無水乙醇注射液硬化治療成人單純性腎囊腫的臨床價(jià)值*

滕懷霞 石舒華 楊燕榕 萬敏 馮萍 李永忠

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科；2.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院超聲科；3.四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥物試驗(yàn)中心 四川 成都 610041)

單純性腎囊腫(simple renal cysts，SRCs)是成人腎臟常見良性疾病，生長緩慢，增長率約1.4 mm/年，發(fā)病率隨著年齡增長而增加，60歲以上人群約33%[1-4]，治療指征一般為囊腫直徑≥4 cm和(或)出現(xiàn)臨床癥狀及腎臟損害[4-7]。SRCs治療方法較多，近幾年隨著治療向微創(chuàng)方向的發(fā)展，及該病非侵襲性進(jìn)展和老年人多發(fā)的特點(diǎn)，超聲引導(dǎo)經(jīng)皮穿刺抽液聯(lián)合無水乙醇注射液注射置換灌洗+保留硬化治療(ultrasound-guided percutaneous aspiration combined with ethanol injection and sclerotherapy，UPAES)因微創(chuàng)、簡單易行、經(jīng)濟(jì)有效等優(yōu)點(diǎn)，在國內(nèi)外得到廣泛應(yīng)用[8]。但是目前國內(nèi)所用無水乙醇均為濃度約95%～99%的化學(xué)試劑，甲醛、乙醛等雜質(zhì)含量超過GMP標(biāo)準(zhǔn)，近幾年已經(jīng)逐漸被棄用[9]，目前還沒有普遍使用的替代藥品。無水乙醇注射液作為符合標(biāo)準(zhǔn)的藥物制劑，可直接用于人體治療，但國內(nèi)目前尚無上市產(chǎn)品及相關(guān)研究報(bào)道，我們首次展開該藥用于治療成人SRCs的臨床研究，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009年1月～2018年12月在四川大學(xué)華西醫(yī)院就診的155例SRCs患者(155個(gè)囊腫)。采用信封隨機(jī)法，按1∶4比例分成對(duì)照組和觀察組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①18周歲<年齡<75周歲，男女不限。②治療前2周內(nèi)CT診斷為單純性腎囊腫，4cm≤囊腫最大直徑≤10cm。③血小板計(jì)數(shù)≥80×109/L，凝血時(shí)間(PT、APTT)正常，心電圖和肝腎功能檢查未見異常，或異常但經(jīng)研究者判斷無臨床意義。排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療前體溫(腋下)>37.5℃。②治療前有心、肺等嚴(yán)重并發(fā)癥及全身性感染性疾病者。③復(fù)雜性囊腫、與集合系統(tǒng)相通的囊腫。④乙醇過敏者。本研究經(jīng)本院生物醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[2009院倫藥(西)審13號(hào)]，患者完全知情并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 儀器與藥物 Phplips IU22彩色超聲診斷儀，常規(guī)凸陣探頭(頻率3～5MHz)，EV導(dǎo)管針(18G)，無水乙醇注射液(國藥集團(tuán)國瑞藥業(yè)提供，5 mL/支、20 mL/支)，2%利多卡因。

1.2.2 步驟 所有囊腫治療前再次經(jīng)超聲定位、測(cè)量大小。

1.2.2.1 對(duì)照組 行單純抽液治療：①患者采取適宜臥姿，遵循“短路徑，小損傷”原則，超聲引導(dǎo)下確定穿刺進(jìn)針點(diǎn)及方向，消毒、鋪巾、行局部麻醉。②超聲實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)下穿刺針進(jìn)入囊內(nèi)1/3后，抽出針芯，保留外套接注射器，緩慢抽盡囊液，并做囊液定性試驗(yàn)(取2 mL囊液與等量無水乙醇混合，若出現(xiàn)渾濁，即為蛋白質(zhì)定性陽性，反之為陰性)，治療完成。

1.2.2.2 觀察組 行UPAES：①完成對(duì)照組治療步驟。②若蛋白定性試驗(yàn)陽性，且步驟①中囊液抽盡，則緩慢注入1/3囊腫體積的無水乙醇注射液，保留5 min后盡量抽盡，最后在囊內(nèi)注射5mL無水乙醇注射液保留，治療完成。③若步驟①中囊液未完全抽盡，則在囊內(nèi)注入殘留液體量2倍的無水乙醇注射液，保留3 min后盡量抽盡，治療完成。④若步驟③中液體未抽盡，再緩慢注入步驟③中殘留液體量2倍的無水乙醇注射液，保留5 min后盡量抽盡，治療完成。⑤若步驟④中液體仍未抽盡，則重復(fù)步驟②。⑥若蛋白定性試驗(yàn)為陰性，則觀察組終止治療。治療結(jié)束后2 h，復(fù)查尿常規(guī)，超聲檢查囊腫有無明顯增大，若無明顯增大、無出血征象及無明顯其他不適，方可讓患者離開。注意：每次注入乙醇量不得超過100 mL；治療過程中應(yīng)用超聲實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)囊腫回縮情況，適當(dāng)調(diào)整針尖。分別在治療后第1天(T1)、3個(gè)月(T2)和6個(gè)月(T3)隨訪。

