胰頭癌圍手術(shù)期治療策略的探討

毛益申，傅德良

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院胰腺外科 復(fù)旦大學(xué)胰腺病研究所，上海200040

外科手術(shù)是目前唯一有機(jī)會(huì)根治胰腺癌的方法，然而僅20%的病人在確診時(shí)有手術(shù)切除指征，30%～40%的病人雖無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶，但因腫瘤侵犯周?chē)匾芎团K器而失去手術(shù)機(jī)會(huì)[1]。現(xiàn)有外科技術(shù)的進(jìn)步，并未使得病人遠(yuǎn)期生存明顯改善。究其原因，還是與胰腺癌特殊的腫瘤生物學(xué)特性密切相關(guān)，促使胰腺癌的治療策略從單純的“手術(shù)為先”模式向以腫瘤學(xué)為主導(dǎo)的多學(xué)科綜合治療轉(zhuǎn)變，胰腺癌的治療仍然面臨極大的挑戰(zhàn)，不同部位和期別的胰腺癌圍手術(shù)期治療策略也不盡相同，本文就胰頭癌的圍手術(shù)期治療進(jìn)行討論，以期提高胰腺癌的治療水平和延長(zhǎng)病人的生存時(shí)間。

一、可切除胰頭癌(resectable pancreatic cancer，RPC)的圍手術(shù)期治療策略

RPC是指胰腺癌未侵犯腹腔干、腸系膜上動(dòng)脈和肝總動(dòng)脈、未侵犯腸系膜上靜脈和門(mén)靜脈，或侵犯腸系膜上靜脈和門(mén)靜脈尚未超過(guò)180°，且靜脈輪廓規(guī)則，可以通過(guò)手術(shù)達(dá)到根治性切除。目前RPC指南推薦的治療策略是：根治性胰十二指腸切除術(shù)加上術(shù)后輔助化療。手術(shù)要求：(1)包括完整切除胰頭部及鉤突，并行區(qū)域性淋巴結(jié)清掃。要求做到膽管、胃或十二指腸、胰頸和腸系膜上動(dòng)靜脈環(huán)周等切緣均為陰性，即達(dá)到R0標(biāo)準(zhǔn)。(2)現(xiàn)在腹腔鏡及機(jī)器人輔助的胰十二指腸切除術(shù)在手術(shù)安全性、淋巴結(jié)清掃數(shù)目和R0切除率方面與開(kāi)腹手術(shù)旗鼓相當(dāng)，其“腫瘤學(xué)”獲益性還有待進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證，推薦在專(zhuān)業(yè)的大型胰腺中心、由有經(jīng)驗(yàn)的胰腺外科醫(yī)生開(kāi)展。

(一)RPC的淋巴結(jié)清掃

RPC進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)胰十二指腸切除術(shù)淋巴結(jié)清掃范圍現(xiàn)已達(dá)成共識(shí)，即采用2014年國(guó)際胰腺外科研究組(ISGPS)推薦的淋巴結(jié)清掃范圍：清掃No.5、6、8a、12b1、12b2、12c、13a、13b、14a、14b、17a和17b，大于標(biāo)準(zhǔn)的淋巴結(jié)清掃范圍就是擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃；如清掃No.8p、9、12a、12p、14a-d、16a2、16b1即是擴(kuò)大的淋巴結(jié)清掃[2]。是否需要淋巴結(jié)的擴(kuò)大手術(shù)清掃爭(zhēng)議較大，術(shù)中如何把握淋巴結(jié)清掃的范圍，目前沒(méi)有明確的指導(dǎo)意見(jiàn)或共識(shí)[4]。反對(duì)者多認(rèn)為擴(kuò)大清掃淋巴結(jié)并不能改善預(yù)后，而會(huì)增加術(shù)后并發(fā)癥。歐美、日本及韓國(guó)學(xué)者進(jìn)行了5項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)，尤其是近年來(lái)日本和韓國(guó)學(xué)者的2篇擴(kuò)大樣本量高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)結(jié)果均表明：與標(biāo)準(zhǔn)組相比，擴(kuò)大組不能改善病人預(yù)后，但可能會(huì)增加胰瘺、術(shù)后胃排空障礙、術(shù)后出血、乳糜漏等并發(fā)癥的發(fā)生[AnnSurg,2014,259(4):656-664.以及AnnGastroenterolSurg,2021,5(1):111-118.]。Jang等[4]研究報(bào)道169例胰腺癌病人中，行標(biāo)準(zhǔn)淋巴結(jié)清掃術(shù)與擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃術(shù)的R0切除率(85.5%比90.7%)、5年總生存率(18.4%比14.4%)、5年無(wú)病生存率(14.8%比14.0%)及總復(fù)發(fā)率(74.7%比69.9%)之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，故不推薦常規(guī)行擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃術(shù)。

