血清抗苗勒管激素、抑制素B與多囊卵巢綜合征患者表型的關(guān)系研究

曾研章　謝文光　陳文鋒　馮王富　譚曉天

【摘要】 目的：探討血清抗苗勒管激素（AMH）、抑制素B（INHB）與多囊卵巢綜合征（PCOS）患者表型的關(guān)系。方法：選取2018年1月-2019年6月本院收治的87例PCOS患者的臨床資料（PCOS組）進行回顧性分析，另選取同期于本院體檢的月經(jīng)規(guī)律且處于正常育齡期女性30例作為健康對照組。比較兩組年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、AMH、INHB、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）及性激素水平。根據(jù)是否存在高雄激素血癥將PCOS組分為高雄組（n=56）與非高雄組（n=31），比較兩組上述各指標。根據(jù)BMI將PCOS組分為超重組（n=59）與非超重組（n=28），比較兩組上述各指標。分析AMH、INHB與各指標的相關(guān)性。結(jié)果：PCOS組BMI、AMH、INHB、促黃體激素（LH）、LH/促卵泡激素（FSH）、睪酮（T）及HOMA-IR均高于健康對照組（P<0.05）;高雄組BMI、AMH、INHB、T及HOMA-IR均高于非高雄組（P<0.05）;超重組BMI、INHB及HOMA-IR均高于非超重組（P<0.05）;Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，AMH與LH、LH/FSH、T、HOMA-IR均呈正相關(guān)（P<0.05），INHB與BMI、FSH、T及HOMA-IR均呈正相關(guān)，與雌二醇（estradiol，E2）呈負相關(guān)（P<0.05）。結(jié)論：PCOS患者血清AMH與INHB水平顯著升高，與激素的紊亂密切相關(guān)，高雄激素血癥者存在高AMH、INHB水平，超重患者則存在高INHB水平。

【關(guān)鍵詞】 抗苗勒管激素 抑制素B 多囊卵巢綜合征 超重 高雄激素血癥

[Abstract] Objective： To investigate the relationship between serum anti-mullerian hormone （AMH）， inhibin B （INHB） and the phenotype of patients with polycystic ovary syndrome （PCOS）. Method： The clinical data of 87 PCOS patients admitted to our hospital from January 2018 to June 2019 （PCOS group） were retrospectively analyzed. In addition， 30 women of normal childbearing age and regular menstruation had physical examination in our hospital during the same period were selected as the healthy control group. Age， body mass index （BMI）， AMH， INHB， homeostasis model insulin resistance index （HOMA-IR）， and sex hormone levels were compared between the two groups. PCOS group was divided into hyperandrogenism group （n=56） and non-hyperandrogenism group （n=31） according to the presence or absence of hyperandrogenism， and the above indicators were compared between two groups. According to BMI， PCOS group was divided into overweight group （n=59） and non-overweight group （n=28）， and the above indicators were compared between the two groups. The correlation between AMH， INHB and each index were analyzed. Result： BMI， AMH， INHB， LH， LH/follicle stimulating hormone （FSH）， testosterone （T） and HOMA-IR of PCOS group were higher than those of the healthy control group （P<0.05）. BMI， AMH， INHB， T and HOMA-IR of the hyperandrogenism group were higher than those of the non-hyperandrogenism group （P<0.05）. BMI， INHB and HOMA-IR of the overweight group were higher than those of the non-overweight group （P<0.05）. Pearson correlation analysis showed that AMH were positively correlated with LH， LH/FSH， T and HOMA-IR （P<0.05）， INHB were positively correlated with BMI， FSH， T and HOMA-IR， and negatively correlated with estradiol （E2） （P<0.05）. Conclusion： The levels of AMH and INHB in PCOS patients are significantly increased， which is closely related to hormone disorder. There are higher levels of AMH and INHB in hyperandrogenism patients， and higher levels of INHB in overweight patients.

[Key words] Anti-mullerian hormone Inhibin B Polycystic ovary syndrome Overweight Hyperandrogenism

First-authors address： Yangjiang Maternal and Child Health Hospital， Yangjiang 529500， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.03.005