1.2.3 觀察指標(biāo) 治療前(T0)、治療后患者的臨床癥狀(T1、T2、T3)，尿常規(guī)(T1、T2)，血常規(guī)和血生化(T2)，囊腫體積(T2、T3)。

1.2.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) T2、T3時(shí)計(jì)算囊腫縮小率，療效判定標(biāo)準(zhǔn)分為①治愈：囊腫縮小超過原體積90%。②有效：囊腫縮小超過原體積2/3。③無效：囊腫縮小不足原體積1/3。④復(fù)發(fā)：囊腫大于等于原體積。⑤總有效=治愈+有效。囊腫體積公式：V=π/6×D1×D2×D3，其中D1為囊腫上下徑，D2為囊腫前后徑，D3為囊腫左右徑，單位均為cm。囊腫縮小率(%)=(VT0-VT2/T3)/VT0×100%。

2 結(jié)果

2.1 共148例患者(148個(gè)囊腫)完成治療及全部隨訪并納入結(jié)果分析。兩組共脫落7例(4.52%)，其中觀察組1例因疼痛劇烈終止治療而退出；對(duì)照組6例失訪。試驗(yàn)組每例受試者平均使用(47.19±25.15)mL無水乙醇，注射次數(shù)(2.82±0.87)次，保留在體內(nèi)的無水乙醇為(6.98±2.04)mL。

2.2 兩組患者的基線資料對(duì)比 兩組患者的性別、年齡、囊腫最大直徑、囊腫體積等臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者的基線特征對(duì)比

2.3 兩組臨床癥狀及并發(fā)癥比較 兩組患者術(shù)前存在的患側(cè)脹痛不適、尿痛癥狀在T2前均消失(100%)，至隨訪結(jié)束無復(fù)發(fā)。兩組均無嚴(yán)重并發(fā)癥，觀察組16.26%(20/123)患者出現(xiàn)“醉酒樣”反應(yīng)(面部潮紅、發(fā)熱感、出汗增多)和治療側(cè)輕微疼痛；對(duì)照組4.00%(1/25)患者出現(xiàn)治療側(cè)輕微疼痛，兩組并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均未做特殊處理，于治療后24 h內(nèi)自行消退。

2.4 兩組尿常規(guī)結(jié)果比較 T1時(shí)尿蛋白定性水平的組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.015)，觀察組更多患者出現(xiàn)尿蛋白陽性；T1、T2時(shí)尿常規(guī)每高倍鏡視野下白細(xì)胞、紅細(xì)胞水平的組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 術(shù)后(T1、T2)尿常規(guī)的組間比較

2.5 血常規(guī)和肝腎功能 T2時(shí)完善血常規(guī)、肝腎功能檢測(cè)，檢測(cè)指標(biāo)兩組間受試者均未見明顯異常，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 術(shù)后(T2)血常規(guī)和肝腎功的組間比較

2.6 術(shù)后(T2、T3)兩組囊腫療效的組間比較 觀察組T2和T3時(shí)的治愈率、總有效率均高于對(duì)照組(P<0.0001)；復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組(P<0.0001)，見表4。

表4 術(shù)后(T2、T3)兩組囊腫療效的組間比較[n(×10-2)]

2.7 典型影像學(xué)表現(xiàn) 搜集患者術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后隨訪的聲像圖資料及CT圖像資料，患者術(shù)前超聲顯示左腎下極無回聲團(tuán)塊，大小約6.8 cm×5.2 cm×5.5 cm，體積約101.71 mL；術(shù)中可見穿刺針影像及抽液后變化；術(shù)后2 h該SRC明顯消失。患者術(shù)前CT測(cè)量右腎中下份的低密度團(tuán)塊大小約6.6 cm×5.0 cm×6.0 cm，體積約103.55 mL，術(shù)后3個(gè)月及6個(gè)月復(fù)查時(shí)，該SRC明顯消失，未見復(fù)發(fā)，見圖1、圖2。

圖1 腎臟囊腫介入治療前后超聲圖像對(duì)比

圖2 腎臟囊腫介入治療前后CT圖像對(duì)比

3 討論

SRCs囊壁內(nèi)襯一層分泌型上皮細(xì)胞，其不斷分泌液體致囊腫長大，所以治療該病的關(guān)鍵是破壞囊壁細(xì)胞以達(dá)到治愈和防止復(fù)發(fā)的目的。無水乙醇在短時(shí)間內(nèi)可使囊壁上皮細(xì)胞凝固壞死，失去分泌功能，囊壁發(fā)生無菌性炎癥而粘連，囊腔閉合，囊腫消失。既往研究證明，UPAES治療SRCs療效肯定、適用性廣[10-11]，但使用無水乙醇化學(xué)制劑因純度較低而不良反應(yīng)較多，使用無水乙醇注射液(藥物無水乙醇)則符合用藥規(guī)范且有效性和安全性高，同時(shí)評(píng)價(jià)可靠性也較高。