對(duì)于RPC的手術(shù)關(guān)鍵是淋巴結(jié)的清掃。我們從術(shù)后臨床病理資料來(lái)看，胰頭癌各組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率均有較高比例，No.13組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率最常見(jiàn)(35%～64.5%)，其余為No.8、12、14、16、17組淋巴結(jié)，No.16也高達(dá)20%，并存在淋巴結(jié)的微轉(zhuǎn)移[5-6]。因此，我們中心認(rèn)為確有擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃的必要，如不清掃就會(huì)有腫瘤殘存(R1或R2)。況且隨著外科清掃技術(shù)的成熟，擴(kuò)大清掃并沒(méi)有顯著增加術(shù)后并發(fā)癥。No.16組淋巴結(jié)陽(yáng)性可能會(huì)增加腫瘤R1切除率，如何進(jìn)行清掃和具體術(shù)式應(yīng)個(gè)體化對(duì)待。中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)胰腺癌專(zhuān)委會(huì)(CSPAC)專(zhuān)家共識(shí)建議，若胰頭癌病人具備如下特征，不建議行No.16組淋巴結(jié)清掃：(1)腫瘤切除較困難，需要聯(lián)合血管切除；(2)術(shù)前高血清腫瘤負(fù)荷[癌胚抗原(CEA)+癌抗原(CA)125+CA19-9≥1 000 kU/L]；(3)No.16組淋巴結(jié)呈彌漫性轉(zhuǎn)移。但隨著胰腺外科手術(shù)技術(shù)的成熟、en-bloc切除(整塊切除)理念的運(yùn)用和胰腺癌新輔助治療及術(shù)后化療效果的提升，淋巴結(jié)擴(kuò)大清掃在胰腺癌根治性手術(shù)中的價(jià)值需要重新評(píng)價(jià)，尤其是局限性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者[7]。

(二)RPC的輔助治療和新輔助治療

眾多RCT證實(shí)，術(shù)后輔助治療可以明顯減緩RPC腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)病人的生存期[8]，但是不是需要進(jìn)行新輔助治療目前存在很多爭(zhēng)議。目前指南建議，RPC不做常規(guī)術(shù)前新輔助治療，但存在高復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的可切除胰腺癌病人，如腫瘤標(biāo)志物CA19-9水平較高、或正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET)顯示高腫瘤負(fù)荷或區(qū)域淋巴結(jié)可疑轉(zhuǎn)移、或者體重明顯減輕、存在劇烈疼痛等表現(xiàn)者，應(yīng)該進(jìn)行新輔助治療[9]。對(duì)于這部分病人進(jìn)行新輔助治療有助于消滅體內(nèi)微轉(zhuǎn)移灶，以降低病人術(shù)后局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率，提高治療效果。

2021年JAMAOncology期刊發(fā)表的一項(xiàng)圍手術(shù)期化療隨機(jī)Ⅱ期臨床研究[10]，探討了RPC圍手術(shù)期化療的2年總生存率。兩組病人分別給予改良的四藥聯(lián)合方案(mFOLFIRINOX)和白蛋白紫杉醇新輔助和輔助治療，結(jié)果顯示，兩組新輔助治療完成率分別為84%和85%、手術(shù)切除率為73%和70%；病人進(jìn)行術(shù)后輔助化療完成率分別為68%和58%；兩組病人2年總生存率和中位總生存期分別為47%比48%和23.2個(gè)月比23.6個(gè)月，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示新輔助治療對(duì)于可切除胰腺癌安全性較好、可提高R0切除率，但研究未取得生存期的改善，仍需進(jìn)一步高質(zhì)量臨床研究驗(yàn)證。對(duì)于具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的可切除胰腺癌提倡進(jìn)行新輔助治療，但目前高危風(fēng)險(xiǎn)因素尚缺乏量化的標(biāo)準(zhǔn)和標(biāo)志，未來(lái)還需進(jìn)一步開(kāi)展細(xì)致的臨床研究。

