• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    乳腺癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑研究進(jìn)展*

    2021-12-05 09:02:21張佳綜述李宏江審校
    西部醫(yī)學(xué) 2021年11期
    關(guān)鍵詞:阿特免疫治療單抗

    張佳 綜述 李宏江 審校

    (四川大學(xué)華西醫(yī)院乳腺外科,四川 成都 610041)

    乳腺癌作為女性群體中發(fā)病率最高的惡性腫瘤,嚴(yán)重威脅著人類健康,預(yù)計(jì)未來五年,我國乳腺癌患者將高達(dá)250萬[1],隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展,早期乳腺癌患者5年生存率大幅度提高,但是整體而言,乳腺癌的治療情況并不樂觀。越來越多研究表明免疫系統(tǒng)在乳腺癌的進(jìn)展、轉(zhuǎn)移以及控制方面發(fā)揮重要作用[2-3],為免疫治療在乳腺癌中的應(yīng)用提供理論依據(jù)。程序性死亡受體1(programmed death receptor-1,PD-1)與程序性死亡配體1(programmed death ligand-1,PD-L1)和細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4,CTLA-4)是已知的乳腺癌重要免疫檢查點(diǎn),抑制上述免疫檢查點(diǎn)的PD-1/PD-L1抑制劑及CTLA-4抗體是乳腺癌免疫治療的主要策略,隨著多種免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)的獲批,乳腺癌免疫治療的研究取得較大的進(jìn)展,本文就PD-1/PD-L1抑制劑及CTLA-4抗體的研究進(jìn)展加以綜述。

    1 乳腺癌患者從免疫治療獲益的可能性

    免疫系統(tǒng)在機(jī)體中發(fā)揮免疫防御、免疫監(jiān)視及免疫自穩(wěn)的作用[4],免疫治療便是通過調(diào)節(jié)患者的免疫系統(tǒng)來發(fā)揮抗腫瘤作用的,以往乳腺癌不被視為一種高度免疫原性腫瘤[5],與乳腺癌基因突變率偏低以及致腫瘤新抗原形成能力有限相關(guān)[6]。但越來越多的研究結(jié)果證實(shí)乳腺癌和免疫系統(tǒng)之間的關(guān)系密不可分:Turajlic S等指出與其他類型乳腺癌相比三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer, TNBC)存在較高基因突變率,基因突變的增多可引起腫瘤相關(guān)抗原量增加[7],使免疫系統(tǒng)有更大的可能性識(shí)別并對(duì)抗腫瘤,此研究從基因?qū)用骊U明TNBC從免疫治療獲益的可能性。對(duì)于人類表皮生長因子受體(human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)陽性乳腺癌患者,Knutson等[8]指出此類患者在接受曲妥珠單抗治療的同時(shí),會(huì)出現(xiàn)T細(xì)胞增多及抗HER2反應(yīng)增強(qiáng)的現(xiàn)象,為免疫治療和HER-2靶向治療的聯(lián)合提供理論支持。有臨床實(shí)驗(yàn)指出,激素受體陽性乳腺癌患者在內(nèi)分泌治療的同時(shí)接受ICIs可表現(xiàn)出免疫抑制細(xì)胞減少的趨勢(shì)[9],這一結(jié)論反映出激素受體陽性乳腺癌從免疫治療中獲益的可能性,綜合上述研究,可認(rèn)為各型乳腺癌均可能從免疫治療中獲益。

    2 免疫檢查點(diǎn)

    2.1 PD-1/PD-L1抑制劑在乳腺癌中的作用

    2.1.1 PD-1與PD-L1作用機(jī)制 PD-1/PD-L1是一組重要的免疫檢查點(diǎn)分子,其中PD-1在免疫細(xì)胞中廣泛表達(dá),而PD-L1除表達(dá)于免疫細(xì)胞外還廣泛表達(dá)于多種惡性腫瘤細(xì)胞,其中包括乳腺癌[10]。PD-1是一種跨膜蛋白,其胞外段有免疫受體酪氨酸的抑制基序(immune receptor tyrosine inhibitory motif,ITIM)和免疫受體酪氨酸開關(guān)基序(immune receptor tyrosine switching motif,ITSM),胞內(nèi)段包含酪氨酸激活域[11]。PD-1與PD-L1結(jié)合后,可吸附并激活酪氨酸磷酸酶,最終使PD-1胞漿內(nèi)段的酪氨酸磷酸化(P),妨礙后序T細(xì)胞信號(hào)通路如PI3K-Akt-mTOR和Ras-MEK-ERK等的激活,最終抑制T細(xì)胞的正常細(xì)胞循環(huán)、新陳代謝等[11],達(dá)到免疫抑制的作用。正常情況下,PD-1與配體結(jié)合可減少免疫反應(yīng)對(duì)周圍組織的損傷,早期Nishimura H等[12]發(fā)現(xiàn)PD-1缺陷的C57BL/6老年小鼠會(huì)出現(xiàn)免疫毒性的腎小球腎炎和關(guān)節(jié)炎,證實(shí)了PD-1/PD-L1的免疫檢查點(diǎn)作用。腫瘤細(xì)胞正是利用了機(jī)體的保護(hù)性免疫抑制機(jī)制,來逃避免疫系統(tǒng)破壞。具體作用過程可概括為:T細(xì)胞與抗原結(jié)合后,T細(xì)胞中PD-1被誘導(dǎo)表達(dá),同時(shí)免疫細(xì)胞產(chǎn)生多種炎癥性因子如γ干擾素等,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1[13],這一過程屬于腫瘤細(xì)胞的適應(yīng)性免疫抑制,除此之外,腫瘤細(xì)胞在無外界炎癥因子誘導(dǎo)的情況下,也可依靠突變的基因來表達(dá)PD-L1等免疫抑制物,這歸屬于腫瘤的固有免疫抑制[14],在腫瘤的免疫耐受中同樣發(fā)揮重要作用。腫瘤表達(dá)的PD-L1與PD-1結(jié)合,妨礙T細(xì)胞作用,抑制機(jī)體免疫功能,最終腫瘤得以發(fā)生進(jìn)展。了解PD-1/PD-L1作用的內(nèi)在機(jī)制對(duì)發(fā)展免疫治療藥物以及發(fā)現(xiàn)相關(guān)免疫生物標(biāo)志物具有重要意義。

