阿帕替尼對(duì)二線化療失敗的晚期甲胎蛋白陽性胃癌患者預(yù)后的影響

夏峰

【摘要】 目的：探討阿帕替尼對(duì)二線化療失敗的晚期甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）陽性胃癌患者預(yù)后的影響。方法：回顧性分析2015年1月-2019年9月于本院治療的60例晚期AFP陽性胃癌患者病例資料，根據(jù)治療方法將其分為對(duì)照組與觀察組，每組30例。對(duì)照組給予支持治療，觀察組在對(duì)照組患者治療方法基礎(chǔ)上給予阿帕替尼，對(duì)治療效果進(jìn)行比較。結(jié)果：觀察組治療總有效率和疾病控制率均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組各不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組CEA、CA199均降低，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。對(duì)照組總生存時(shí)間中位數(shù)為4.669個(gè)月，觀察組為7.834個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：對(duì)二線化療失敗的晚期甲胎蛋白陽性胃癌患者使用阿帕替尼，能改善治療效果，延長生存時(shí)間，值得在臨床工作中使用。

【關(guān)鍵詞】 阿帕替尼 二線化療 甲胎蛋白 胃癌

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Apatinib on the prognosis of patients with advanced alpha-fetoprotein-positive （AFP） gastric cancer who failed second-line chemotherapy. Method： Retrospective analysis was performed on the data of 60 patients with advanced AFP positive gastric cancer treated from January 2015 to September 2019， according to the treatment methods， the patients were divided into control group and observation group， 30 cases in each group. The control group was given supportive treatment， the observation group was given Apatinib based on the treatment of the control group， the treatment effects of two groups were compared. Result： The total effective rate and disease control rate of the observation group were better than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There were no statistically significant differences in the occurrence of adverse reactions between two groups （P>0.05）. After treatment， CEA， CA199 in both groups were decreased， the observation group were lower than those in the control group， with statistically significant differences （P<0.05）. The median total survival time was 4.669 months in the control group and 7.834 months in the observation group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Appatinib can improve the therapeutic effect and prolong the survival time of patients with advanced AFP-positive gastric cancer who failed second-line chemotherapy. It is worth using in clinical work.

[Key words] Apatinib Second-line chemotherapy Alpha fetoprotein Gastric cancer

First-authors address： Beizhen Peoples Hospital， Beizhen 121300， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.03.029

在全球范圍內(nèi)胃癌的年發(fā)病率在所有惡性腫瘤中排名第五，在癌癥導(dǎo)致的死亡原因排名中位居第三[1-2]。目前對(duì)該種疾病的治療方法有若干，部分患者甚至可以通過徹底的外科切除手術(shù)與放化療輔助獲得較理想的生存時(shí)間和生存質(zhì)量[3]。含鉑類藥物聯(lián)合使用作為一線化療方案的方法可以使多數(shù)胃癌患者受益[4]。但晚期胃癌患者的病情比較復(fù)雜，接受一線或者二線化療后，效果較差。特別是甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）陽性的胃癌患者，其惡性程度更高，預(yù)后差。研究結(jié)果顯示，對(duì)于晚期AFP陽性胃癌患者的化療受益已經(jīng)達(dá)到極限[5-6]。近些年來的研究認(rèn)為血管內(nèi)皮生長因子與該因子受體-2所介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)與血管形成是胃癌的重要發(fā)病機(jī)制[7]。針對(duì)該種機(jī)制所開發(fā)出的靶向治療藥物成為患者的福音。選擇在本院進(jìn)行治療的晚期AFP陽性胃癌患者60例的資料進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年1月-2019年9月于本院治療的60例晚期AFP陽性胃癌患者的病例資料進(jìn)行回顧性分析。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織病理學(xué)或者影像學(xué)等確診為晚期胃癌;②首診時(shí)的血清AFP濃度高于10 ng/mL，具有可以明確測量的病灶;③相關(guān)數(shù)據(jù)資料完整;④對(duì)二線化療無效或出現(xiàn)病情進(jìn)展。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤;②合并嚴(yán)重疾病;③在初診時(shí)使用可能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生影響的藥物。根據(jù)治療方法分為對(duì)照組與觀察組，每組30例。本研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 對(duì)照組給予支持治療。保持體內(nèi)水電解質(zhì)平衡，給予充足的能量與營養(yǎng)供給，分不同的級(jí)別給予止痛治療，給予一定的心理治療等，治療時(shí)長為4個(gè)月。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予阿帕替尼（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20140104，規(guī)格：375 mg/片），每日早餐后30 min口服2片，以1個(gè)月為一療程，連續(xù)治療4個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)比兩組治療效果與不良反應(yīng)發(fā)生情況、治療前后血清腫瘤標(biāo)志物濃度及總生存時(shí)間。（1）治療效果的標(biāo)準(zhǔn)參照WOH頒布的實(shí)體瘤近期療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[8]，包括完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展四個(gè)級(jí)別。治療總有效=完全緩解+部分緩解，疾病控制=完全緩解+部分緩解。（2）血清腫瘤標(biāo)志物濃度，包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）和糖鏈抗原199（carbohydrate antigen 199，CA199）。（3）總生存時(shí)間，隨訪時(shí)間為從治療開始至死亡或研究截止日期（2020年9月30日）。（4）不良反應(yīng)包括高血壓、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、蛋白尿、手足綜合征、腹瀉、惡心嘔吐、血小板降低及心臟毒性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn);等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier法進(jìn)行計(jì)算，并利用Log-rank檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組男21例，女9例;平均年齡（59.87±8.94）歲;癌變組織高分化2例，中分化13例，低分化15例;病灶位置胃底部4例，胃體16例，胃竇10例，5例出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移;腫瘤分期中Ⅲ期17例，Ⅳ期13例;二線用藥方案中使用多西他賽15例，伊利普康15例。觀察組男23例，女7例;平均年齡（58.13±7.98）歲;癌變組織高分化3例，中分化11例，低分化16例;病灶位置胃底部3例，胃體15例，胃竇12例，7例出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移;腫瘤分期中Ⅲ期19例，Ⅳ期11例;二線用藥方案中使用多西他賽16例，伊利普康14例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 4療程后，觀察組的治療總有效率和疾病控制率均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.4 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物濃度比較 治療前，兩組CEA、CA199比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組的CEA、CA199均降低，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組總生存時(shí)間比較 對(duì)照組總生存時(shí)間中位數(shù)為4.669個(gè)月，觀察組為7.834個(gè)月，兩組Log-rank生存時(shí)間曲線對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=22.256，P<0.05），見圖1。