二、交界可切除胰頭癌(borderline resectable pancreatic cancer， BRPC)的圍手術(shù)期治療策略

BRPC是指：(1)胰頭部腫瘤累及肝總動(dòng)脈，但未累及腹腔干或左右肝動(dòng)脈起始部，可以被完全切除并重建；(2)腫瘤累及腸系膜上動(dòng)脈，但沒(méi)有超過(guò)180°；(3)腫瘤累及腸系膜上靜脈或門(mén)靜脈超過(guò)180°或累及范圍雖未超過(guò)180°，但存在靜脈輪廓不規(guī)則；或存在靜脈血栓，切除后可進(jìn)行安全的靜脈重建；(4)腫瘤累及下腔靜脈。

目前國(guó)內(nèi)外指南和共識(shí)推薦的BRPC圍手術(shù)期治療策略是：先行新輔助治療，再評(píng)估后手術(shù)，并行必要的術(shù)后輔助治療。已有臨床實(shí)踐和RCT研究表明，新輔助治療能提高BRPC病人腫瘤R0切除率、增加淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的陰性率、減少神經(jīng)/血管浸潤(rùn)、延長(zhǎng)病人無(wú)病生存時(shí)間，可能會(huì)潛在影響病人的總生存期[11]。

對(duì)于BRPC病人先行新輔助治療主要有以下因素：(1)胰腺癌是一種全身性疾病，而手術(shù)治療是一種局部治療手段。臨床上在選擇手術(shù)時(shí)機(jī)時(shí)，病人可能就已經(jīng)出現(xiàn)全身微轉(zhuǎn)移灶，通過(guò)新輔助治療有助于消滅微轉(zhuǎn)移灶，降低病人術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和復(fù)發(fā)率。(2)新輔助治療有助于對(duì)病人進(jìn)行篩選、觀(guān)察腫瘤生物學(xué)行為，為臨床治療提供一個(gè)窗口期。如果新輔助治療期間腫瘤持續(xù)進(jìn)展，則說(shuō)明腫瘤生物學(xué)行為惡劣，雖然技術(shù)上可以進(jìn)行手術(shù)切除，但腫瘤生物學(xué)行為惡劣也往往難以達(dá)到根治。(3)控制腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)病人生存期；使腫瘤縮小并降期，有助于提高局部陰性切緣的比率，進(jìn)一步降低局部復(fù)發(fā)率。歐洲一項(xiàng)包含246例BRPC病人的Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)，與直接手術(shù)相比，新輔助治療后再手術(shù)能夠顯著提高無(wú)病生存期、無(wú)病進(jìn)展期，減少腫瘤的淋巴、神經(jīng)和血管侵犯，將R0切除率從40%提高至71%，結(jié)合術(shù)后化療可將生存期延長(zhǎng)至35.2個(gè)月，而直接手術(shù)的病人生存期僅為19.8個(gè)月[12]。

(一)BRPC的新輔助治療

1.BRPC新輔助治療方案的選擇 對(duì)于診斷明確的BRPC病人，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)推薦以化療為主，放療、靶向治療為輔的新輔助治療策略，可以控制腫瘤進(jìn)展，爭(zhēng)取減輕局部腫瘤對(duì)血管的侵犯從而達(dá)到腫瘤降期的目的，使得BRPC病人手術(shù)更容易。由于缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，BRPC新輔助治療的方案、周期、療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)及手術(shù)指征尚無(wú)定論，仍需臨床進(jìn)一步研究。

新輔助化療如何選擇敏感有效的化療方案是臨床的一大難點(diǎn)，根據(jù)已有的臨床試驗(yàn)結(jié)果，目前多采用聯(lián)合化療方案如FOLFIRINOX(奧沙利鉑、伊立替康、氟尿嘧啶和亞葉酸鈣)，或改良的FOLFIRINOX方案(Mfolfirinox方案)以及吉西他濱為基礎(chǔ)的化療方案，主要是吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇(AG方案)、吉西他濱聯(lián)合替吉奧(GS方案)等。