    2.1.2 阿特珠單抗(Atezolizumab) 阿特珠單抗是人源化IgG1單克隆抗體,產(chǎn)自中國倉鼠卵巢細(xì)胞,可與PD-L1特異性結(jié)合,從而阻止PD-1與PD-L1的結(jié)合[15],屬于PD-L1抑制劑。某研究評(píng)估了阿特珠單抗對(duì)轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌(mTNBC)患者的療效[16],結(jié)果表明PD-L1高表達(dá)組患者總反應(yīng)率(Overall response rate,ORR)高于PD-L1低表達(dá)組,同時(shí)該研究指出腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(Tumor infiltrates lymphocytes,TILs)或CD8+T細(xì)胞高表達(dá)的患者對(duì)阿特珠單抗表現(xiàn)出更好的治療效果。在治療時(shí)機(jī)方面,該研究認(rèn)為先前未接受化療的TNBC患者可能對(duì)PD-L1抑制劑更靈敏。本研究在證明ICIs對(duì)乳腺癌治療有效的同時(shí),也表明了TILs、CD8+細(xì)胞、PD-L1等預(yù)測(cè)免疫治療療效以及評(píng)估患者預(yù)后的可能性。

    2.1.3 阿維魯單抗(Avelumab) 阿維魯單抗是PD-L1抗體中的一種[17],可抑制多種腫瘤細(xì)胞的生長[18],其中JAVELIN研究評(píng)估阿維魯單抗治療局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的效果,結(jié)果顯示:在TNBC亞組中,患者的ORR及疾病控制率(Disease control rate,DCR)均高于其他亞組,表明TNBC患者從阿維魯單抗治療中獲益相對(duì)明顯。按PD-L1表達(dá)水平分組來評(píng)估阿維魯單抗療效時(shí),PD-L1高表達(dá)組患者在部分緩解率(partial response,PR)方面顯現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)。同時(shí)該研究指出接受阿維魯單抗治療的大部分患者僅出現(xiàn)輕低度的不良反應(yīng)(adverse effects,AEs)[19]。研究結(jié)果最終說明阿維魯單抗對(duì)PD-L1高表達(dá)的三陰性乳腺癌患者表現(xiàn)出較好的治療效果,為單藥ICIs治療乳腺癌提供新的思路。

    2.1.4 派姆單抗(Pembrolizumab) 派姆單抗是PD-1單克隆抗體,KEYNOTE-012[20]研究評(píng)估了派姆單抗對(duì)多種實(shí)體腫瘤的療效,其中包括晚期TNBC,結(jié)果表明派姆單抗對(duì)TNBC療效尚可,尤其在 PD-L1表達(dá)水平較高的TNBC患者中。在KEYNOTE-012研究的基礎(chǔ)上,KEYNOTE-086研究優(yōu)化了患者分組,分別評(píng)估派姆單抗對(duì)PD-L1陽性mTNBC(B組)患者[21]以及對(duì)PD-L1表達(dá)情況不明的mTNBC(A組)患者[22]的療效,結(jié)果顯示B組患者ORR為21.4%,A組患者ORR為5.3%,且在A組患者中,對(duì)派姆單抗有反應(yīng)的大多數(shù)為PD-L1陽性TNBC,提示PD-L1表達(dá)量對(duì)ICIs療效的預(yù)測(cè)作用。在安全性方面,上述研究中派姆單抗相關(guān)不良發(fā)應(yīng)大多為疲乏、惡心、輕度甲狀腺功能減退及腹瀉等。

    2.2 CTLA-4/CTLA-4抗體在乳腺癌中的應(yīng)用

    2.2.1 CTLA-4/CD28作用機(jī)制 早在1995年Tivol等[23]指出細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4,CTLA-4)基因敲除小鼠體內(nèi)會(huì)出現(xiàn)免疫過度激活,過度激活的免疫系統(tǒng)誤傷體內(nèi)正常細(xì)胞、組織器官等,最終引起小鼠死亡,這一研究顯著證明了CTLA-4在維持免疫耐受方面的重要作用。CTLA-4,又名CD152,表達(dá)于CD4+和CD8+T細(xì)胞,與T細(xì)胞表面的協(xié)同刺激分子受體(CD28)具有高度的同源性,天然和靜止?fàn)顟B(tài)的T細(xì)胞表面只表達(dá)CD28,然而當(dāng)T細(xì)胞被抗原激活后,反饋免疫抑制系統(tǒng)也被激活:CTLA-4快速從T細(xì)胞內(nèi)移動(dòng)至細(xì)胞表面與CD28競爭結(jié)合CD80、CD86等配體,減弱CD28的協(xié)同刺激作用,從而發(fā)揮免疫抑制作用,除此之外,CTLA-4調(diào)控的反向內(nèi)吞作用可以使CD80、CD86從細(xì)胞表面內(nèi)吞致胞內(nèi)[24],從而CD28的配體數(shù)量減少,CD28協(xié)同免疫作用被抑制,最終實(shí)現(xiàn)機(jī)體免疫抑制。除此之外,CTLA-4介導(dǎo)的磷酸化酶的激活可抑制CD28誘導(dǎo)的絲氨酸/蘇氨酸激酶信號(hào)通路,使CD28活性減弱,從而抑制T細(xì)胞作用,其余相關(guān)機(jī)制仍處于研究中。1996年,Leach等在小鼠模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)抑制CTLA-4后,小鼠體內(nèi)腫瘤體積呈縮小趨勢(shì)[25],進(jìn)一步說明CTLA-4在腫瘤免疫耐受中的作用,開啟了后續(xù)對(duì)CTLA-4及CTLA-4抗體的研究。

