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    誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞移植治療帕金森病的研究進(jìn)展

    2021-12-05 09:26:17姚盼盼周斌杰余勤
    浙江臨床醫(yī)學(xué) 2021年3期
    關(guān)鍵詞:手術(shù)

    姚盼盼 周斌杰 余勤*

    帕金森?。≒D)又名震顫麻痹,是一種多發(fā)于中老年人群的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病[1]。目前研究認(rèn)為,PD發(fā)病機(jī)制為腦內(nèi)黑質(zhì)紋狀體病變,導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元(DN)變性死亡,釋放的多巴胺(DA)含量降低,從而使患者運(yùn)動(dòng)不能。但引起黑質(zhì)紋狀體病變的原因仍不明確。誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞(iPSCs)是指利用載體將特定的轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)染已分化成熟的體細(xì)胞,通過重編程技術(shù)將其誘導(dǎo)成為具有胚胎干細(xì)胞(ESCs)特性的多潛能性干細(xì)胞[2]。近年來,iPSCs在神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病等方面的作用日益凸顯,iPSCs已在體外被成功分化為神經(jīng)干細(xì)胞、心血管細(xì)胞和原始生殖細(xì)胞等[3-5],其在臨床疾病的治療中顯現(xiàn)出巨大的潛能與應(yīng)用價(jià)值。

    1 帕金森病臨床治療現(xiàn)狀

    PD是僅次于阿爾茨海默病的第二大常見慢性神經(jīng)退行性疾病,目前臨床主要治療手段包括藥物治療、手術(shù)治療、基因治療,及康復(fù)訓(xùn)練等[6-7]。由于該病發(fā)病機(jī)制與致病因素尚不明確,所有的治療均只能改善患者的生活與工作質(zhì)量,并不能阻止疾病的發(fā)展,結(jié)局即患者喪失生活能力。因此,繼續(xù)尋找有效的治療方法對(duì)PD具有重要意義。

    1.1 藥物治療 作為治療PD的首選方案。目前,治療運(yùn)動(dòng)癥狀的藥物有兩類,一為增強(qiáng)多巴胺能作用的藥物,多巴胺受體激動(dòng)劑或多巴脫羧酶抑制劑,如鹽酸普拉克索、吡貝地爾緩釋片、卡左雙多巴控釋片、恩他卡朋片等;另一類為抗膽堿能藥物,如鹽酸苯海索等。由于通常需要聯(lián)合用藥并長(zhǎng)期服藥以控制癥狀,因此易出現(xiàn)藥效減退、“異動(dòng)癥”等[8]。

    1.2 手術(shù)治療 當(dāng)藥物治療出現(xiàn)劑末現(xiàn)象時(shí),患者可以選擇手術(shù)治療。手術(shù)治療PD的方法主要有兩種,即神經(jīng)核團(tuán)毀損術(shù)和腦深部電刺激手術(shù)(DBS)。神經(jīng)核團(tuán)毀損術(shù),可根據(jù)病征的不同選擇不同的靶點(diǎn)進(jìn)行手術(shù),其關(guān)鍵在于靶點(diǎn)的精確定位以及毀損灶大小的制作,但靶點(diǎn)定位受多種因素影響,術(shù)后易出現(xiàn)多種嚴(yán)重并發(fā)癥,且易復(fù)發(fā)[9],因此已逐漸被DBS所替代。目前,DBS已在國(guó)內(nèi)外廣泛應(yīng)用,該手術(shù)對(duì)腦組織結(jié)構(gòu)破壞極小,屬于微創(chuàng)手術(shù),具有可逆性和可調(diào)節(jié)性,但腦起搏器價(jià)格較為昂貴,需要在腦內(nèi)永久性植入,存在移位和顱內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)[10-12]。

    1.3 基因治療 通過將目的基因?qū)胂嚓P(guān)腦區(qū)來影響特異性蛋白質(zhì)的表達(dá),以期延緩多巴胺能神經(jīng)元的丟失或糾正神經(jīng)遞質(zhì)失衡[13]。LRRK2、PARKIN、PINK1、GBA等基因被認(rèn)為與PD發(fā)病直接相關(guān)[14],近年來有多項(xiàng)臨床研究嘗試通過立體定向手術(shù)導(dǎo)入靶基因,從保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元、提高多巴胺遞質(zhì)、拮抗抑制性神經(jīng)遞質(zhì)等不同角度治療PD[15]。目前的基因療法尚需開顱將病毒載體注射到患者大腦中[16],術(shù)后易出現(xiàn)頭痛、腦水腫、惡心等并發(fā)癥[17-19],故治療方法并不適用早期PD患者。因此,改善基因療法的施藥方法,降低其侵入性,是今后研發(fā)的重要方向。