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育齡期女性常見的生殖系統(tǒng)疾病，以慢性無排卵、高雄激素及卵巢多囊化為主要臨床特征，其臨床表現(xiàn)存在異質(zhì)性，但普遍伴隨著高雄激素血癥與肥胖[1]。PCOS是導致女性不孕的常見疾病之一，盡早診斷與治療對提高受孕率及降低PCOS所致肥胖及心血管疾病將具有重要意義[2]。PCOS發(fā)病機制涉及遺傳與環(huán)境因素的相互作用，至今仍未能清楚地闡述，加之其臨床表征的異質(zhì)性與不確定性給其診斷帶來了困難與爭議[3]。抗苗勒管激素（anti-mullerian hormone，AMH）與抑制素B（inhibin B，INHB）屬于轉(zhuǎn)化生長因子β超家族成員，主要由竇卵泡分泌[4]。AMH目前臨床上常用作于卵巢功能評價的敏感指標之一，諸多研究表明其在子宮內(nèi)膜異位癥與PCOS等疾病中呈現(xiàn)上升趨勢[5-6]。INHB在PCOS的發(fā)生進展中發(fā)揮了重要作用，它可以直接體現(xiàn)卵巢的儲備能力與反應性[7]。本文將探討AMH、INHB與PCOS患者不同表型（高雄激素血癥與超重）的關(guān)系，以期為PCOS機制的進一步明確提供更多可參考的臨床依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月-2019年6月本院收治的87例PCOS患者的臨床資料（PCOS組）進行回顧性分析。納入標準：均符合美國生殖醫(yī)學學會鹿特丹PCOS診斷標準，滿足以下兩條及以上即可診斷為PCOS，月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)（排卵周期間隔>45 d）;存在高雄激素臨床生化癥狀;超聲顯示為多囊卵巢[8]。排除標準：入組前3個月內(nèi)使用過激素藥物;高泌乳素癥、卵巢早衰、卵巢腫瘤、腎上腺皮質(zhì)增生或腫瘤、子宮內(nèi)膜異位癥等其他內(nèi)分泌或婦科疾病。另選取同期于本院體檢的月經(jīng)規(guī)律且處于正常育齡期女性30例作為健康對照組。根據(jù)是否存在高雄激素血癥將PCOS組分為高雄組（n=56）與非高雄組（n=31），再根據(jù)PCOS組的體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）分為超重組（n=59）與非超重組（n=28）。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準同意。

1.2 方法

1.2.1 生化指標檢查 于自然月經(jīng)周期的第2～3天空腹抽取外周靜脈血，對于月經(jīng)減少或者閉經(jīng)PCOS患者可任意時間采集空腹靜脈血，分離血清，采用全自動化學發(fā)光法檢測性激素，包括促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、睪丸酮（testosterone，T）、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）、雌二醇（estradiol，E2）、催乳素（prolactin，PRL）。另外測量空腹血糖與空腹胰島素濃度，計算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗（homeostasis model assessment of insulin resistanc，HOMA-IR），HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰島素/22.5。檢測儀器與試劑購自德國羅氏公司。

1.2.2 超聲檢查所有患者于采血當日進行盆腔超聲檢查，測量卵巢體積，并對雙側(cè)卵巢竇卵泡進行計數(shù)，單側(cè)或雙側(cè)卵巢體積≥10 mL或直徑為4～7 mm卵泡數(shù)≥12個即可診斷為多囊卵巢。

1.3 判定標準 高雄激素血癥：臨床表現(xiàn)為嚴重多毛、痤瘡或血清生化學檢測T>2.429 nmol/L。多毛：采用改良Ferriman-Gallwey（mF-G）評分進行評估，根據(jù)患者的上唇、下頦、胸部、上腹部、下腹部、上背部、下背部、上臂、大腿共9個部位毛發(fā)生長，每個部分分別以0～4分進行評分，計算總分，當mF-G總分>6分計為嚴重多毛[9]。超重：參考中國肥胖工作組制定的《中國成人超重與肥胖癥預防與控制指南》[10]，將超重的定義為BMI≥24 kg/m2。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 21.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗;相關(guān)性采用Pearson相關(guān)性分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 PCOS組與健康對照組臨床指標及各激素含量比較 兩組年齡、FSH、E2及PRL比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;PCOS組BMI、AMH、INHB、LH、LH/FSH、T及HOMA-IR均高于健康對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 高雄組與非高雄組臨床指標及各激素含量比較 兩組年齡、LH、FSH、LH/FSH、E2及PRL比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;高雄組BMI、AMH、INHB、T及HOMA-IR均高于非高雄組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 超重組與非超重組臨床指標及各激素含量比較 兩組年齡、AMH、LH、FSH、LH/FSH、E2、PRL及T比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;超重組BMI、INHB及HOMA-IR均高于非超重組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 PCOS組血清AMH、INHB與各臨床指標的相關(guān)性分析 AMH與LH、LH/FSH、T、HOMA-IR均呈正相關(guān)（P<0.05）;INHB與BMI、FSH、T及HOMA-IR均呈正相關(guān)，與E2呈負相關(guān)（P<0.05）。見表4。