    2.2.2 Tremelimumab Tremelimumab是一種人IgG2單克隆CTLA4抗體,用于治療各種癌癥。Vonderheide等[26]設(shè)計(jì)的研究中,tremelimumab與依西美坦結(jié)合用于激素受體陽性晚期乳腺癌,約42%患者疾病穩(wěn)定維持時(shí)間超過12周,且?guī)缀跛谢颊咴诮邮躷remelimumab治療后外周血中CD4+和CD8+T細(xì)胞出現(xiàn)增加趨勢(shì),該研究在細(xì)胞水平上,體現(xiàn)出了CTLA-4抗體治療乳腺癌的有效性,同時(shí)提示免疫治療與芳香化酶抑制劑聯(lián)合用于激素受體陽性乳腺癌患者的可能性。對(duì)于晚期轉(zhuǎn)移乳腺癌患者而言,局部放療是常用的姑息性治療方式,但放療相關(guān)不良反應(yīng)是患者終止治療的常見原因,Jiang等[27]設(shè)計(jì)研究來評(píng)估放療聯(lián)合tremelimumab是否可以在保證療效的前提下實(shí)現(xiàn)放療劑量的減少,從而提高患者依從性,該研究最終表明晚期乳腺癌對(duì)該CTLA4抗體表現(xiàn)出較好的耐受性及可觀的臨床效果,為晚期轉(zhuǎn)移乳腺癌的姑息治療提供新的思路。

    2.2.3 伊匹單抗(Ipilimumab) 伊匹單抗是美國FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的CTLA-4抗體。伊匹單抗在乳腺癌中的研究相對(duì)較少,但相關(guān)研究大都表明此類CTLA-4抗體對(duì)乳腺癌患者有較好的療效:McArthur HL等設(shè)計(jì)了伊匹單抗單藥或冷凍消融術(shù)用于早期乳腺癌患者術(shù)前治療的小樣本研究[28]。該研究分為伊匹單抗單藥組,冷凍消融術(shù)組及聯(lián)合治療組,均在乳癌患者術(shù)前應(yīng)用,結(jié)果表明各組患者對(duì)相應(yīng)治療方案均表現(xiàn)為安全可耐受,沒有延誤預(yù)先計(jì)劃好的手術(shù)時(shí)機(jī),對(duì)外周血免疫細(xì)胞進(jìn)行分析,凡是接受了伊匹單抗治療的患者均出現(xiàn)Th1型細(xì)胞因子上調(diào)、CD4和CD8細(xì)胞增多以及T效應(yīng)細(xì)胞/T調(diào)節(jié)細(xì)胞比值增大的現(xiàn)象,該研究顯示出伊匹單抗對(duì)乳腺癌患者有一定的治療作用。

    3 ICIs聯(lián)合其他治療方案

    上述多項(xiàng)研究說明單藥ICIs對(duì)乳腺癌患者具有臨床有效性及安全性,但也有不少研究表明單藥免疫治療僅在腫瘤負(fù)荷輕、無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或既往放化療少的人群中才表現(xiàn)出較好的治療效果[29],對(duì)各種類型乳腺癌患者而言,單一ICIs的臨床作用相對(duì)局限,免疫治療聯(lián)合其他治療的策略逐漸成為乳腺癌免疫治療研究中的趨勢(shì)。

    3.1 化療聯(lián)合ICIs 多種化療藥物被證明具有促進(jìn)腫瘤抗原釋放的作用,從而促進(jìn)機(jī)體免疫啟動(dòng)及提高機(jī)體的免疫應(yīng)答,多項(xiàng)研究表明ICIs聯(lián)合化療可以提高療效[30-31],除化療藥物種類外,用藥劑量及用藥時(shí)機(jī)的不同對(duì)免疫治療也會(huì)產(chǎn)生不同的影響[32-33]。蒽環(huán)類藥物被認(rèn)為具有增強(qiáng)腫瘤免疫原性的作用,可能跟其促進(jìn)腫瘤抗原釋放及提呈的作用有關(guān),低劑量環(huán)磷酰胺被報(bào)道具有對(duì)抗免疫抑制細(xì)胞的作用[34]。IMpassion130(NCT02425891)臨床試驗(yàn)[35]評(píng)估了白蛋白紫杉醇聯(lián)合阿特珠單抗對(duì)于mTNBC患者的安全性及有效性。在隨訪了12.9個(gè)月時(shí),阿特珠單抗組ORR與安慰劑組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的增加(56 vs 45.9%;P=0.002),同時(shí),在阿特珠單抗組內(nèi),PD-L1陽性的患者比PD-L1陰性的患者有更高的ORR(58.9 vs 42.6%;P=0.002)。指出了阿特珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇可以使mTNBC尤其是PD-L1高表達(dá)的患者獲益。當(dāng)中位隨訪時(shí)間達(dá)到18個(gè)月時(shí),在接受阿特珠單抗治療的患者中,PD-L1陽性患者的總生存期(overall survival,OS)明顯高于PD-L1陰性患者。IMpassion130試驗(yàn)推動(dòng)FDA批準(zhǔn)阿特珠單抗與白蛋白紫杉醇聯(lián)合用于mTNBC患者,阿特珠單抗成為第一個(gè)獲批用于乳腺癌治療的ICIs。2020年ESMO會(huì)議報(bào)道了該研究最終的OS分析,在PD-L1陽性人群中,阿特珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇組患者的中位OS時(shí)間長達(dá)25.4個(gè)月,較安慰劑組患者中位OS時(shí)間延長7.5個(gè)月[36]。在阿特珠單抗獲批用于乳腺癌治療后,多種免疫治療與化療聯(lián)合應(yīng)用的研究相繼開展,其中在2020年的ASCO會(huì)議上,派姆單抗聯(lián)合艾瑞布林用于mTNBC的ENHANCE 1研究[37]更新了最新研究結(jié)果,TNBC患者尤其是PD-L1陽性的TNBC可從該聯(lián)合治療方案中獲益。ICON[38]是第一個(gè)聯(lián)合化療與雙ICIs用于轉(zhuǎn)移性HR+乳腺癌患者的隨機(jī)對(duì)照臨床研究,當(dāng)前此研究仍在進(jìn)行中,有望在發(fā)展新型組合療法的同時(shí),發(fā)現(xiàn)更多免疫治療生物標(biāo)記物,最終實(shí)現(xiàn)基于生物標(biāo)記物的個(gè)性化治療。

