎是HC常見的并發(fā)癥之一，同時也是導致PHLF的重要因素之一。HC術前合并膽管炎的特點為：持續(xù)發(fā)熱；轉氨酶升高或膽汁培養(yǎng)證明有細菌存在。術前膽管炎的病人可能伴有亞臨床的膽道感染，可能導致術后感染的發(fā)生，并抑制肝臟的再生。Olthof等[13]的研究證實了術前合并膽管炎是PHLF的重要影響因素之一。一項在大鼠模型中的數(shù)據(jù)表明：膽管炎可以顯著地降低肝切除術后肝臟再生的速率[14]。

4.肝臟細胞的功能 合并慢性肝病(如合并脂肪肝或肝硬化等)也會增加PHLF發(fā)生率。經(jīng)活檢證實為中度脂肪變性的病人與肝實質(zhì)正常的病人相比，PHLF的發(fā)生率更高[15]。有研究表明，接受肝部分切除術且伴有肝纖維化或肝硬化的病人發(fā)生PHLF的概率增加[16]。白蛋白<3.5 mg/dL(35 g/L)以及膽堿酯酶≤5 900 U/L等生化指標是反應肝臟功能和損害的評價指標，可以從側面反應肝臟的功能，因此，這些指標與術后PHLF的發(fā)生也有一定的相關性[17-18]。

5.膽汁淤積以及梗阻性黃疸 HC的腫瘤包塊可能阻塞肝總管導致膽汁淤積，抑制肝臟再生功能，導致PHLF的發(fā)生。多項研究表明，術前膽紅素水平高于3 mg/dL(51 μmol/L)，會增加術后PHLF的發(fā)生率[13，19]。梗阻性黃疸出現(xiàn)后由于腸道內(nèi)的膽鹽不足影響維生素K的吸收，影響凝血，進而導致術中的出血量以及輸血量增加。術前膽道引流尤其是經(jīng)鼻膽管引流可能會誘發(fā)膽管炎，抑制肝臟的再生，從而增加PHLF的發(fā)生率。而梗阻性黃疸最終也會導致門靜脈壓力升高。

6.門靜脈高壓 合并門靜脈高壓也是導致PHLF的重要影響因素之一。Cucchetti等[20]對70例接受肝切除術的病人進行肝靜脈壓力梯度(HVPG)分析：當HVPG≥10 mmHg時，出現(xiàn)PHLF的概率遠大于HVPG<10 mmHg的概率(50%比11.1%)。

7.接受新輔助化療 術前新輔助化療在使得某些無法達到R0切除的HC變?yōu)榭汕谐耐瑫r也增加PHLF的發(fā)生率以及術后死亡率，可能與化療相關的脂肪性肝炎或者竇性阻塞綜合征有關。

(二)術中及術后因素

1.術中出血量及手術時間 研究表明術中出血量>1 000 mL會增加PHLF的風險[6，21]。術中出血量過多會引起體液移位，進而導致細菌的移位，引起全身性的炎癥。手術時間的延長同時也會增加PHLF的發(fā)生率。

2.術后肝殘余體積 如果病人肝細胞功能正常，則肝功能正常所需的最小未來殘余肝臟體積(FLRV)估計為20%～25%。而伴有肝細胞脂肪變性，纖維化或肝硬化的病人，由于其肝臟細胞功能較差，其FLRV應至少達40%[22]。

3.手術方式 手術方式的選擇不同(如肝切除的部位及大小)也會影響FLRV。術中長時間的血流阻斷以及持續(xù)較長時間的低血壓可能通過影響進入肝臟的血流以及供氧，增加PHLF的發(fā)生率。

4.術后感染 多項臨床研究證實了術后感染與PHLF的發(fā)生相關[21]。術后出血也可通過全身性的炎癥及感染的產(chǎn)生，導致PHLF發(fā)生率增加。

5.術后血小板指標 病人的血小板數(shù)量以及功能與肝臟的再生能力有關[23]。一項納入了99份病例的研究顯示：術后血小板指標較高的病人2個月后肝臟體積的增加也更多[24]。

6.臨床醫(yī)生的手術經(jīng)驗 實施手術的臨床醫(yī)師的手術經(jīng)驗對于術后并發(fā)癥的發(fā)生也有極大的影響，一項對于美國96 107例接受肝切除術病人的研究證實了在高容量中心(>150例/年)接受手術的病人與在低容量中心(<50例/年)接受手術的病人相比，前者主要并發(fā)癥的發(fā)生率明顯降低[25]。

7.術后某些藥物的使用 術后某些藥物的使用可能也會增加PHLF的發(fā)生率，有研究表明肝切除術后使用生長抑素可以調(diào)節(jié)門靜脈壓力及流量，但同時也會增加PHLF發(fā)生的風險[26]。