隨著胰腺癌精準(zhǔn)治療的深入，可以通過(guò)腫瘤組織活檢進(jìn)行胰腺癌模型人源腫瘤異種移植模型和類(lèi)器官實(shí)驗(yàn)，直接觀(guān)察胰腺腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物敏感性，指導(dǎo)臨床化療方案的選擇[13-14]；也可以通過(guò)液體活檢技術(shù)進(jìn)行腫瘤細(xì)胞基因檢測(cè)，根據(jù)病人的基因特點(diǎn)，選擇不同的化療方案，間接地進(jìn)行敏感藥物的篩選，如發(fā)現(xiàn)基因Hent、SPARC的異常表達(dá)，可考慮使用吉西他濱、白蛋白結(jié)合型紫杉醇類(lèi)的化療方案；如存在BRCA1/2基因發(fā)生突變時(shí)，可選用含鉑類(lèi)化療方案；同時(shí)還可通過(guò)動(dòng)態(tài)觀(guān)察循環(huán)細(xì)胞、基因類(lèi)型和數(shù)量的改變，及時(shí)早期預(yù)測(cè)治療效果，對(duì)反應(yīng)較差的病人可及時(shí)改變治療方案。

2.BRPC新輔助放化療 新輔助治療聯(lián)合使用化療和局部放療的治療模式可以有效地控制全身和局部的腫瘤進(jìn)展，并能提高病人對(duì)新輔助治療的反應(yīng)率，降低對(duì)新輔助化療不敏感病人延誤手術(shù)時(shí)機(jī)的風(fēng)險(xiǎn)。Katz等[15]開(kāi)展一項(xiàng)多中心前瞻性新輔助放化療研究，BRPC病人在接受4個(gè)周期改良的FOLFIRINOX方案以后，繼續(xù)接受為期5周半的卡培他濱口服聯(lián)合放療，再進(jìn)行手術(shù)治療評(píng)估。結(jié)果22例病人中有15例(68%)接受了外科手術(shù)治療，其中12例(80%)聯(lián)合血管切除，14例(93%)達(dá)到R0切除，5例(33%)標(biāo)本中殘余癌細(xì)胞比例低于5%，2例(13%)達(dá)到了完全病理緩解，病人總體中位生存時(shí)間為21.7個(gè)月，顯示新輔助放化療對(duì)腫瘤的局部控制有非常好的作用。同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)，放化療后顯著增加了操作的難度和術(shù)中出血量，甚至?xí)绊懖∪私M織的愈合，增加術(shù)后并發(fā)癥。如何確定術(shù)前的放化療方案、手術(shù)時(shí)機(jī)都有待進(jìn)一步探索。

3.BRPC新輔助靶向和免疫治療 新輔助治療中是否聯(lián)合靶向治療和免疫治療，還在探索之中。胰腺癌有效的靶向藥物不多，如發(fā)現(xiàn)基因Hent、SPARC的異常表達(dá)，可考慮使用吉西他濱、白蛋白結(jié)合型紫杉醇類(lèi)的化療方案；如存在BRCA1/2基因發(fā)生突變時(shí)，可優(yōu)先考慮使用鉑類(lèi)化療方案，在維持治療中有效的奧拉帕尼[16]，是否可以聯(lián)合應(yīng)用于胰頭癌的新輔助治療，還有待于探索。

目前大部分胰腺癌免疫治療藥物的臨床試驗(yàn)仍處于起步狀態(tài)，胰腺癌的免疫抑制微環(huán)境和低腫瘤突變負(fù)荷被認(rèn)為對(duì)免疫療法具有抗性，破壞這種免疫抑制網(wǎng)絡(luò)并促進(jìn)免疫細(xì)胞抗腫瘤活性仍可能提供新的治療機(jī)會(huì)[17]。雖然免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療胰腺癌的臨床研究并未獲得成功，但目前發(fā)現(xiàn)對(duì)于程序性死亡因子1(PD-1)/程序性死亡因子配體1(PD-L1)表達(dá)陽(yáng)性、腫瘤負(fù)荷高表達(dá)、具有高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性或錯(cuò)配修復(fù)特征的胰腺癌，可以從免疫治療中獲益，靶向免疫抑制性腫瘤微環(huán)境提示胰腺癌免疫治療依舊存在希望[18]。

(二)BRPC的手術(shù)治療策略

BRPC經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的新輔助治療后需要療效的評(píng)估，以確定是否可以手術(shù)，手術(shù)時(shí)機(jī)和手術(shù)方式目前都沒(méi)有定論，需臨床進(jìn)一步研究探索。

