不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的免疫發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

柏文心，趙愛民

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 200127

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）是一種常見的妊娠并發(fā)癥，發(fā)病率通常為1%～5%［1］。截至目前，不同國家和地區(qū)對(duì)RSA的定義仍存在差異。英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)（Royal College of Obstetricians and Gynaecologists，RCOG）將RSA定義為連續(xù)發(fā)生≥3次妊娠24周前的自然流產(chǎn)，包括生化妊娠；美國生殖醫(yī)學(xué) 協(xié) 會(huì)（American Society for Reproductive Medicine，ASRM）的標(biāo)準(zhǔn)則是≥2次的自然流產(chǎn)，且未強(qiáng)調(diào)流產(chǎn)發(fā)生的連續(xù)性，但明確排除生化妊娠；歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(huì)（European Society of Human Reproduction and Embryology，ESHRE）在2017年發(fā)布的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治指南中將RSA定義為連續(xù)發(fā)生≥2次妊娠24周前的自然流產(chǎn)［2］。我國目前仍將RSA定義為與同一性伴侶發(fā)生≥3次妊娠28周內(nèi)的自然流產(chǎn)。但近年來專家們提出，應(yīng)當(dāng)將連續(xù)發(fā)生≥2次的自然流產(chǎn)定義為RSA，需引起重視。

RSA患者再次妊娠發(fā)生流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)較高，尤其是已連續(xù)發(fā)生3次流產(chǎn)者，其再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)70%～80%［3］，嚴(yán)重影響患者的身心健康。導(dǎo)致RSA的病因復(fù)雜，且存在明顯的異質(zhì)性。除了已知的母體病因如自身免疫異常、血栓前狀態(tài)、女性生殖道解剖結(jié)構(gòu)異常、內(nèi)分泌功能異常、夫妻染色體異常，以及胚胎染色體或基因異常外，目前仍有40%～50%的患者流產(chǎn)原因不明，稱之為不明原因 復(fù) 發(fā) 性 流 產(chǎn)（unexplained RSA，URSA）［4］。由 于URSA病因及發(fā)病機(jī)制不明，目前尚缺乏有效的治療手段。深入研究并闡明URSA的發(fā)病機(jī)制對(duì)尋找有效的治療靶點(diǎn)以及制定新的診療策略具有極其重要的意義。近年來，隨著生殖免疫學(xué)的不斷發(fā)展，越來越多的研究證據(jù)顯示，URSA的發(fā)生與母胎免疫耐受機(jī)制失衡關(guān)聯(lián)密切。正常妊娠時(shí)，母胎免疫耐受機(jī)制的形成取決于母胎界面免疫活性細(xì)胞、蛻膜基質(zhì)細(xì)胞（decidual stromal cells，DSCs）以及滋養(yǎng)細(xì)胞之間正常的交互對(duì)話形成的有利于胚胎種植和生長的免疫網(wǎng)絡(luò)微環(huán)境，其中任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常則可打破該耐受機(jī)制，從而使胚胎遭受母體免疫系統(tǒng)的殺傷，最終導(dǎo)致流產(chǎn)的發(fā)生［5］。本文就母胎免疫耐受的形成機(jī)制以及URSA的免疫發(fā)病機(jī)制的國內(nèi)外研究作一綜述。