三、PHLF的預防措施

1.術前膽道引流 黃疸可通過多種機制影響PHLF的發(fā)生，因此術前減黃對于病人來說時十分必要的，可以通過膽道引流降低這些人群的術前膽紅素水平。膽道引流包括經(jīng)皮經(jīng)肝膽道引流(PTCD)、經(jīng)鼻膽管引流和經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影行膽道支架引流。這幾種引流方式在術后的并發(fā)癥以及預后等方面無明顯差異，但后兩種方式行膽道引流可能誘發(fā)膽管炎，可能對于PHLF的發(fā)生率有所影響。因此，PTCD用于術前的膽道引流可能會得到更好的效果。術前膽管炎的病人也可行膽道引流聯(lián)合使用抗生素以避免膽紅素對于肝臟及膽管細胞生長的抑制作用以及抑制細菌的移位。但目前對于膽道引流后達到的手術前膽紅素水平仍有爭議，She等[27]對于90例接受肝切除術的HC進行研究后建議將接受膽道引流術后的術前膽紅素水平75 μmol/L作為可接受手術的參考值，病人術前膽紅素水平<75 μmol/L具有更低的術后并發(fā)癥發(fā)生率以及死亡率。還有一部分學者認為術前膽紅素水平>342 μmol/L是HC病人不良預后的獨立危險因素[28]。甚至有些日本膽道外科學者通常將術前膽紅素降至正常水平，但疾病的進展也是不得不考慮的因素。因此，最適宜的術前膽紅素水平仍然需要更進一步的研究來確定。

2.根據(jù)生化檢查調(diào)節(jié)肝臟功能 對于術前肝功能較差的病人可以給予保肝藥物及維生素K調(diào)整肝臟功能。對于營養(yǎng)不良的病人可以通過輸注白蛋白改善病人的營養(yǎng)狀態(tài)。

3.完善的術前影像學評估以及肝臟功能的測定 手術前可以通過磁共振胰膽管成像(MRCP)、CT薄層掃描以及三維重建等影像學手段指導手術計劃的制訂，以減少術中出血量以及手術時間。其中，三維重建作為一項新興的醫(yī)學技術，可以將傳統(tǒng)的2D圖像轉化為3D圖像，可以清晰顯示出腫瘤的位置、大小、腫瘤周圍血管的走行以及腫瘤及周圍組織血管的解剖關系，更有益于手術方案的制訂，節(jié)約盡可能多的肝組織[29]。除了影像學檢查方式以外，還發(fā)展出了一些其他術前評估肝臟細胞功能的檢查。近期大量研究證實了通過超聲進行肝硬度測量(瞬時彈性成像和剪切波彈性成像等)也可以預測肝切除術后肝功能不全[30-32]。Gd-EOB-DTPA增強磁共振顯像可用來評估肝臟儲備功能以及預測PHLF[33]。通過99mTc-mebrofenin肝膽動態(tài)顯像與MRI相結合的方式測量肝功能，可以較為準確地預測PHLF[34]。肝膽閃爍顯像(HBS)可以顯示肝臟的排泄和攝取能力，且不受高膽紅素的影響，聯(lián)合單光子發(fā)射計算機斷層顯像(SPECT)可用于高膽紅素的病人未來殘余肝臟(FLR)的預測[35-37]。已有研究成功證明了99mTc-GSA SPECT可用于預測HC病人PHLF的發(fā)生率[38]。

4.門靜脈栓塞以及聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結扎二步肝切除術的運用 一部分術前預計FLRV小于期望值的病人可以行門靜脈栓塞(PVE)，可以使對側肝臟代償性增生，提高術后FLRV，對于降低PHLF有明顯的效果[8]。聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結扎的二步肝切除術(ALPPS)也可以提高術后FLRV，但圍手術期的并發(fā)癥發(fā)生率以及死亡率較高[39]，有研究表明ALPPS會增加HC病人的死亡率，而且其第二次手術的時機仍存在爭議，因此，HC術前應用ALPPS需要慎重考慮。日本學者Sakamoto等[40]于2015-2017年應用經(jīng)回盲靜脈門靜脈栓塞的ALPPS(TIPE ALPPS)的手術方式對3例HC病人進行手術，術后均沒有出現(xiàn)PHLF，這種手術方式不同于傳統(tǒng)HC的ALPPS，它強調(diào)應用回結腸靜脈入路栓塞欲切除肝門靜脈，甚至不切除膽囊、不游離肝蒂以減少第一階段手術侵襲所造成的粘連。但文章沒有提到是否達到R0切除和預后等指標，且病例數(shù)太少(僅有3例)，因此，對于這種手術方式的安全性及有效性還需要進一步的研究。有報道門靜脈的血供是大鼠肝切除術后肝臟再生的重要條件，而門靜脈動脈化增加了肝臟的氧氣運輸，從而增加了肝臟的再生功能并影響PHLF的發(fā)生[41]。