1.BRPC手術(shù)治療時(shí)機(jī)的選擇 BRPC新輔助治療后腫瘤指標(biāo)下降至正常，或降到最低水平，影像學(xué)顯示腫瘤和累及血管可切除重建、病人體力狀況改善則可行手術(shù)治療[19]。一般認(rèn)為只有在很有可能達(dá)到R0切除的情況下才應(yīng)進(jìn)行手術(shù)，指南推薦新輔助治療后4～8周進(jìn)行手術(shù)，否則放化療導(dǎo)致的組織纖維化可能會(huì)增加手術(shù)難度。然而，如何在術(shù)前篩選出可達(dá)到R0切除的病人仍充滿(mǎn)挑戰(zhàn)，評(píng)估胰腺癌可切除性仍主要依靠于影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，如今指南建議，新輔助治療后腫瘤的可切除判斷需要兼顧解剖學(xué)(anatomy)、生物學(xué)(biology)和體力狀況(condition)三方面(“ABC”原則)進(jìn)行綜合評(píng)估[20]。我們的經(jīng)驗(yàn)是通過(guò)PET/CT判斷有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，通過(guò)增強(qiáng)CT或MR進(jìn)行腫瘤局部可切除性判斷，尤其是血管的累及和可切除重建。而對(duì)于肝微小轉(zhuǎn)移灶和腹膜粟粒樣轉(zhuǎn)移灶的發(fā)現(xiàn)仍有難度，對(duì)于部分高轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的病人要考慮腹腔鏡探查或腹腔鏡超聲檢測(cè)，以彌補(bǔ)影像學(xué)檢查的不足。美國(guó)麻省總醫(yī)院總結(jié)了胰腺癌新輔助治療的腫瘤可切除性預(yù)測(cè)指標(biāo)[21]，結(jié)果單因素分析沒(méi)有發(fā)現(xiàn)能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)新輔助治療后腫瘤可切除性的指標(biāo)，但多因素分析提示，CA19-9>100 kU/L、從腫瘤確診到手術(shù)的間隔時(shí)間>8個(gè)月為影響病人預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，手術(shù)時(shí)機(jī)最好選在腫瘤指標(biāo)降至正?；蛳陆档阶畹退?。

2.BRPC手術(shù)治療策略 BRPC手術(shù)難點(diǎn)在于腫瘤累及的血管和局部組織侵犯的處理，常常需要聯(lián)合血管的切除重建，手術(shù)創(chuàng)傷很大，因此術(shù)前要充分評(píng)估手術(shù)的可行性和安全性，避免不必要的手術(shù)探查。

(1)血管侵犯處理策略：BRPC已有腫瘤周?chē)鼙焕奂埃词菇邮苄螺o助治療，手術(shù)時(shí)常常仍需要聯(lián)合血管切除。有文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)了2001-2015年間有血管累及并接受新輔助治療的BRPC/局部進(jìn)展期胰頭癌(locally advanced pancreatic cancer，LAPC)病人的資料，發(fā)現(xiàn)只有6%的胰頭癌病人達(dá)到部分緩解(PR)，69%病人為穩(wěn)定(SD)，約25%的病人腫瘤進(jìn)展而沒(méi)有接受手術(shù)治療[21]。因此，再次評(píng)估手術(shù)可切除性時(shí)，要非常重視血管累及的范圍和程度，是否有切除重建的可能，是否可以自身吻合重建、還是需要血管替代物如人造血管、異體血管和自體血管移植。目前對(duì)腫瘤血管侵犯的判斷主要依賴(lài)于增強(qiáng)的CT和MR及血管重建，以及數(shù)字化3D重建，幫助指導(dǎo)制訂手術(shù)預(yù)案。

(2)門(mén)靜脈血管侵犯處理策略：對(duì)于BRPC腫瘤累及的門(mén)靜脈和腸系膜上靜脈，只要切除后可以重建(原位吻合或自體血管或者人造血管替代)，可以達(dá)到R0切除者，均建議行聯(lián)合切除手術(shù)，這有助于提高病人的生活質(zhì)量和生存期，可以采用補(bǔ)片、切除對(duì)端吻合、或者架橋植入替代物吻合等重建方式，為了減少血管吻合口張力，我們推薦使用人造血管，即可保證通暢，又沒(méi)有增加血管并發(fā)癥[22]。隨著胰腺外科圍手術(shù)期管理的改善和血管外科技術(shù)的成熟，聯(lián)合門(mén)靜脈/腸系膜上靜脈切除的胰頭癌根治術(shù)，已成為安全可行的手術(shù)，但還是要重視此類(lèi)手術(shù)，操作時(shí)間長(zhǎng)、術(shù)中出血和輸血增多，術(shù)后還存在一定的手術(shù)并發(fā)癥和死亡率[23]。

