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    三陰性乳腺癌PD-1/PD-L1抑制劑治療現(xiàn)狀

    2021-12-05 09:26:17俞伊楠潘月龍白瑞
    浙江臨床醫(yī)學 2021年3期
    關鍵詞:檢查點安慰劑免疫治療

    俞伊楠 潘月龍* 白瑞

    據(jù)2018年國際癌癥研究機構(gòu)(IARC)調(diào)查的最新數(shù)據(jù)顯示,在全球范圍內(nèi),乳腺癌的發(fā)病率位列女性惡性腫瘤之首,死亡率亦居于前位[1]。三陰性乳腺癌(TNBC)是雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人類表皮生長因子-2(HER-2)表達均為陰性的乳腺癌亞型,約占所乳腺癌的15%~20%[2],其惡性程度高、預后差,由于TNBC內(nèi)分泌治療療效不佳,靶向治療缺乏特效藥物,TNBC的治療一直是乳腺癌治療中的一大難題[3]。有研究表明[4],在乳腺癌的諸多亞型中,TNBC相較于其他亞型有更強的免疫原性,同時TNBC具有高突變負荷、免疫細胞浸潤以及PD-L1高表達的特征,故推測其可能是一種能對免疫積極應答的“熱腫瘤”,對免疫治療也會更加敏感。本文綜述針對TNBC的免疫檢查點PD-1/PD-L1抑制劑治療的研究現(xiàn)狀及進展。

    1 TNBC的腫瘤免疫治療

    腫瘤免疫治療是指根據(jù)免疫學原理,通過激活體內(nèi)的免疫細胞或失能的免疫細胞正?;瘡亩鰪姍C體的抗腫瘤免疫應答,克服腫瘤的免疫逃逸,抑制腫瘤惡性增殖的治療方法,最先由美國醫(yī)生William Coley開啟[5]。Coley于1891年發(fā)現(xiàn),化膿鏈球菌可抑制部分患者腫瘤的生長,該方法被后世稱為“Coley毒素”療法,但免疫療法對腫瘤的效果一直未得到公認。至2000年,免疫檢查點抑制劑被用以增強免疫系統(tǒng)的抗腫瘤能力,并在晚期黑色素瘤患者中取得較好的療效。目前免疫治療在惡性黑色素瘤、肺癌等腫瘤中取得滿意的療效。然而與其他類型的腫瘤相比,傳統(tǒng)上乳腺癌被認為是免疫原性較弱,突變負荷較低的癌癥[6],其免疫治療效果不佳。但是,隨著2018 年底Ⅲ期IMpassion130 研究在歐洲腫瘤內(nèi)科學會(ESMO)年會上的發(fā)表,乳腺癌正式跨入免疫治療時代。乳腺癌的免疫治療主要包括主動免疫治療、被動免疫治療、溶瘤免疫治療。

    1.1 主動免疫治療 包括(1)免疫檢查點阻斷:PD-1/PD-L1抑制劑等。(2)腫瘤疫苗:Her-2疫苗、樹突狀細胞疫苗等。(3)癌-睪丸抗原:癌-睪丸抗原是一種腫瘤相關抗原,主要在睪丸細胞和胚胎組織中表達,主要有NY-ESO-1、精子蛋白17(SP17)。

    1.2 被動免疫治療 包括(1)CAR-T治療:利用基因工程來修飾T細胞,通過特異性的嵌合抗體識別和殺死腫瘤細胞。(2)細胞因子誘導的殺傷細胞治療(CIK)。

    1.3 溶瘤免疫治療 溶瘤病毒通過誘導免疫應答,感染腫瘤細胞和增強抗腫瘤免疫而起到生物制劑的作用。美國FDA 批準的第一個治療癌癥的活病毒T-Vec 可優(yōu)先感染和裂解腫瘤細胞[7]。其中免疫檢查點為目前乳腺癌免疫治療研究最多的靶點之一,在免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)中起重要作用[8]。

    2 免疫檢查點PD-1/PD-L1抑制劑在TNBC中的應用

    免疫檢查點是人體免疫系統(tǒng)中的一種保護性分子,正常情況下,免疫檢查點對于維持自身免疫耐受、避免免疫系統(tǒng)對正常組織進行攻擊發(fā)揮重要作用,而腫瘤細胞通過過度表達免疫檢查點分子及相關配體,抵抗人體免疫反應,逃避免疫監(jiān)視和免疫殺傷,促進腫瘤細胞生長。因此,免疫檢查點阻斷可以激活T細胞對腫瘤細胞的免疫反應,打破腫瘤免疫抑制。在癌癥治療的研究和應用中,PD-1/PD-L1信號通路是目前乳腺癌免疫治療相關研究最多的免疫檢查點[9]。PD-1/PD-L1 是一對免疫共刺激分子,在正常組織中,PD-L1與PD-1結(jié)合,通過減少擴展T細胞庫,抑制細胞因子生成并激活細胞內(nèi)在的致耐受性信號維持體內(nèi)平衡,從而阻止自身免疫[10],使腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸。