    3.2 放療與ICI結(jié)合 積累的資料表明,放療可通過多種途徑增強(qiáng)腫瘤免疫[39],如促進(jìn)腫瘤抗原的釋放來加速效應(yīng)T細(xì)胞的激活,以及上調(diào)趨化因子和血管黏附分子等的表達(dá)來支持T細(xì)胞向腫瘤的轉(zhuǎn)運(yùn)等。然而,放療在免疫方面的作用機(jī)制是否與放射治療劑量和治療時(shí)機(jī)有關(guān)尚不清楚。一個(gè)小樣本研究[40]評(píng)估了派姆單抗聯(lián)合3000cGy胸壁局部放療對(duì)mTNBC的臨床效果,ORR為17.6%,且有指標(biāo)表明較早接受免疫治療的TNBC患者傾向于有更好的臨床結(jié)局。Jiang等[27]設(shè)計(jì)了復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移乳腺癌患者接受局部放射治療聯(lián)合tremelimumab的小樣本研究,6個(gè)乳腺癌患者入組,治療方案為在接受2000cGy放療的第三天給予tremelimumab,治療一周后,5例患者外周血單核細(xì)胞分析結(jié)果顯示細(xì)胞毒性T細(xì)胞增多,該研究表明tremelimumab聯(lián)合放療對(duì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移BC患者是可行的治療策略。

    3.3 PARP抑制劑與ICIs結(jié)合 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase, PARP)抑制劑治療攜帶BRCA突變惡性腫瘤的有效性在多項(xiàng)臨床前及臨床研究已得到證實(shí)[41]。TOPACIO[42]研究納入mTNBC患者,給予派姆單抗聯(lián)合niraparib治療,niraparib是一種選擇性PARP抑制劑,可以抑制BRCA-1和BRCA-2突變的腫瘤細(xì)胞增殖,從而控制腫瘤進(jìn)展。結(jié)果表明,該聯(lián)合治療方案可使BRCA突變?nèi)橄侔┗颊弑菳RCA未突變型患者在ORR值上高至少四倍。臨床試驗(yàn)NCT04169841[43]給予多種類型實(shí)體腫瘤患者(包括BRCA1或BRCA2突變的乳腺癌患者)奧拉帕尼(olaparib)聯(lián)合度伐單抗(durvalumab)+ tremelimumab的治療方案,此研究首次在分子及基因水平上評(píng)估olaparib聯(lián)合雙免疫治療的臨床效果,當(dāng)前患者已納入完畢,后續(xù)試驗(yàn)正在進(jìn)行中。ICIs聯(lián)合PARP抑制劑治療晚期TNBC已顯示出初步臨床療效,但當(dāng)前已有成熟數(shù)據(jù)較少,兩者聯(lián)合的生存獲益有待進(jìn)一步探索。

    3.4 HER-2靶向治療與免疫治療聯(lián)合 曲妥珠單抗是一種人源化單抗,能夠特異性地與HER-2結(jié)合,是HER-2過表達(dá)乳腺癌治療的基石[44-45]。曲妥珠單抗本身具有內(nèi)在免疫調(diào)節(jié)活性,具有促進(jìn)抗HER-2特異性T細(xì)胞表達(dá)[46]和增強(qiáng)抗體依賴性細(xì)胞毒性的能力[47]。臨床研究表明,在HER-2陽性乳腺癌患者中,外周血細(xì)胞分析顯示有更高水平TILs的患者傾向于有更好的臨床結(jié)局。這些均在一定程度上為HER-2靶向治療與免疫治療的聯(lián)合使用提供理論依據(jù)。目前,多個(gè)臨床試驗(yàn)被設(shè)計(jì)用于測(cè)試HER-2靶向治療聯(lián)合免疫治療對(duì)HER-2陽性乳腺癌的治療效果,其中AVIATOR(NCT03414658)旨在評(píng)估曲妥珠單抗聯(lián)合avelumab對(duì)轉(zhuǎn)移性HER-2 乳腺癌患者的臨床效果,有望為HER-2陽性乳腺癌提供新的治療策略。

    3.5 疫苗與ICIs結(jié)合 一項(xiàng)研究指出以PD-1為基礎(chǔ)的DNA疫苗與CTLA-4抗體聯(lián)合使用可抑制乳腺癌生長,同時(shí)降低乳腺癌肺轉(zhuǎn)移率,分析原因可能是CTLA-4抗體增加CD8+T細(xì)胞的表達(dá),與DNA疫苗協(xié)同提高機(jī)體抗腫瘤效應(yīng)[48]。一項(xiàng)關(guān)于TNBC患者免疫治療的研究表明:即與單RNA疫苗組和單CTLA-4抗體組相比,聯(lián)合治療組對(duì)TNBC有更強(qiáng)的抑制作用,可能的機(jī)制為CTLA-4抗體對(duì)RNA疫苗有增效作用[49]。在HER-2陽性乳腺癌的雌性Balb/C小鼠中[50],DC疫苗可以使腫瘤組織中CD4+、CD8+T細(xì)胞浸潤增加,提高小鼠生存率,當(dāng)與ICIs聯(lián)合使用時(shí),小鼠生存率可出現(xiàn)進(jìn)一步提高。上述研究均表明,在動(dòng)物或細(xì)胞水平,腫瘤疫苗與ICIs聯(lián)合治療對(duì)乳腺癌生存結(jié)局有改善作用,為進(jìn)一步進(jìn)行人體試驗(yàn)研究提供理論依據(jù)。