本研究為隨機(jī)對(duì)照研究，采用盲法分組，統(tǒng)一用CT測(cè)量囊腫大小，可減少混雜因素對(duì)研究結(jié)果的影響，提高結(jié)果客觀性。無水乙醇雖然可有效滅活囊壁上皮細(xì)胞，但治療中往往存在以下情況致囊壁破壞不完全而囊腫復(fù)發(fā)：囊液殘留稀釋乙醇；囊壁塌陷致乙醇與之接觸不完全[12]。為解決上述問題，專家們探索出多種乙醇注入方式，有單次穿刺注射置換灌洗+保留法[12]、置管引流灌洗法[12]、負(fù)壓引流灌洗法[13]等，通過多次灌洗可明顯提高囊內(nèi)乙醇濃度，并能撐開囊壁增加接觸面積。臨床應(yīng)用較多的是前兩種，兩者相比，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)置管會(huì)增加患者不適感及脫管和感染概率，不良反應(yīng)較單次穿刺灌洗法多，但二者治療中等大小囊腫的療效相當(dāng)[14]；另有研究證明無水乙醇在5～30 min即可使囊壁上皮細(xì)胞滅活[15-16]。為此，本研究認(rèn)為采用單次穿刺注射置換灌洗+保留乙醇3～5 min作為乙醇注入方式較適宜。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療前癥狀均在T2前消失，至隨訪結(jié)束無復(fù)發(fā)，有研究認(rèn)為癥狀消失率高是由于囊腫縮小后壓迫即可解除所致[17]。觀察組硬化治療后囊腫明顯縮小，T2、T3時(shí)治愈率分別約79.67%、92.68%，T3高于T2；總有效率均達(dá)100%，明顯高于單純抽液治療，也高于既往研究結(jié)果[17]。至隨訪結(jié)束，觀察組無囊腫復(fù)發(fā)，對(duì)照組復(fù)發(fā)率較高為40.00%。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)方面，T1時(shí)觀察組更多患者出現(xiàn)尿蛋白陽性(P=0.015)，但T2時(shí)尿蛋白定性水平兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；T1、T2時(shí)尿常規(guī)每高倍鏡視野下白細(xì)胞、紅細(xì)胞及T2時(shí)血常規(guī)、肝腎功能檢測(cè)指標(biāo)兩組間受試者均未見明顯異常，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

超聲引導(dǎo)無水乙醇硬化治療因可視操作、無切口創(chuàng)傷、全麻，及無水乙醇毒性小、代謝快，不易透過囊壁等原因，不良反應(yīng)少且輕微。本研究觀察組少數(shù)患者出現(xiàn)一過性“醉酒樣”反應(yīng)、治療側(cè)疼痛和蛋白尿指標(biāo)增高；對(duì)照組僅1例出現(xiàn)一過性治療測(cè)疼痛，兩組均無嚴(yán)重嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，與多數(shù)研究結(jié)果基本一致[17-18]。但也有過敏休克及腎功能、血管、集合系統(tǒng)、輸尿管、膀胱、腎周器官損傷的少數(shù)報(bào)道，可能與硬化劑為化學(xué)試劑、術(shù)前未明確診斷、操作欠佳等有關(guān)[18-20]。本研究認(rèn)為可通過以下操作減少甚至避免[18,21]：①選擇安全性高的藥物制劑作為硬化劑。②治療前詢問過敏史。③治療前影像明確診斷，排除不適宜采用硬化治療的復(fù)雜性囊腫和腎積水等；結(jié)合術(shù)中囊液蛋白定性試驗(yàn)，排除與集合系統(tǒng)相通的囊腫，防止無水乙醇進(jìn)入集合系統(tǒng)引起化學(xué)性腎孟腎炎、腎盂和輸尿管連接部粘連梗阻等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生[14]。④對(duì)于穿刺較困難位置的囊腫如腹側(cè)(尤其腎門旁)和上極囊腫，穿刺前需仔細(xì)選擇穿刺路徑以防損傷鄰近大血管、集合系統(tǒng)、腹腔臟器和胸膜等，如果沒有理想穿刺路徑，應(yīng)選用其他更適宜的治療方式以確保患者安全[22-25]。

因?yàn)閭惱碓瓌t，本研究分組時(shí)對(duì)照組占比僅1/5，納入病例數(shù)相對(duì)較少，存在一定的抽樣誤差；納入直徑范圍約4～10 cm的囊腫，有一定的選擇性偏倚；以上原因及脫落患者會(huì)降低結(jié)果的準(zhǔn)確性及適用范圍，希望今后可以納入直徑大于10 cm的囊腫進(jìn)行大樣本、多中心研究以進(jìn)一步分析其臨床應(yīng)用價(jià)值。

4 結(jié)論

本研究較為客觀地評(píng)價(jià)了無水乙醇注射液硬化治療單純性腎囊腫的臨床療效；無水乙醇注射液置換灌洗硬化治療直徑約4～10 cm的單純性腎囊腫療效顯著，不良反應(yīng)少且輕微，安全性高，可在臨床推廣應(yīng)用。