    3 免疫檢查點PD-1/PD-L1抑制劑

    目前,美國食品藥品監(jiān)督管理(FDA)批準多種PD-1/PD-L1抑制劑用于癌癥免疫治療,包括pembrolizumab,nivolumab和atezolizumab[11]等。

    3.1 Pembrolizumab 一種有效、高度選擇的,人源化針對PD-1的免疫球蛋白IgG4-kappa單克隆抗體,靶向PD-1,通過與PD-1結(jié)合阻斷PD-1與PD-L1、PD-L2的結(jié)合[12],是FDA批準的首個抗PD-1抗體。Pembrolizumab已在黑色素瘤和多種其他腫瘤類型中顯示出顯著活性,而近幾年關于Pembrolizumab在針對TNBC的治療研究中也取得滿意的結(jié)果。一項多中心、非隨機Ⅰ期臨床試驗KEYNOTE-012[13]初步證明Pembrolizumab 對于TNBC患者有較好的抗腫瘤活性和安全性。

    KEYNOTE-522[14],第一個探究pembrolizumab作為輔助治療藥物治療早期TNBC療效的含安慰劑的前瞻性Ⅲ期臨床隨機對照試驗,該Ⅲ期研究主要評估Pembrolizumab聯(lián)合化療序貫Pembrolizumab輔助治療方案對早期TNBC的治療療效。研究結(jié)果顯示,在鉑類新輔助化療中添加Pembrolizumab可使病理完全緩解率(ypT0/Tis ypN0)提高13.6%。在PD-L1陽性組(n=498)中,Pembrolizumab組的病理完全緩解率為68.9%,安慰劑組為54.9%。在PD-L1陰性患者(n=97)中,Pembrolizumab組的病理完全緩解率為45.3%,安慰劑組為30.3%。

    PETER SCHMID[15]的一項新研究,隨機分配602例患者(2∶1)接受Pembrolizumab加化療或安慰劑加化療?;颊呙?周接受 pembrolizumab 200 mg或安慰劑4個周期,再加上紫杉醇和卡鉑。兩組分別接受另外的4個周期的Pembrolizumab或安慰劑治療,兩組均接受阿霉素-環(huán)磷酰胺或表柔比星-環(huán)磷酰胺治療。且在確定性手術后,患者接受Pembrolizumab或安慰劑治療,1次/3周,持續(xù)9個周期。主要終點是pCR和意向治療人群的無事件生存期。第一次中期分析顯示pembrolizumab-化療組中pCR患者百分比為64.8%(95%CI為59.9~69.5),而安慰劑-化學療法組為51.2%(95%CI為44.1~58.3),在中位隨訪15.5個月之后,pembrolizumab-化療組及安慰劑-化療組分別有7.4%、11.8%的患者疾病進展。其發(fā)現(xiàn)與之前未經(jīng)治療的II或III期三陰性乳腺癌患者相比,使用pembrolizumab和新輔助化療治療的患者,其病理完全緩解率要高于使用安慰劑和新輔助化療治療的患者。

    3.2 Nivolumab 另外一個PD-1抗體,完全人源化的IgG4mAbs,該藥物自2014年得到藥品監(jiān)管機構(gòu)批準起,一直被廣泛應用于臨床中[16]。VOORWERK研究[17]調(diào)查轉(zhuǎn)移性TNBC的5種誘導治療策略,將67例轉(zhuǎn)移性TNBC患者隨機分配至無誘導組、2周放療照射(3×8Gy)組、低劑量阿霉素組、低劑量環(huán)磷酰胺組及低劑量順鉑組誘導,誘導期后所有患者均接受nivolumab治療(NCT02499367),發(fā)現(xiàn)整體客觀緩解率(ORR)為20%,其中2例完全緩解(CR),11例部分緩解(PR)。4個誘導治療組ORR分別為8%,35%,8%和23%,無誘導治療組ORR為17%。研究表明,在短期放療或低劑量化療誘導后進行Nivolumab治療是有效的,短期的阿霉素和順鉑可能誘導更有利的腫瘤微環(huán)境,增加TNBC中PD-1阻斷反應的可能性。