    3.6 其他治療方式與ICIs結(jié)合 阿司匹林是常用的解熱鎮(zhèn)痛藥物,當(dāng)前NCT04188119試驗(yàn)被設(shè)計(jì)來評(píng)價(jià)阿維魯單抗與阿司匹林聯(lián)合用于TNBC患者的安全性及有效性,目前該研究處于患者招募階段,有望進(jìn)一步發(fā)展新的聯(lián)合治療策略。

    4 免疫生物標(biāo)志物相關(guān)問題

    在研發(fā)新的免疫治療藥物以及發(fā)展有效的聯(lián)合治療策略的同時(shí),改善患者的選擇對(duì)于提高免疫治療療效也至關(guān)重要。在乳腺癌免疫治療中,免疫生物標(biāo)志物具有改善患者選擇及幫助判斷患者預(yù)后的作用,對(duì)免疫生物標(biāo)志物的探索是免疫治療研究中的一大領(lǐng)域,截至目前為止,臨床上還沒有形成一套完整的免疫生物標(biāo)志物體系。但不少研究表明,TILs、PD-1/PD-L1、CD8+T細(xì)胞、腫瘤相關(guān)高內(nèi)皮微靜脈(high endothelial venules,HEV)等指標(biāo)具有預(yù)測(cè)乳腺癌患者臨床結(jié)局的潛能,其中的某些指標(biāo)在一定程度上也可用于判斷乳腺癌患者對(duì)免疫治療的反應(yīng)情況。HER2+、三陰性等臨床結(jié)局相對(duì)較差的乳腺癌被證明,具有高表達(dá)TILs以及PD-L1的特征[51],有研究指出CD8+T細(xì)胞/T調(diào)節(jié)細(xì)胞比例偏高的乳腺癌對(duì)免疫治療通常表現(xiàn)出較好的病理完全緩解率,且CD8+T細(xì)胞的含量與乳腺癌患者生存率呈正相關(guān)[52],HEV的密度與CD8+T細(xì)胞及B細(xì)胞等免疫細(xì)胞在腫瘤基質(zhì)中浸潤程度呈正相關(guān),即HEV密度越大,腫瘤中CD8+T細(xì)胞等免疫細(xì)胞浸潤率越高[53],然而上述研究中涉及的TILs、PD-1/PD-L1、CD8+T細(xì)胞等指標(biāo)是否可以在臨床推廣應(yīng)用需要進(jìn)一步細(xì)致的研究。

    5 小結(jié)與展望

    綜合上述研究結(jié)果,ICIs單藥的治療獲益是有限的,未來乳腺癌免疫治療的研究方向必然是ICIs聯(lián)合化療、放療、靶向治療及其他免疫治療的聯(lián)合治療策略,當(dāng)前已有ICIs單藥以及聯(lián)合治療方案在乳腺癌患者的治療中獲批上市,并取得可觀的治療效果。多項(xiàng)研究表明早期接受ICIs治療的乳腺癌患者,生存獲益更高,這提示我們免疫治療早用可能效果更佳。盡管如此,乳腺癌的免疫治療仍有許多未解決的問題,需要發(fā)展的關(guān)鍵領(lǐng)域包括如何最大程度地提高免疫治療的療效以及如何將免疫相關(guān)毒性降到最低。目前免疫治療研究取得進(jìn)展主要集中在ICIs治療上,對(duì)于腫瘤疫苗等其他不同治療方式的探索仍有很長的路要走。以分子亞型分類為指導(dǎo)的乳腺癌治療是乳腺癌的主要治療策略,或許免疫治療也應(yīng)該進(jìn)行相關(guān)分類,來幫助細(xì)化地篩選出適合某種免疫治療的敏感人群,當(dāng)前已有的研究表明TILs、CD8+細(xì)胞、PD-L1等表達(dá)量高的患者傾向于更高的免疫獲益,提示上述指標(biāo)成為監(jiān)測(cè)腫瘤特異性免疫反應(yīng)生物標(biāo)志物的可能性,此外許多生物標(biāo)志物已經(jīng)被證明具有預(yù)測(cè)腫瘤反應(yīng)的能力,如腫瘤突變負(fù)荷、腫瘤新抗原負(fù)荷、腸道微生物、T細(xì)胞受體克隆性等。未來乳腺癌免疫治療的研究有望發(fā)展出一套完整的免疫生物標(biāo)志物體系,幫助優(yōu)化治療人群以及檢測(cè)免疫相關(guān)反應(yīng)。