3 討論

目前認(rèn)為AFP對(duì)于其他種類的癌癥，特別與胃癌之間的關(guān)系十分密切[9-10]。胃癌患者呈現(xiàn)AFP陽性的具體原因尚不清楚，目前認(rèn)為可能對(duì)多種因素相關(guān)[11]。AFP陽性的胃癌患者生存率低，生活質(zhì)量差[12]。在AFP陽性的胃癌組織中，AFP與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的表達(dá)水平之間具有正相關(guān)性[13]。利用抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的方法可以對(duì)腫瘤血管的形成進(jìn)行抑制，甚至可以使生成的血管加快退化凋亡速度[14]。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子是目前已知特異性與效果最強(qiáng)的促血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管生長的因子[15]。阿帕替尼直接作用在細(xì)胞內(nèi)部血管內(nèi)皮生長因子受體-2達(dá)到抑制腫瘤目的。大部分胃癌患者手術(shù)之后均進(jìn)行化療。鉑類藥物，紫衫類藥物或者氟尿嘧啶類藥物的作用效果已經(jīng)非常明確，但有部分患者對(duì)于以上藥物使用后，幾乎不出現(xiàn)任何效果[16]。該類患者使用三線方案繼續(xù)治療可能是較為明智的選擇。阿帕替尼的使用是否可以使二線化療失敗的晚期AFP陽性胃癌患者受益，成為值得研究的問題[17]。

在本研究中采用回顧性的病例對(duì)照分析方法，按照患者在二線化療失敗之后所采取的不同治療方法作為分組依據(jù)。觀察組總有效率和疾病控制率均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。該結(jié)果提示在使用阿帕替尼的情況下，可以在分子水平上對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行抑制，使患者的治療效果得到改善。兩組各不良反應(yīng)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。阿帕替尼的各類不良反應(yīng)一直就被認(rèn)為是該藥物的主要缺陷之一，在使用該藥物的情況下，出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者比例較高，而本研究沒有出現(xiàn)如此結(jié)果。一方面可能是由于患者的身體條件均比較差，病情較重，尚未報(bào)告不良反應(yīng)就已經(jīng)死亡，另外一方面也可能是納入研究的人數(shù)比較少，希望有機(jī)會(huì)能開展樣本量更大的隨機(jī)對(duì)照研究。兩組患者治療前后的血清腫瘤標(biāo)志物變化趨勢可見，常規(guī)的支持療法在短期內(nèi)也可以一定程度緩解腫瘤標(biāo)志物的濃度，但是其降低的幅度遠(yuǎn)不如使用阿帕替尼。阿帕替尼具有針對(duì)性的靶向治療，使得各類血清腫瘤標(biāo)志物濃度，在近期內(nèi)下降的幅度非常明顯。本研究結(jié)果顯示，觀察組總生存時(shí)間優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。這是阿帕替尼對(duì)于觀察組患者體內(nèi)腫瘤組織的抑制效果更優(yōu)的結(jié)果。兩組患者在為期1年的隨訪期內(nèi)，僅有1例生存，其余全部死亡，這是由于患者病情較重所致，而阿帕替尼的使用可以讓患者的總生存時(shí)間延長約2個(gè)月，在沒有將最后期限內(nèi)的生存質(zhì)量考慮在的情況下，對(duì)于晚期癌癥患者而言，也是較為可觀的獲益。

綜上所述，對(duì)二線化療失敗的晚期甲胎蛋白陽性胃癌患者使用阿帕替尼，能改善治療效果，延長生存時(shí)間，安全性穩(wěn)定，值得在臨床工作中使用。

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（收稿日期：2020-12-03） （本文編輯：劉蓉艷）