    3.3 Atezolizumab FDA批準的第1個PD-L1 抑制劑,通過擾亂PD-L1與PD-1的相互作用,恢復T細胞功能,解除人體免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的抑制作用?;贗Mpassion130的最新數(shù)據(jù),F(xiàn)DA于2019年3月8日批準Atezolizumab與nab-紫杉醇(白蛋白結(jié)合型紫杉醇)聯(lián)用一線治療PD-L1(PDL1染色的腫瘤浸潤性免疫細胞覆蓋的腫瘤面積≥1%)表達的局部晚期或mTNBC患者。這是一項安慰劑對照、雙盲III期臨床研究,共有41個國家246個學術中心參與,納入>18歲、初治、經(jīng)組織學確認的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者902例,ECOG評分0~1,這些患者均未曾接受轉(zhuǎn)移性疾病的化療。在每28 d周期的第1天和第15天,通過靜脈輸注給予Atezolizumab(840 mg)或安慰劑,同時在每28 d周期的第1天,第8天和第15天通過靜脈輸注給予nab-紫杉醇(100 mg/m2),主要共同終點為PD-L1陽性人群的無復發(fā)生存期(PFS)和總生存期(OS)。在中位隨訪13個月后,PD-L1陽性人群的中位PFS在atezolizumab組為7.4個月,安慰劑組為4.8個月(HR 0.60,95%CI:0.48~0.77)[18]。在2019年ASCO年會上,IMpassion130研究進一步更新了OS結(jié)果,在PD-L1陽性患者群體中,試驗組和對照組中位OS分別為25個月和18個月(HR=0.71,95%CI 0.54~0.91),治療組較對照組中位OS改善近7個月。這是目前唯一的免疫治療在轉(zhuǎn)移性TNBCⅢ期試驗中取得陽性結(jié)果。ADAMS等[19]強調(diào)Atezolizumab +nab-紫杉醇可延緩TNBC的進展,而不會影響生活質(zhì)量(QOL)、與健康相關的身體/角色功能,于治療期間未發(fā)生具有臨床意義的惡化。

    3.4 Durvalumab 一個人源化的抗PD-L1單克隆抗體。II期試驗SAFIR02-IMMUNO的最新探索性分析顯示[20],與化療相比,Durvalumab維持治療可能會改善TNBC患者預后。在SAFIR02試驗中,TNBC患者(n=80)Durvalumab維持治療的中位OS為21個月(95%CI,16.6~27.0),而化療為14個月(95% CI,9.0~16.3)(HR 0.54;95%CI 0.30~0.97;P=.0377)。PD-L1陽性的患者(n=44)使用Durvalumab中位OS為26個月(95%CI,15.0-未達到[NR]),而化療為12個月(95%CI,6.3-NR)(HR,0.42;95 % CI,0.17~1.05;P=0.0552)。該結(jié)果顯示出Durvalumab作為維持治療有望改善TNBC或PD-L1陽性亞型患者結(jié)局的潛力。

    另有新研究發(fā)現(xiàn),CDK4/6抑制劑可能有效抑制三陰性乳腺癌癌細胞擴散到身體其他部位。已經(jīng)開發(fā)出小分子抑制劑CDK4 / 6抑制劑(abemaciclib),除誘導腫瘤細胞凋亡外,還對先天和適應性免疫細胞產(chǎn)生強大的多方面免疫調(diào)節(jié)作用,其增加PD-L1表達,abemaciclib和抗PD-1的治療明顯增強荷瘤小鼠的腫瘤消退和OS率提高[21]。

    4 展望

    免疫治療是近年來腫瘤領域中最炙手可熱的話題,在乳腺癌領域,免疫治療也越來越廣泛,TNBC作為高度異質(zhì)性的乳腺癌亞型,因其侵略性強及缺乏有效的靶向治療方法,一直是乳腺癌治療中的一大難題,而在過去幾年中,抗PD-1/ PD-L1藥物的單藥治療及聯(lián)合治療,在TNBC的臨床試驗中均取得滿意進展,顯示出明顯的治療效果。但盡管PD-1 /PD-L1免疫檢查點抑制劑在TNBC的治療中,已經(jīng)獲得不錯的成果,其仍然面臨著較多挑戰(zhàn),如反應率低、某些不良反應明顯,以及迄今為止,仍未在乳腺癌中建立針對ICB可靠的預測性生物標志物等。相信在未來更為嚴謹?shù)呐R床研究中,隨著對腫瘤、腫瘤微環(huán)境及影響因素的深入了解,這些挑戰(zhàn)均會迎刃而解,免疫療法在TNBC也能發(fā)揮更大的潛力。

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