    猜你喜歡
    阿特免疫治療單抗
    Efficacy and safety of Revlimid combined with Rituximab in the treatment of follicular lymphoma: A meta-analysis
    三角龍貝阿特麗斯
    腫瘤免疫治療發(fā)現(xiàn)新潛在靶點(diǎn)
    司庫奇尤單抗注射液
    阿特的禮物
    腎癌生物免疫治療進(jìn)展
    創(chuàng)傷·延續(xù)的記憶·救贖——解讀阿特·斯皮格曼的《鼠族》
    使用抗CD41單抗制備ITP小鼠的研究
    滾!
    西妥昔單抗聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC的療效觀察
    黄色 视频免费看| 国产91精品成人一区二区三区| 国产一区二区在线av高清观看| 在线观看午夜福利视频| 亚洲欧美激情综合另类| 一级毛片女人18水好多| 妹子高潮喷水视频| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 桃红色精品国产亚洲av| 黄色a级毛片大全视频| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 99riav亚洲国产免费| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 国产精品野战在线观看| 国产精品影院久久| 亚洲九九香蕉| 黄色片一级片一级黄色片| 中文字幕久久专区| 国产成人欧美| 成人免费观看视频高清| 美女 人体艺术 gogo| 国产99久久九九免费精品| 亚洲中文字幕日韩| 亚洲成人国产一区在线观看| 99riav亚洲国产免费| 欧美国产日韩亚洲一区| 美女国产高潮福利片在线看| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 欧美成人性av电影在线观看| 多毛熟女@视频| 日韩精品中文字幕看吧| 久热这里只有精品99| 两个人视频免费观看高清| 欧美中文日本在线观看视频| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 色在线成人网| 一夜夜www| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 少妇熟女aⅴ在线视频| 亚洲欧美日韩无卡精品| 狠狠狠狠99中文字幕| 久久久国产成人精品二区| 色播在线永久视频| 亚洲成人精品中文字幕电影| 日日干狠狠操夜夜爽| 成年女人毛片免费观看观看9| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 久久精品人人爽人人爽视色| 日韩有码中文字幕| 欧美乱码精品一区二区三区| 日本欧美视频一区| 亚洲七黄色美女视频| 亚洲成国产人片在线观看| 精品久久久精品久久久| 精品国产一区二区三区四区第35| 国产精品久久视频播放| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 久久久久亚洲av毛片大全| 色综合站精品国产| 亚洲一区高清亚洲精品| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 久久亚洲精品不卡| 91国产中文字幕| 黑人欧美特级aaaaaa片| 国产高清视频在线播放一区| 久久中文字幕人妻熟女| 日本vs欧美在线观看视频| 成人精品一区二区免费| 丁香欧美五月| 一级片免费观看大全| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 又黄又爽又免费观看的视频| 1024香蕉在线观看| 久9热在线精品视频| 中文字幕久久专区| 亚洲少妇的诱惑av| 久久中文字幕一级| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | 成年女人毛片免费观看观看9| 搞女人的毛片| 宅男免费午夜| 国产麻豆成人av免费视频| 国产1区2区3区精品| 亚洲全国av大片| or卡值多少钱| 成人三级做爰电影| 黄色成人免费大全| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 免费不卡黄色视频| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 午夜福利欧美成人| 母亲3免费完整高清在线观看| 国产精品 欧美亚洲| 女同久久另类99精品国产91| 啦啦啦 在线观看视频| 可以在线观看的亚洲视频| 丝袜美足系列| 精品久久久久久,| 午夜亚洲福利在线播放| 色尼玛亚洲综合影院| 国产视频一区二区在线看| 久久精品国产清高在天天线| 欧美日韩福利视频一区二区| 黑人操中国人逼视频| 波多野结衣av一区二区av| 一夜夜www| 国产成人啪精品午夜网站| 一级黄色大片毛片| 日本精品一区二区三区蜜桃| 老司机午夜十八禁免费视频| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 99精品欧美一区二区三区四区| 真人一进一出gif抽搐免费| 国产精品野战在线观看| 国产在线观看jvid| 日韩大码丰满熟妇| 男男h啪啪无遮挡| 婷婷精品国产亚洲av在线| 国产亚洲精品久久久久5区| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 国产午夜福利久久久久久| 亚洲中文av在线| 欧美黄色淫秽网站| 麻豆成人av在线观看| 免费在线观看完整版高清| 在线观看免费午夜福利视频| 国产免费男女视频| 国产精品,欧美在线| 久9热在线精品视频| 9191精品国产免费久久| 国产精品久久久人人做人人爽| 欧美乱妇无乱码| 亚洲 欧美一区二区三区| 亚洲伊人色综图| 男女之事视频高清在线观看| 久久热在线av| 国产野战对白在线观看| 久久亚洲真实| 两个人看的免费小视频| 亚洲少妇的诱惑av| 一本久久中文字幕| 精品久久久精品久久久| 午夜免费观看网址| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 又黄又爽又免费观看的视频| 国产精品九九99| 亚洲一区高清亚洲精品| 妹子高潮喷水视频| 99国产综合亚洲精品| 色av中文字幕| 99精品在免费线老司机午夜| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 成年人黄色毛片网站| 色播在线永久视频| 在线观看免费视频网站a站| 成年人黄色毛片网站| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 久久久久国产一级毛片高清牌| 一级a爱视频在线免费观看| 十八禁网站免费在线| 午夜老司机福利片| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 国产精品av久久久久免费| 国产精品 欧美亚洲| 免费在线观看影片大全网站| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 亚洲天堂国产精品一区在线| 97碰自拍视频| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 久久草成人影院| 亚洲五月色婷婷综合| 久久久水蜜桃国产精品网| 国产区一区二久久| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 精品久久久久久久毛片微露脸| 欧美成人免费av一区二区三区| 动漫黄色视频在线观看| 大型av网站在线播放| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 男女下面进入的视频免费午夜 | 操美女的视频在线观看| 亚洲熟女毛片儿| 国产成人精品在线电影| 制服人妻中文乱码| 