(3)動(dòng)脈血管侵犯處理策略：對(duì)于BRPC可能累及的動(dòng)脈(肝總動(dòng)脈、腹腔干、腸系膜上動(dòng)脈)，多數(shù)可以通過(guò)動(dòng)脈鞘外剝離技術(shù)切除腫瘤，如果術(shù)中發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈壁有侵犯，可以考慮做節(jié)段性切除重建，但要保證吻合口的通暢度且沒(méi)有張力，最好術(shù)中能多普勒超聲檢測(cè)一下血流。我們還建議吻合處采用肝素生理鹽水沖洗，如同時(shí)需要聯(lián)合門(mén)靜脈切除，最好交替進(jìn)行，不要同時(shí)阻斷兩路血流，盡量減少肝缺血時(shí)間。

三、LAPC的圍手術(shù)期治療策略

LAPC是指胰頭/鉤突腫瘤無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移征象且符合以下任意1項(xiàng)影像學(xué)檢查結(jié)果：(1)腫瘤包繞腸系膜上動(dòng)脈超過(guò)180°；(2)腫瘤累及肝總動(dòng)脈或腹腔干超過(guò)180°，或者腫瘤侵犯腸系膜上動(dòng)脈第一空腸支；(3)腫瘤壓迫或非腫瘤性栓子導(dǎo)致腸系膜上靜脈/門(mén)靜脈受侵犯或閉塞且無(wú)法重建；(4)腫瘤累及匯入腸系膜上靜脈最近段空腸支。

LAPC病人常伴有腹膜后的結(jié)締組織、神經(jīng)組織、骨髓、肝臟及腹膜微小轉(zhuǎn)移，其腫瘤浸潤(rùn)的范圍已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)目前手術(shù)所能夠切除的范圍，因此LAPC被認(rèn)為是不能直接手術(shù)切除的，國(guó)內(nèi)外指南和共識(shí)對(duì)于LAPC圍手術(shù)期治療策略是：多學(xué)科綜合治療協(xié)作組(MDT)治療模式，制訂最佳的個(gè)體化轉(zhuǎn)化治療方案，再評(píng)估腫瘤治療效果和手術(shù)可切除性，進(jìn)行術(shù)后的綜合治療。轉(zhuǎn)化治療能提高LAPC病人腫瘤R0切除率、增加淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的陰性率、減少神經(jīng)/血管浸潤(rùn)、延長(zhǎng)病人無(wú)病生存時(shí)間，可能會(huì)潛在影響病人的總生存期。

(一)LAPC轉(zhuǎn)化治療策略

1.LAPC的系統(tǒng)治療策略 LAPC病人治療目標(biāo)是控制疾病進(jìn)展、控制癥狀、維持或提高生活質(zhì)量，治療手段首選放化療。聯(lián)合化療方案如FOLFIRINOX及AG方案在轉(zhuǎn)移性胰腺癌治療中效果顯著，已成為L(zhǎng)APC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。NCCN指南提出，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分0～1分的病人可選用FOLFIRINOX方案，ECOG評(píng)分相對(duì)較差(0～2分)病人可以選擇AG方案[24]。除上述兩種一線(xiàn)化療方案外，針對(duì)基因檢測(cè)中存在BRCA1/2或PALB2突變的病人，可采用對(duì)此類(lèi)病人更敏感的含鉑聯(lián)合方案。對(duì)于無(wú)法耐受FOLFIRINOX或AG方案的LAPC病人，可以嘗試口服氟尿嘧啶衍生物(替吉奧S-1)/奧沙利鉑/伊利替康(SOXIRI)三藥聯(lián)合方案。通過(guò)術(shù)前的放化療轉(zhuǎn)化治療可以使腫瘤降期，有助于提高LAPC手術(shù)切除率及R0切除率，并延長(zhǎng)病人的生存時(shí)間。但多數(shù)文獻(xiàn)[25]報(bào)道，LAPC術(shù)前轉(zhuǎn)化治療后獲得手術(shù)切除者不足30%，故轉(zhuǎn)化治療后應(yīng)重新評(píng)估，仔細(xì)選擇合適病人行手術(shù)治療[Oncol,2013,18(5):543-548.]。而聯(lián)合靶向和免疫治療的研究未能顯示出令人滿(mǎn)意的結(jié)果，大部分納入研究的為轉(zhuǎn)移性胰腺癌或一線(xiàn)治療后腫瘤進(jìn)展的病人，其臨床試驗(yàn)結(jié)果對(duì)LAPC病人的意義有限。