1 母胎界面與母胎免疫耐受

從免疫學(xué)角度而言，妊娠時(shí)胚胎可看作一個(gè)半同種移植物，因?yàn)樘翰糠值淖甜B(yǎng)細(xì)胞表達(dá)的抗原一半來自父系，對(duì)于母體免疫系統(tǒng)是一種外來抗原。正常妊娠時(shí)，母體免疫系統(tǒng)對(duì)胎兒抗原的識(shí)別能產(chǎn)生保護(hù)性的免疫反應(yīng)，從而保護(hù)胚胎和胎兒免遭免疫攻擊而得以生長發(fā)育直至分娩。母胎免疫耐受的概念正是基于此理論提出。成功的妊娠有賴于母胎免疫耐受機(jī)制的建立。如果母體未能對(duì)植入的胚胎建立適當(dāng)?shù)拿庖吣褪?，則可導(dǎo)致類似器官移植的免疫反應(yīng)，使胚胎遭受母體免疫系統(tǒng)的攻擊而流產(chǎn)［6］。因此，URSA的發(fā)生可能與母胎免疫機(jī)制失衡有關(guān)。胚胎來源具有侵襲性的滋養(yǎng)細(xì)胞和母體來源的蛻膜組織中各種免疫細(xì)胞之間存在的精密而復(fù)雜的交互對(duì)話機(jī)制，并構(gòu)成了具有特殊結(jié)構(gòu)和功能的母胎界面［7］。母胎界面免疫反應(yīng)貫穿于妊娠期，從受精卵黏附與著床、胚胎及胎兒生長發(fā)育直至分娩的全過程；其中，各種細(xì)胞之間的交互對(duì)話所形成的免疫網(wǎng)絡(luò)微環(huán)境，對(duì)正常母胎免疫耐受的建立起至關(guān)重要的作用。研究［8］已經(jīng)證實(shí)在母胎界面中涉及母胎免疫耐受的細(xì)胞主要包括母體來源的蛻膜免疫細(xì)胞、DSCs以及胚胎來源的滋養(yǎng)細(xì)胞。蛻膜免疫細(xì)胞以自然殺傷細(xì)胞（nature killer cell，NK cell，NK細(xì)胞）比例最多，占總免疫細(xì)胞的70%以上；其次為巨噬細(xì)胞（macrophage，Mφ）、T細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DCs）以及髓系抑制細(xì)胞（myeloid suppressor cells，MDSCs）等。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，DSCs與滋養(yǎng)細(xì)胞也參與了蛻膜免疫細(xì)胞的調(diào)控，對(duì)母胎界面耐受格局的形成也起到至關(guān)重要的作用。

2 NK細(xì)胞與URSA

NK細(xì)胞作為蛻膜中比例最高的免疫細(xì)胞，對(duì)維持正常妊娠，尤其是早期妊娠的重要性已得到公認(rèn)。NK細(xì)胞是具有多種生物學(xué)作用的淋巴細(xì)胞亞群，具有細(xì)胞毒性和產(chǎn)生細(xì)胞因子的能力等［9］。NK細(xì)胞可根據(jù)其表面表達(dá)分子的不同分為不同的亞型，其中外周血NK（peripheral NK，pNK）細(xì)胞以CD56dimCD16+為主，而蛻膜NK（decidual NK，dNK）細(xì)胞則以CD56brightCD16-為主［10］。pNK細(xì)胞可以表達(dá)完整的激活受體，包括NKp46、NKp30以及NKG2D等，而dNK細(xì)胞僅表達(dá)NKp44受體［11］。由于dNK細(xì)胞缺乏殺傷性表型，不能與靶細(xì)胞形成主動(dòng)免疫突觸，從而對(duì)妊娠早期母胎免疫耐受機(jī)制格局的形成起重要作用［12］。

研究［12-13］發(fā)現(xiàn)，在正常妊娠早期，dNK細(xì)胞主要聚集在侵襲的滋養(yǎng)細(xì)胞附近，活化的dNK細(xì)胞可產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和促血管生成素2（angiopoietin 2，ANG2）并分泌大量的細(xì)胞因子，包括粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、CXC趨化因 子10（C-X-C chemokine ligand 10，CXCL10）和CXCL12等，表明其在促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲、保護(hù)胚胎免受母體免疫攻擊以及促進(jìn)胎盤血管生成和子宮內(nèi)膜血管重塑方面起重要作用。還有研究［14-15］發(fā)現(xiàn)，dNK細(xì)胞可針對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞表達(dá)特定人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）的受體，例如HLA-C的殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（killer inhibitory receptor，KIR）、HLA-E的CD94/NKG2A受體和HLA-G的白細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（leukocyte immunoglobulin-like receptor，ILR），而兩者之間的交互作用可以進(jìn)一步下調(diào)dNK細(xì)胞的免疫功能。因此，dNK細(xì)胞與滋養(yǎng)層細(xì)胞HLA之間的相互作用被認(rèn)為是預(yù)防母體對(duì)胎兒抗原產(chǎn)生免疫排斥反應(yīng)的關(guān)鍵因素［16］。