亚洲国产精品sss在线观看| 一边摸一边抽搐一进一小说| 国产精品亚洲美女久久久| 丰满的人妻完整版| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 免费在线观看影片大全网站| 国产精品久久视频播放| 国产伦一二天堂av在线观看| 免费高清视频大片| 亚洲第一电影网av| 国产精品久久久av美女十八| 国产av又大| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 老司机在亚洲福利影院| 成人亚洲精品一区在线观看| 黑人欧美特级aaaaaa片| 在线观看一区二区三区| 精品国产一区二区久久| 亚洲成人免费电影在线观看| 亚洲av熟女| 啦啦啦观看免费观看视频高清 | 国产av一区在线观看免费| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片 | 手机成人av网站| 久久精品影院6| 成年女人毛片免费观看观看9| 999久久久精品免费观看国产| 俄罗斯特黄特色一大片| 99精品在免费线老司机午夜| 国产私拍福利视频在线观看| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 亚洲成人久久性| 最近最新中文字幕大全免费视频| 亚洲av成人一区二区三| 深夜精品福利| 国产片内射在线| av中文乱码字幕在线| 午夜免费激情av| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 天堂√8在线中文| 精品欧美一区二区三区在线| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 亚洲五月天丁香| 午夜日韩欧美国产| 一二三四社区在线视频社区8| 成年女人毛片免费观看观看9| 国产一级毛片七仙女欲春2 | www.熟女人妻精品国产| 久久久国产欧美日韩av| 制服诱惑二区| 757午夜福利合集在线观看| АⅤ资源中文在线天堂| 伦理电影免费视频| 免费少妇av软件| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 又黄又爽又免费观看的视频| 香蕉丝袜av| 我的亚洲天堂| 一进一出好大好爽视频| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 韩国精品一区二区三区| 精品欧美国产一区二区三| 搞女人的毛片| 亚洲性夜色夜夜综合| 久久热在线av| 欧美午夜高清在线| 国产成人啪精品午夜网站| 亚洲精品在线观看二区| 女警被强在线播放| 国产一区二区三区视频了| 日韩av在线大香蕉| 搞女人的毛片| 99国产综合亚洲精品| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 国产又爽黄色视频| 夜夜夜夜夜久久久久| 欧美日韩黄片免| 最近最新免费中文字幕在线| 中文字幕最新亚洲高清| 国产不卡一卡二| 久99久视频精品免费| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 国产高清有码在线观看视频 | 日本一区二区免费在线视频| 亚洲精品中文字幕在线视频| 久久性视频一级片| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 欧美黑人精品巨大| 国产精品综合久久久久久久免费 | 午夜老司机福利片| 中文亚洲av片在线观看爽| 久久久久久久午夜电影| 狂野欧美激情性xxxx| 亚洲国产高清在线一区二区三 | 欧美日本中文国产一区发布| 久久午夜综合久久蜜桃| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 国产午夜福利久久久久久| 人成视频在线观看免费观看| 女性被躁到高潮视频| 91成年电影在线观看| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 精品一品国产午夜福利视频| 色综合欧美亚洲国产小说| 国产av在哪里看| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 少妇 在线观看| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 香蕉久久夜色| 国产三级黄色录像| 亚洲 欧美一区二区三区| 亚洲激情在线av| 人妻久久中文字幕网| 国产精品影院久久| 极品人妻少妇av视频| 一进一出抽搐gif免费好疼| 久久精品成人免费网站| 久热爱精品视频在线9| 搡老妇女老女人老熟妇| 午夜福利影视在线免费观看| av在线天堂中文字幕| 欧美最黄视频在线播放免费| 免费高清视频大片| 一级毛片女人18水好多| 免费高清视频大片| 久久青草综合色| 精品乱码久久久久久99久播| 午夜久久久久精精品| 在线观看一区二区三区| 亚洲男人的天堂狠狠| 欧美av亚洲av综合av国产av| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 神马国产精品三级电影在线观看 | 欧美成人一区二区免费高清观看 | 波多野结衣一区麻豆| 国产亚洲av高清不卡| 一级片免费观看大全| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 国产亚洲精品一区二区www| 久久久久久久午夜电影| 精品高清国产在线一区| or卡值多少钱| 91九色精品人成在线观看| 国产一区二区激情短视频| 91老司机精品| 88av欧美| 一级毛片女人18水好多| 亚洲精品粉嫩美女一区| 免费观看精品视频网站| 久久香蕉国产精品| 丝袜美足系列| 俄罗斯特黄特色一大片| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 亚洲av电影在线进入| 一级毛片高清免费大全| 视频区欧美日本亚洲| 亚洲 欧美一区二区三区| 国产精品一区二区三区四区久久 | 91在线观看av| 免费看美女性在线毛片视频| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 91av网站免费观看| 99国产精品一区二区三区| 丝袜美腿诱惑在线| 欧美性长视频在线观看| 满18在线观看网站| 免费无遮挡裸体视频| 两个人视频免费观看高清| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 日韩精品青青久久久久久| 在线观看日韩欧美| 一进一出抽搐gif免费好疼| 久9热在线精品视频| 国产成人欧美| 国产成人av教育| 大型黄色视频在线免费观看| 日本vs欧美在线观看视频| 亚洲精品在线观看二区| 性欧美人与动物交配| 国产av在哪里看| 两人在一起打扑克的视频| 国产男靠女视频免费网站| 很黄的视频免费| 男人舔女人的私密视频| 欧美色欧美亚洲另类二区 | 亚洲第一电影网av| 欧美黄色片欧美黄色片| 国产精品电影一区二区三区| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 亚洲精品国产区一区二| 久久久国产成人免费| 午夜视频精品福利| 热99re8久久精品国产| 成人国产一区最新在线观看| 99久久精品国产亚洲精品| av中文乱码字幕在线| 女人精品久久久久毛片| 国产又爽黄色视频| 高清在线国产一区| 国产精品二区激情视频| 久久国产亚洲av麻豆专区| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 国产成人av激情在线播放| 亚洲av成人av| 色播在线永久视频| 精品免费久久久久久久清纯| 欧美精品亚洲一区二区| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片 | 亚洲精品一区av在线观看| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 91成人精品电影| 老司机午夜十八禁免费视频| 美女免费视频网站| 国产片内射在线| 亚洲,欧美精品.