    2 誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞與帕金森病

    早期的細(xì)胞療法中,治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病是將神經(jīng)干細(xì)胞誘導(dǎo)分化成特異性神經(jīng)細(xì)胞,然后移植到大腦受損區(qū)域,可在一定程度上改善該區(qū)域神經(jīng)損傷所造成的功能障礙[20]。但成體神經(jīng)干細(xì)胞來源十分稀少,分離與體外培養(yǎng)均較為困難,從而限制了該項(xiàng)技術(shù)的應(yīng)用。此外,ESCs由于具有無限增殖、自我更新和多向分化的特性,一度被認(rèn)為是細(xì)胞移植治療的理想來源,但獲取人類ESCs(hESCs)需破壞胚胎,因其違反道德倫理引發(fā)巨大爭(zhēng)議,進(jìn)而嚴(yán)重影響ESCs的研究發(fā)展。iPSCs來源于患者自身,成為研究多種疾病的有效細(xì)胞替代來源,并可以消除免疫排斥的風(fēng)險(xiǎn),滿足免疫抑制治療的需要。iPSCs與hESCs不同,該類細(xì)胞不受道德倫理等問題的約束,且細(xì)胞來源豐富,在未來臨床應(yīng)用上極具優(yōu)勢(shì)。

    2.1 iPSCs治療PD的研究進(jìn)展 細(xì)胞移植治療若要進(jìn)入PD臨床應(yīng)用,一個(gè)現(xiàn)成的、具有自我更新潛力的細(xì)胞來源是必不可少的,并且需具備在移植后分化為DN的潛力。如果DN可以在體外通過干細(xì)胞分化由非多巴胺能細(xì)胞來源產(chǎn)生,隨后移植到大腦,在紋狀體中調(diào)節(jié)DA的釋放水平,則有望限制PD 患者的疾病進(jìn)程,并幫助其恢復(fù)運(yùn)動(dòng)功能。早在2009年,CHAMBERS等[21]就已獲得hiPSCs衍生的中腦DN,并證實(shí)其功能與hESCs來源的DN相似。要制備可移植的mDA細(xì)胞來源,關(guān)鍵在于確定細(xì)胞體外分化的最佳階段。利用hESCs衍生的DN已對(duì)其移植最佳階段進(jìn)行了充分研究。BJORKLUND等[22]將少量早期未分化的hESCs植入大鼠體內(nèi),功能性DN自發(fā)發(fā)育,顯著恢復(fù)6-OHDA損傷大鼠的行為,但也可能導(dǎo)致畸胎瘤的形成。HEDLUND等[23]將晚期完全分化的hESCs植入大鼠體內(nèi),純化的DN可以避免形成畸胎瘤,但移植后存活率極低。MOON等[24]研究表明,“中間階段”如DN祖細(xì)胞相對(duì)于完全分化的細(xì)胞,可能是一個(gè)更優(yōu)來源。

    DOI等[25-26]通過CORIN或LRTM1進(jìn)行FACS流式細(xì)胞術(shù)分選hiPSCs衍生的DN祖細(xì)胞,移植給6-OHDA損傷的大鼠后,顯著改善其運(yùn)動(dòng)行為,并且未形成畸胎瘤。通過測(cè)試來自健康個(gè)體或PD患者iPSCs衍生的CORIN分選DN祖細(xì)胞的存活率和功能,發(fā)現(xiàn)DN祖細(xì)胞可以改善臨床前6-OHDA缺陷大鼠模型的運(yùn)動(dòng)功能障礙[27]。KIKUCHI等[28]的臨床前試驗(yàn)顯示,hiPSCs來源的DN移植到MPTP處理的食蟹獼猴PD模型后,可以控制癥狀長(zhǎng)達(dá)2年,具有顯著療效且無畸胎瘤形成,進(jìn)一步證實(shí)了基于iPSCs自體細(xì)胞治療PD的潛力。2018年《Nature》[29]報(bào)道,全球首個(gè)iPSCs治療PD的臨床試驗(yàn)獲批,Takahashi及其團(tuán)隊(duì)將使用iPSCs培養(yǎng)成的神經(jīng)前體細(xì)胞移植到PD患者大腦中,以期移植的細(xì)胞發(fā)育成神經(jīng)元并釋放多巴胺,并將檢測(cè)iPSCs治療PD的有效性和安全性。