在URSA患者中，CD56brightCD16-dNK細(xì)胞的數(shù)量較正常妊娠者顯著下降［17］，而具有細(xì)胞毒性的CD16+dNK細(xì)胞以及表達(dá)自然細(xì)胞毒性受體的dNK細(xì)胞數(shù)量則顯著高于正常婦女［18］，這提示在URSA患者中dNK細(xì)胞的細(xì)胞毒性大大增強(qiáng)。URSA患者子宮內(nèi)膜和dNK細(xì)胞的失調(diào)可能導(dǎo)致致命的妊娠損害，其中dNK細(xì)胞的毒性增強(qiáng)、與滋養(yǎng)層特異性HLA相互作用能力減弱、參與子宮螺旋動(dòng)脈重塑和抑制T細(xì)胞毒性的能力受損以及dNK細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子的模式改變等，都可能參與了URSA的發(fā)生機(jī)制［19-20］。在NK細(xì)胞中，還有一類表達(dá)白細(xì)胞介素-22（interleukin-22，IL-22）的NK22細(xì)胞。與健康婦女相比，RSA患者外周血NK22的細(xì)胞比例增加［21］，而在RSA患者dNK細(xì)胞中IL-22的基因與蛋白表達(dá)量卻是下調(diào)的［22］。因此，今后還需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)來探究IL-22與NK22細(xì)胞在RSA病因機(jī)制中發(fā)揮的潛在作用，并為URSA的免疫治療方法提供新的思路。

3 Mφ與URSA

Mφ在非妊娠的子宮內(nèi)膜中數(shù)量很少，其數(shù)量隨著妊娠的發(fā)生而急劇增加，最高可達(dá)到蛻膜中所有白細(xì)胞的20%～25%。在妊娠期間，蛻膜Mφ（dMφ）可及時(shí)吞噬凋亡的滋養(yǎng)細(xì)胞，從而維持母胎內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定［23］。研究證實(shí)：在非妊娠狀態(tài)時(shí)，子宮Mφ主要向M 1型偏移；而在妊娠過程中，Mφ會(huì)在胎盤形成后向M 2表型轉(zhuǎn)變，并一直持續(xù)至分娩。M 2型Mφ可以分泌一系列細(xì)胞因子，如轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、IL-10、吲哚氨2,3-雙加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO）等，這些細(xì)胞因子均可促進(jìn)母胎免疫耐受的形成，從而保護(hù)胎兒免受母體免疫攻擊［24］。目前已有研究證實(shí)，有多種分子機(jī)制參與了dMφ的M 1/M 2極化。阻斷程序性死亡蛋白-1/程序性死亡蛋白配體-1（PD-1/PD-L1）軸可以通過磷酸肌醇3激酶-蛋白激酶B-哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路導(dǎo)致M 2型dMφ數(shù)量下降并引起流產(chǎn)［25］。最新的研究［26］發(fā)現(xiàn)，miR-103可以通過抑制STAT-1/IRF1信號(hào)通路，促進(jìn)dMφ向M 2型極化，從而防止流產(chǎn)的發(fā)生。在正常妊娠早期，與dNK細(xì)胞類似，dMφ主要聚集在侵襲的滋養(yǎng)細(xì)胞和子宮螺旋動(dòng)脈周圍，這可能對(duì)胚胎著床、滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲以及子宮螺旋動(dòng)脈重塑等起到正面作用，同時(shí)可有效保護(hù)胎兒免受外來病原體的侵害［27］。

在URSA患者中dMφ向M 2型極化的能力減弱，分泌具有免疫抑制作用的細(xì)胞因子IL-10能力降低，而分泌炎性因子如IL-6的水平升高。一項(xiàng)研究［27］結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，URSA患者dMφ表達(dá)CD80、CD86水平明顯增高。CD80是CD86活化T淋巴細(xì)胞時(shí)的協(xié)同刺激因子，這表明在URSA患者中，dMφ可能通過活化T細(xì)胞而導(dǎo)致免疫應(yīng)答的增強(qiáng)。研究［28-29］還發(fā)現(xiàn)，在URSA患者中，dMφ通過分泌TGF-β調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）的能力減弱，此外URSA患者中CD86+dMφ上的Fas配體（Fas ligand，F(xiàn)asL）表達(dá)增加，而FasL可以誘導(dǎo)滋養(yǎng)細(xì)胞的凋亡，這提示Mφ通過FasL介導(dǎo)的滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡可能是導(dǎo)致URSA的發(fā)病機(jī)制之一。然而，在偶發(fā)性流產(chǎn)的患者中同樣發(fā)現(xiàn)了M 2型Mφ的減少［27］，因此還需要進(jìn)一步的研究來闡明Mφ在URSA中的作用及其機(jī)制［30］。