3 討論

PCOS具有復雜的發(fā)病機制，導致其臨床表現(xiàn)存在異質(zhì)性。根據(jù)2003年鹿特丹標準修訂版中介紹，只需要滿足月經(jīng)稀發(fā)/閉經(jīng)、臨床/生化高雄激素癥、多囊卵巢三項中的兩項即可判斷為PCOS。根據(jù)這一診斷標準可見其具有多種亞型，這給診斷帶來了難點，但可以肯定的是高雄激素血癥在PCOS的發(fā)病中發(fā)揮了重要作用[11-12]。此外胰島素抵抗與肥胖也是較為普遍的伴隨癥狀[13]。本研究以PCOS患者高雄激素血癥與超重作為典型表型分組，對比PCOS與健康女性、高雄與非高雄PCOS、超重與非超重PCOS的臨床生化資料，以期為進一步明確PCOS發(fā)病機制提供一定的參考價值。

本研究結(jié)果顯示，PCOS組BMI、AMH、INHB、LH、LH/FSH、T及HOMA-IR均高于健康對照組（P<0.05），表明PCOS患者體內(nèi)存在性激素紊亂及胰島素抵抗，高BMI及高T水平則證實PCOS普遍存在超重及高雄激素血癥。AMH最初是由初級卵泡顆粒細胞層表達，在竇前卵泡及小竇狀卵泡中表達最強，反映的是直徑較小的卵泡生長情況，隨著竇狀卵泡的增大，AMH的表達會逐漸減弱或消失，除此之外PCOS患者AMH水平還與卵泡分泌能力呈正相關(guān)[14]。PCOS患者多存在多囊卵巢，卵巢體積增大或竇卵泡數(shù)增多，AMH水平相應分泌增加[15]。INHB主要由對FSH敏感的竇卵泡周圍顆粒細胞產(chǎn)生，隨著基礎竇卵泡數(shù)增加，INHB的合成與分泌相應增加[16]。

PCOS患者根據(jù)是否存在高雄激素血癥及BMI分組比較的結(jié)果顯示，高雄組BMI、AMH、INHB、T及HOMA-IR均高于非高雄組（P<0.05）;超重組BMI、INHB、HOMA-IR均高于非超重組（P<0.05）。同時Pearson相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，AMH與LH、

LH/FSH、T、HOMA-IR均呈正相關(guān)（P<0.05），INHB與BMI、FSH、T及HOMA-IR均呈正相關(guān)，與E2呈負相關(guān)（P<0.05），表明AMH、INHB與PCOS表型密切相關(guān)。垂體分泌LH，能刺激卵巢分泌T，而T會抑制竇卵泡生長，并促進卵巢分泌AMH及INHB，過量的AMH會進一步抑制卵泡成熟，如此形成了惡性循環(huán)，高雄激素血癥PCOS患者存在更高的AMH、LH、T水平[17]。INHB能抑制垂體前葉合成FSH，并能增強卵泡細胞對LH的反應性，刺激雄激素T生成，并造成雌激素E2分泌紊亂，影響生殖活動[18]。超重患者存在更高的胰島素抵抗，使得機體內(nèi)類胰島素一號增長因子水平的升高，該因子也叫促生長因子，是INHB合成與分泌中不可缺少的誘導因子，促生長因子水平的升高造成INHB的合成與分泌增加[19]。李軼等[20]對62例高雄激素血癥PCOS患者與69例非高雄激素血癥PCOS患者進行血清生化指標比較，發(fā)現(xiàn)高雄組AMH水平顯著高于非高雄組PCOS患者，與本研究中結(jié)果一致。鐘興明等[21]發(fā)現(xiàn)高雄激素血癥與超重PCOS患者存在高INHB水平，但AMH水平無明顯差異，在本研究中AMH在高雄激素血癥與超重PCOS患者體內(nèi)表現(xiàn)高水平，由于血清AMH與INHB水平穩(wěn)定，不會受到采樣時間影響，猜想可能是研究選取人群均偏少或檢測方法的差異導致。梁丁兮[22]研究中指出，AMH與FSH、LH均呈現(xiàn)正相關(guān)，而與E2呈現(xiàn)負相關(guān)，INHB與FSH呈現(xiàn)正相關(guān)，而與E2呈負相關(guān)，與本研究基本一致，表明AMH與INHB在性激素紊亂中均起到了重要作用。

綜上所述，PCOS患者AMH與INHB水平存在顯著升高，與激素的紊亂密切相關(guān)，高雄激素血癥患者存在更高的AMH、INHB水平，超重患者則存在高INHB水平。基于AMH與INHB和PCOS高雄激素血癥與超重的表型及體內(nèi)激素紊亂有著密切關(guān)聯(lián)，未來研究可以通過采集大樣本與多中心的臨床數(shù)據(jù)，進一步探索兩個血清因子對于不同表型PCOS的診斷價值。

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（收稿日期：2020-10-13） （本文編輯：田婧）