    2.2 iPSCs臨床應(yīng)用面臨的問題與挑戰(zhàn) (1)安全性:iPSCs的產(chǎn)生涉及兩個(gè)主要過程:一是將編碼重編程因子的載體遞送至靶細(xì)胞,二是重編程因子的強(qiáng)制表達(dá)。雖然多年來重編程因子幾乎沒有變化,但是基因轉(zhuǎn)入技術(shù)已經(jīng)取得了重大進(jìn)展。最初的重編程方案使用逆轉(zhuǎn)錄病毒或慢病毒作為載體,通過四個(gè)外源轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)體細(xì)胞重編程,其中包括原癌基因c-Myc。雖然這些基于病毒的iPSCs已用于疾病機(jī)制研究,但被認(rèn)為不適合臨床應(yīng)用,因?yàn)檎系牟《拘蛄锌墒苟喾N染色體產(chǎn)生畸變,可能導(dǎo)致遺傳功能障礙或腫瘤的形成[30-31],從而給移植后的患者帶來潛在、不可預(yù)估的安全風(fēng)險(xiǎn)。因此,基于iPSCs的細(xì)胞療法若要成為臨床可行策略,必須建立安全有效機(jī)制,從可移植細(xì)胞群中去除任何可能保留形成畸胎瘤潛力的殘余未分化細(xì)胞。DOI等[32]已研究評(píng)估臨床級(jí)hiPSCs系衍生的DN祖細(xì)胞的安全性和有效性,并正在進(jìn)行PD臨床試驗(yàn)。(2)誘導(dǎo)分化效率低:雖然近年來已有研究使用非慢病毒整合型載體、其他重編程因子,及多種基因轉(zhuǎn)入方法來誘導(dǎo)iPSCs分化為DN,并取得一定實(shí)質(zhì)性進(jìn)展,但產(chǎn)生的仍是DN和其他非典型的細(xì)胞類型混合物[33-36],存在誘導(dǎo)分化效率低的問題,可能會(huì)給移植后患者帶來不可預(yù)估的安全風(fēng)險(xiǎn)。因此,若想獲得足夠數(shù)量、高質(zhì)量、可用于臨床移植治療等級(jí)的DN來治療PD,還需提升體外誘導(dǎo)iPSCs細(xì)胞定向分化的精確性及高效性。(3)細(xì)胞制備技術(shù):不同實(shí)驗(yàn)室對(duì)iPSCs誘導(dǎo)分化的方法和結(jié)果有一定差異,一旦在動(dòng)物模型中驗(yàn)證和優(yōu)化了可移植細(xì)胞來源,還必須解決與細(xì)胞制備和處理相關(guān)的技術(shù)問題。因此,移植前規(guī)范的細(xì)胞制備流程、可擴(kuò)增性、冷凍和解凍的穩(wěn)定性等問題仍需進(jìn)一步研究。已有研究發(fā)現(xiàn)衍生自小鼠和人多能細(xì)胞的DN祖細(xì)胞可擴(kuò)增,并且能夠在不喪失功能的情況下經(jīng)歷冷凍和解凍[37-38]。

    3 展望

    隨著全球逐步進(jìn)入老齡化社會(huì),PD患者人數(shù)正在急劇上升[39]。PD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,與遺傳、年齡、環(huán)境等諸多因素相關(guān)[40],是一種慢性、高特異性的老年疾病,目前其臨床治療仍存在較大難度,無法達(dá)到根本治愈。因此,尋找更加有效的治療方案是未來研究PD的重要方向。iPSCs的出現(xiàn)為多種復(fù)雜疾病的治療帶來了一道曙光。近年來,眾多研究者采用各種方法對(duì)iPSCs進(jìn)行誘導(dǎo),以使其在多種疾病中發(fā)揮細(xì)胞替代作用。2017年,MANDAI等[41]報(bào)道了第一例通過移植一片源自異體iPSCs的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞治療年齡相關(guān)黃斑變性的患者,術(shù)后1年未出現(xiàn)任何不良反應(yīng),并且治療眼睛的敏銳度非常穩(wěn)定,強(qiáng)烈支持基于自體iPSCs療法在未來臨床應(yīng)用的可行性。目前,盡管臨床應(yīng)用iPSCs治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病仍處于探索階段,但就該技術(shù)發(fā)展的穩(wěn)定性、倫理和法律問題、免疫原性及可行性而言,相信在不久的未來,基于iPSCs的細(xì)胞療法必將應(yīng)用于臨床,為人類疾病的治療帶來新希望。

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