4 DCs與URSA

DCs占蛻膜免疫細(xì)胞的1%～2%，具有雙重作用，可以分化為功能強(qiáng)大的抗原提呈細(xì)胞，激活效應(yīng)T細(xì)胞以介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答。而不成熟DCs（immature DCs，imDCs）又可以通過誘導(dǎo)分化Tregs細(xì)胞的生成來增強(qiáng)免疫耐受性［31］。研究［32］證實(shí)，DCs在母體識(shí)別父系抗原的過程中起到了重要的作用。蛻膜DCs（dDCs）在特定的細(xì)胞因子如GM-CSF、IL-4、IL-10和TGF-β以及IDO的作用下，可以獲得耐受型DCs（tolerogenic DCs，tDCs）的表型，并能夠驅(qū)動(dòng)Th0細(xì)胞向Tregs細(xì)胞分化。除了上述免疫作用外，DCs還具有促進(jìn)子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的分化、增殖以及促進(jìn)局部血管生成的作用［33］。與正常妊娠婦女相比，URSA患者蛻膜中表達(dá)CD83的成熟DCs數(shù)量較高［34］，同時(shí)URSA患者外周血中能誘導(dǎo)Th0向Th1細(xì)胞分化的DCs數(shù)量顯著增高而表達(dá)CD200+的耐受型DCs亞群顯著降低［35］。一項(xiàng)基于小鼠模型的研究［36］表明，注入多能細(xì)胞間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchyma stem cells，MSCs）可顯著提高dDCs的數(shù)量，降低dDCs上成熟標(biāo)記物CD86、CD40和MHC-II的表達(dá)，并可以明顯改善妊娠結(jié)局，這提示MSCs有望在未來成為治療URSA的有效手段。

5 T細(xì)胞與URSA

T細(xì)胞占蛻膜白細(xì)胞總數(shù)的5%～15%。越來越多的研究證據(jù)表明，T細(xì)胞在母胎免疫耐受機(jī)制的形成和URSA的發(fā)病中發(fā)揮了重要的作用。

5.1 Treg

CD4+CD25+Foxp3+表型的Treg是CD4+T細(xì)胞的一個(gè)亞群，其主要功能是抑制免疫反應(yīng)，包括抑制母體對(duì)胎兒的特異性與非特異性淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)免疫耐受，同時(shí)也參與胎盤血管的重塑［37］。Tregs主要在孕早期發(fā)揮作用，而在妊娠后期的作用有限［38］。在母胎界面中，Tregs對(duì)多種免疫細(xì)胞都具有調(diào)節(jié)作用，可以通過分泌TGF-β、IL-10以及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4介導(dǎo)Mφ與DCs分別向M 2表型和tDCs表型轉(zhuǎn)換，tDCs又可以釋放IDO抑制Th1細(xì)胞活性［39-40］。此外，Treg還可以分泌血紅素加氧酶-1使uDCs保持在未成熟狀態(tài)，而這些M 2型Mφ和tDCs又可以反過來進(jìn)一步促進(jìn)Treg的增殖［41］。