2.LAPC的放化療策略 雖然放化療聯(lián)合使用對(duì)改善LAPC病人的腫瘤局部控制明顯優(yōu)于單純的放療或化療，但對(duì)病人預(yù)后的改善并不理想，如LAP07三期臨床試驗(yàn)研究未能達(dá)到預(yù)期的結(jié)果，放化療沒(méi)有使LAPC病人生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)[26]。近年來(lái)，全身化療方案(AG/FOLFIRINOX)聯(lián)合放療對(duì)局部腫瘤細(xì)胞的殺傷作用能否幫助腫瘤降期，成為臨床研究及應(yīng)用的熱點(diǎn)。NCCN也提出，對(duì)部分術(shù)前認(rèn)為全身化療不足以使腫瘤降期達(dá)到手術(shù)指征的LAPC病人，將放療聯(lián)合化療作為初始治療，利用放療對(duì)腫瘤局部的殺傷以減少腫瘤對(duì)血管的侵犯，從而使部分病人有機(jī)會(huì)獲得手術(shù)指征。另外，新型放療技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用，可以減少以往局部大劑量照射引起的不良反應(yīng)、提高照射精度，如立體定向放療(3D適形放療、調(diào)強(qiáng)放療等)、射波刀等，以期能提高腫瘤的治療效果。

(二)LAPC手術(shù)治療策略

1.可切除LAPC篩選 對(duì)于接受轉(zhuǎn)化治療后的LAPC要通過(guò)MDT評(píng)估治療效果，尤其是腫瘤可切除性的判斷。NCCN指南推薦：轉(zhuǎn)化治療后，影像學(xué)提示腫瘤有切除可能、無(wú)明顯進(jìn)展和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、全身情況可耐受手術(shù)，且臨床癥狀有所改善或CA19-9水平降低或穩(wěn)定，可考慮手術(shù)探查爭(zhēng)取切除腫瘤[25]，但無(wú)明確細(xì)化標(biāo)準(zhǔn)，需要多學(xué)科細(xì)致討論。LAPC轉(zhuǎn)化治療后獲得手術(shù)切除者比例不高，除了要通過(guò)PET/CT排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，還要通過(guò)增強(qiáng)CT或MR判斷腫瘤局部切除的可能性，尤其是周?chē)芎团K器的累及，是否可切除重建，篩選出合適的手術(shù)病人。手術(shù)時(shí)還可以行腹腔鏡探查，發(fā)現(xiàn)腹腔內(nèi)的微小轉(zhuǎn)移。

2.血管侵犯處理策略 對(duì)于經(jīng)治療后評(píng)估有根治性手術(shù)機(jī)會(huì)的LAPC，手術(shù)策略與技巧顯得更為重要。即使轉(zhuǎn)化治療后腫瘤有所退縮，但腫瘤與血管的關(guān)系改變并不明顯，往往仍需要聯(lián)合多器官切除、血管切除重建及淋巴結(jié)擴(kuò)大清掃等，大大增加了手術(shù)的復(fù)雜性和不確定性，建議僅限于大型胰腺中心、并由有豐富血管外科及胰腺外科經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生完成，以保證手術(shù)的安全性。門(mén)靜脈血管侵犯的處理原則與BRPC類(lèi)似，但如果腫瘤累及腸系膜上靜脈最近段空腸支時(shí)，處理要十分謹(jǐn)慎，可能需要做遠(yuǎn)端靜脈成形，才能完成吻合重建。往往需要先解剖腸系膜上靜脈及其束支，確定可以重建的情況下，再開(kāi)始分離其他部位?，F(xiàn)在還建議動(dòng)脈優(yōu)先入路，在探查動(dòng)脈與腫瘤的關(guān)系后，結(jié)合術(shù)前影像學(xué)診斷和術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)，將腫瘤動(dòng)脈侵犯分成兩類(lèi)情況處理[27]：第一種動(dòng)脈暈圈征“halo sign”，腫瘤包繞動(dòng)脈外膜周?chē)龊?，但?dòng)脈壁和內(nèi)腔完整、沒(méi)有狹窄變形等侵犯表現(xiàn)，術(shù)后病理往往沒(méi)有發(fā)現(xiàn)腫瘤累及血管壁，我們常常采用腦膜剪銳性動(dòng)脈鞘外剝除技術(shù)剝離動(dòng)脈而切除腫瘤，避免不必要的動(dòng)脈切除吻合，同時(shí)要清掃海德堡三角淋巴結(jié)和神經(jīng)組織。第二種動(dòng)脈細(xì)繩征“string sign”，影像學(xué)和術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)腫瘤累及的動(dòng)脈腔呈細(xì)繩狀狹窄、術(shù)后病理提示壁內(nèi)腫瘤侵犯，如受侵動(dòng)脈長(zhǎng)度局限，可以切除吻合重建，并清掃動(dòng)脈周?chē)牧馨蜕窠?jīng)組織；如果累及動(dòng)脈段長(zhǎng)且彌漫，則應(yīng)放棄手術(shù)。我們臨床發(fā)現(xiàn)聯(lián)合動(dòng)脈切除的胰頭癌手術(shù)，血管并發(fā)癥和手術(shù)后并發(fā)癥比較嚴(yán)重，處理棘手，存在較高的死亡率，手術(shù)選擇一定要慎重，尤其是需要聯(lián)合周?chē)鷦?dòng)脈和門(mén)靜脈一起切除時(shí)[28]。