5.術中精準的肝臟切除 董家鴻等[42]于2011年提出的將吲哚菁綠15 min滯留率、肝臟的Child-Pugh評分、影像學評估和肝臟體積測量等多種方式相結合的肝臟切除安全限量的評估決策系統(tǒng)可為膽道外科醫(yī)生避免PHLF提供幫助，指導手術方式的選擇以及個體化精準切除。以精準肝切除的理念指導HC根治術手術范圍的選擇，包括在完全實現(xiàn)腫瘤的R0切除的基礎上，保留盡可能多的正常肝組織，減少無辜肝組織的切除，例如在僅侵犯膽管而無血管侵犯的Bismuth Ⅲ、Ⅳ型HC的病人不選擇傳統(tǒng)的肝三葉切除或者半肝切除(術后FLRV僅為15%～30%)，而是選用肝S1；肝S1、S4，S1、S5、S8或S1、S4、S5、S8切除(術后FLRV為45%～50%)[43]，可以保留更多的正常肝組織以及更高的術后FLR。即使在某些肝硬化或肝纖維化等肝臟細胞功能較差的病人中，這種手術方式也可達到令人滿意的術后FLRV。因此，選擇合適的手術方式對于避免PHLF有極大的幫助。

6.血管的切除與重建 一項發(fā)表于2014年的回顧性分析中，4例HC病人行肝部分切除，肝管空腸吻合以及門靜脈動脈化(門靜脈和胃十二指腸動脈吻合或門靜脈和肝總動脈吻合)后，未出現(xiàn)PHLF，因此門靜脈動脈化可能是可行的，對于某些侵犯肝左、右動脈的HC，這種手術方式可以通過提高門靜脈中血液的含氧量，加速肝切除術后肝臟細胞的再生，來減少PHLF的出現(xiàn)[44]。而門靜脈動脈化最嚴重的并發(fā)癥是門靜脈高壓，門靜脈壓力增高同時會抑制肝臟的再生。因此需要確定恰當?shù)膭屿o脈吻合口的范圍，但現(xiàn)在仍沒有足夠的臨床研究可以指導門靜脈動脈化的吻合口范圍大小。

總的來說，筆者認為術前、術中是預防HC術后PHLF發(fā)生最為重要的環(huán)節(jié)，主要包括：術前針對黃疸的病人進行膽道引流，并最好將術前膽紅素水平控制在75 μmol/L以下；肝功能較差的病人給予保肝藥物、白蛋白以及維生素K調(diào)整肝臟功能；術前通過吲哚菁綠排泄試驗、超聲、Gd-EOB-DTPA增強磁共振顯像以及肝膽閃爍顯像評估肝臟功能；充分影像學評估并進行三維重建，指導手術方案的制訂；對于預計術后FLRV不足者術前可以考慮行PVE或ALPPS提高術后FLRV。術中在達到根治性切除的基礎上最大限度地減少無辜肝組織的切除以達到腫瘤的精準化切除；必要時也可考慮行門靜脈動脈化進行血管的切除重建。

四、結語

PHLF是HC根治術后最嚴重的并發(fā)癥，也是膽道外科醫(yī)生最需要警惕的術后并發(fā)癥。術前的膽紅素、膽管炎等因素和術中的出血量、手術方式以及臨床醫(yī)生的手術經(jīng)驗等因素以及術后出血、感染等因素都與PHLF相關。隨著技術的不斷發(fā)展以及膽道外科醫(yī)生的不斷努力，多種影像學手段可以預測術后FLRV以及肝細胞功能；膽道引流以及改善病人營養(yǎng)狀態(tài)可以糾正術前的生化指標；精準化的肝切除可以保留更多的健康肝組織；規(guī)范化的圍手術期管理能減少術后感染的發(fā)生。隨著術前評估的更加全面以及臨床外科醫(yī)生手術方式以及手術技巧的不斷進展，我國HC根治術后的PHLF發(fā)生率已經(jīng)從21世紀初的20%[45]降至現(xiàn)在的6.2%左右[3]。但是對于某些預防PHLF的方法仍有爭議，需要臨床醫(yī)生共同不斷探索。未來，隨著虛擬現(xiàn)實技術、吲哚菁綠熒光引導腹腔鏡肝切除技術等更加先進手術技術的不斷發(fā)展與推廣，將可以實現(xiàn)更加精準的HC根治性切除，并進一步降低PHLF的發(fā)生率。