| 黄片播放在线免费| 久久久久久国产a免费观看| 麻豆一二三区av精品| 国产精品日韩av在线免费观看 | 欧美在线一区亚洲| 亚洲成人免费电影在线观看| av福利片在线| 精品人妻1区二区| 狂野欧美激情性xxxx| 在线观看一区二区三区| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 免费高清视频大片| 精品国产国语对白av| 国产伦人伦偷精品视频| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 两个人视频免费观看高清| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 日本 欧美在线| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 一级作爱视频免费观看| 人人妻人人澡欧美一区二区 | 国产精品,欧美在线| 久久国产精品人妻蜜桃| 亚洲av成人av| 91九色精品人成在线观看| а√天堂www在线а√下载| 色婷婷久久久亚洲欧美| 1024视频免费在线观看| 12—13女人毛片做爰片一| 美女 人体艺术 gogo| 久久久国产欧美日韩av| 国产精品 欧美亚洲| 精品乱码久久久久久99久播| 成人精品一区二区免费| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 国产精品亚洲一级av第二区| 久9热在线精品视频| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 日本一区二区免费在线视频| 在线视频色国产色| 国产高清videossex| 一二三四社区在线视频社区8| 波多野结衣巨乳人妻| 国产一卡二卡三卡精品| 国产精品一区二区免费欧美| 成人亚洲精品一区在线观看| 亚洲最大成人中文| 亚洲五月婷婷丁香| 欧美+亚洲+日韩+国产| 亚洲成国产人片在线观看| 久久亚洲精品不卡| 啦啦啦观看免费观看视频高清 | 午夜激情av网站| 91国产中文字幕| www.自偷自拍.com| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 国产精品久久久久久精品电影 | 12—13女人毛片做爰片一| 免费在线观看亚洲国产| 亚洲片人在线观看| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 黑丝袜美女国产一区| 少妇熟女aⅴ在线视频| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片 | 精品国产一区二区三区四区第35| xxx96com| 国产av精品麻豆| 日韩精品中文字幕看吧| 午夜免费激情av| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 国产成人欧美在线观看| 久久精品国产清高在天天线| 麻豆一二三区av精品| 亚洲av第一区精品v没综合| 国产精品亚洲一级av第二区| 三级毛片av免费| 午夜福利欧美成人| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 亚洲性夜色夜夜综合| 国语自产精品视频在线第100页| 好男人在线观看高清免费视频 | 香蕉丝袜av| 久热爱精品视频在线9| 99精品久久久久人妻精品| 亚洲欧美日韩无卡精品| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 国产一区二区在线av高清观看| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 高清毛片免费观看视频网站| 日韩欧美国产一区二区入口| 午夜成年电影在线免费观看| 久久香蕉国产精品| 国产精品国产高清国产av| 久久午夜亚洲精品久久| 涩涩av久久男人的天堂| 国产人伦9x9x在线观看| 国产精品爽爽va在线观看网站 | 久久婷婷成人综合色麻豆| 国产97色在线日韩免费| 久久狼人影院| 亚洲 欧美一区二区三区| 性色av乱码一区二区三区2| 一边摸一边做爽爽视频免费| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 两个人免费观看高清视频| 久久青草综合色| 亚洲av第一区精品v没综合| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 精品一区二区三区四区五区乱码| 国产xxxxx性猛交| 国产成人av激情在线播放| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 午夜两性在线视频| 国产亚洲欧美98| 国产一卡二卡三卡精品| 国产熟女xx| 日韩大码丰满熟妇| 人人妻人人澡欧美一区二区 | 国产成人精品在线电影| 国产精品免费视频内射| 国产麻豆69| 日本 av在线| 亚洲 欧美一区二区三区| 久久精品国产亚洲av高清一级| 国产一级毛片七仙女欲春2 | 亚洲国产精品合色在线| 久久香蕉激情| 一a级毛片在线观看| 亚洲 欧美一区二区三区| 欧美成人性av电影在线观看| 成人av一区二区三区在线看| 欧美一级毛片孕妇| 国产精品免费一区二区三区在线| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 午夜免费激情av| 国产野战对白在线观看| 人人澡人人妻人| 日本a在线网址| 国产成人欧美| 亚洲精品国产一区二区精华液| 长腿黑丝高跟| 色婷婷久久久亚洲欧美| 久99久视频精品免费| 久久亚洲精品不卡| 亚洲av片天天在线观看| 丝袜人妻中文字幕| 村上凉子中文字幕在线| 久久热在线av| 日本a在线网址| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 精品日产1卡2卡| av有码第一页| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 久久这里只有精品19| 午夜免费观看网址| 国产精品亚洲美女久久久| 亚洲成av人片免费观看| 啦啦啦免费观看视频1| 亚洲 欧美一区二区三区| 免费搜索国产男女视频| 亚洲精品在线观看二区| 国产精品一区二区免费欧美| 狠狠狠狠99中文字幕| 国产精品综合久久久久久久免费 | 欧美av亚洲av综合av国产av| 日韩大尺度精品在线看网址 | 黄色 视频免费看| 亚洲精品国产一区二区精华液| 成人免费观看视频高清| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 亚洲一区高清亚洲精品| 国产一区二区三区综合在线观看| 欧美日韩精品网址| 老司机午夜十八禁免费视频| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 亚洲一区中文字幕在线| 精品国产一区二区久久| 在线免费观看的www视频| 国产免费男女视频| 精品熟女少妇八av免费久了| 少妇被粗大的猛进出69影院| 国产成+人综合+亚洲专区| 国产熟女午夜一区二区三区| 两个人免费观看高清视频| 国产熟女xx| 好男人在线观看高清免费视频 | 1024视频免费在线观看| 色在线成人网| 日日夜夜操网爽| 一边摸一边抽搐一进一小说| 久久国产乱子伦精品免费另类| 精品一区二区三区av网在线观看| 最近最新中文字幕大全免费视频| 97碰自拍视频| 国产精品一区二区免费欧美| 日韩av在线大香蕉| av中文乱码字幕在线| 精品国产乱子伦一区二区三区| 久久久久久久久久久久大奶| 最好的美女福利视频网| 精品国内亚洲2022精品成人| 麻豆av在线久日| 国产在线观看jvid| 国产1区2区3区精品| 嫁个100分男人电影在线观看| 97人妻精品一区二区三区麻豆 | 9热在线视频观看99| 精品国产一区二区久久| 88av欧美| 黄色成人免费大全| 可以免费在线观看a视频的电影网站|