3.胰腺擴(kuò)大切除策略 多數(shù)LAPC病人可以通過(guò)聯(lián)合門(mén)靜脈的切除和動(dòng)脈外鞘剝除技術(shù)以及擴(kuò)大的區(qū)域性淋巴結(jié)清掃達(dá)到根治性切除。雖然新輔助治療有助于降低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的陽(yáng)性率，但回顧性臨床資料顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例仍然很高，擴(kuò)大的淋巴結(jié)清掃仍是有必要，以達(dá)到R0切除[29]。還有一些胰頭腫瘤累及延伸至胰腺頸體部，為達(dá)到R0切除，需要做全胰腺切除。手術(shù)方式包括經(jīng)典的全胰腺切除、保留脾臟的全胰切除[30]、保留部分胰尾脾臟的次全胰切除。全胰腺切除術(shù)后內(nèi)外分泌功能喪失，營(yíng)養(yǎng)及生活質(zhì)量相對(duì)都有下降，尤其血糖控制不佳對(duì)術(shù)后生存也有較大影響，故應(yīng)謹(jǐn)慎采用[31]。為了保留脾臟和胰腺內(nèi)外分泌功能，對(duì)脾門(mén)周?chē)鷽](méi)有腫瘤累及者，我們采取Warshaw方法保留脾臟。對(duì)胰尾沒(méi)有腫瘤累及者，采取保留部分胰尾脾臟的次全胰切除，其中保留胰腺長(zhǎng)度小于3 cm的，胰腺殘端直接關(guān)閉縫合，可以保留部分胰腺內(nèi)分泌功能、減少術(shù)后脆弱性低血糖的發(fā)生[32]；而大于5 cm者則按常規(guī)行胰腸吻合，可以保留部分胰腺的內(nèi)、外分泌功能，明顯改善術(shù)后生活質(zhì)量，目前的研究表明此類(lèi)手術(shù)方式?jīng)]有增加局部腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、沒(méi)有影響病人的腫瘤治療效果，其長(zhǎng)期效果還需要進(jìn)一步的臨床積累證實(shí)其療效和應(yīng)用指征。

四、小結(jié)

如何進(jìn)一步提高胰頭癌圍手術(shù)期放化療效果，著力打破胰腺癌特殊的免疫微環(huán)境給靶向、免疫治療等新型治療造成的窘境，是眼下急需要研究攻克的難題，尤其是，BRPC/LAPC的治療效果進(jìn)步有限，希望隨著腫瘤學(xué)新概念的推動(dòng)和胰腺癌生物學(xué)特性的認(rèn)識(shí)，在MDT模式的推廣下，根據(jù)胰頭癌病人的腫瘤臨床及分子學(xué)特征，結(jié)合個(gè)人體能狀況，制訂個(gè)體化治療方案，以提高胰頭癌病人圍手術(shù)期的安全性和治療水平，延長(zhǎng)病人生存時(shí)間。