在正常妊娠中，受雌/孕激素和β-人絨毛膜促性腺素（β-human chorionic gonadotropin，β-hCG）的影響，母胎界面會(huì)出現(xiàn)Treg的募集現(xiàn)象。研究［42］發(fā)現(xiàn)，CXCL-20/CCR6軸可將Treg募集至母胎界面，同時(shí)激活其免疫活性并促進(jìn)其增殖水平。此外，還有研究［43］發(fā)現(xiàn)G-CSF也可以促進(jìn)Treg的增殖，因此G-CSF免疫療法可能可以改善URSA患者的妊娠結(jié)局。在URSA患者中，患者蛻膜和外周血中Treg的數(shù)量明顯低于健康婦女［38，42］，患者蛻膜Treg水平下降常伴有Th17細(xì)胞的數(shù)量增加［44］，這提示Treg/Th17平衡失調(diào)在URSA的發(fā)病機(jī)制中可能發(fā)揮著重要作用。Foxp3是Treg表達(dá)的、對(duì)Treg發(fā)育和功能都有重要作用的轉(zhuǎn)錄因子。研究［45］發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，URSA患者外周血和蛻膜中Foxp3的表達(dá)均顯著降低，且其在rs2232365、rs3761548和rs2294021等位基因點(diǎn)的單核苷酸多態(tài)性發(fā)生率增加。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）過度磷酸化也與URSA的發(fā)生有關(guān)。研究［46］發(fā)現(xiàn)，磷酸化的STAT3可以通過下調(diào)Foxp3和STAT5的表達(dá)而增加效應(yīng)T細(xì)胞的數(shù)量，并抑制Treg分泌IL-10和TGF-β。不過由于Treg具有高度可塑性，可以在特定條件下轉(zhuǎn)化為效應(yīng)T細(xì)胞，因此目前也不能排除Treg在某種特定的條件下也參與了對(duì)胚胎的免疫排斥反應(yīng)［47］。

5.2 Th1/Th2細(xì)胞

根據(jù)分泌細(xì)胞因子的不同，CD4+T細(xì)胞被進(jìn)一步分為Th1和Th2亞型，這一概念廣泛用于解釋母胎界面同種免疫的耐受性。目前，人們普遍認(rèn)為妊娠期間Th2型細(xì)胞占主導(dǎo)地位，保護(hù)胎兒免受母體免疫應(yīng)答。Th2細(xì)胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-10和TGF-β等Th2型細(xì)胞因子，輔助B細(xì)胞活化，介導(dǎo)體液免疫，并抑制Th1細(xì)胞增殖，從而抑制免疫炎癥反應(yīng)，促進(jìn)同種免疫耐受性；Th1型細(xì)胞則主要分泌IL-2、TNF-α和IFN-γ等Th1型細(xì)胞因子，它們參與免疫監(jiān)視，抑制滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲力，并可激活NK細(xì)胞，導(dǎo)致流產(chǎn)發(fā)生［48］。在妊娠早期，母胎界面的Th1/Th2平衡是維持妊娠的重要因素，Th1和Th2細(xì)胞相互制衡，其平衡受到Treg的調(diào)控。研究［49］證實(shí)，在正常妊娠過程中，這一平衡會(huì)向Th2型偏移；但在URSA患者的蛻膜中，Th1型細(xì)胞因子如IL-2、IFN-γ和TNF-α等均較正常孕婦明顯升高。PD-1/PD-L1軸可以通過抑制T細(xì)胞活化和分化、改變細(xì)胞因子分泌方式以及誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡參與T細(xì)胞調(diào)節(jié)［50］。阻斷PD-1/PD-L1軸可以使其下游通路磷酸肌醇3激酶-蛋白激酶B和有絲分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號(hào)通路失活，抑制Treg并促進(jìn)Th1細(xì)胞分化而導(dǎo)致流產(chǎn)［51］。因此，這一信號(hào)通路或許可以成為今后治療URSA的新靶點(diǎn)。

5.3 Th17細(xì)胞

Th17細(xì)胞來源于幼稚CD4+T細(xì)胞，是一種炎性Th淋巴細(xì)胞亞群，受到TGF-β和IL-6的調(diào)控［40］。研究［52］證實(shí)，Th17細(xì)胞分泌的IL-17是妊娠早期關(guān)鍵的促炎細(xì)胞因子，可能參與了正常妊娠和病理妊娠的免疫反應(yīng)過程。促炎性的免疫應(yīng)答在胚胎植入期間是必要的，它可以促進(jìn)組織重塑與血管形成；但是在隨后的妊娠過程中，若這一免疫應(yīng)答不能控制的話，就會(huì)導(dǎo)致流產(chǎn)［53］。在URSA患者中，蛻膜Th17細(xì)胞數(shù)量明顯上調(diào)，而Treg水平明顯下調(diào)，提示Th17/Treg平衡失調(diào)可能參與了URSA的發(fā)生［54］。有研究［55］發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡相關(guān)基因-19（GRIM 19）在調(diào)節(jié)Th17/Treg平衡中發(fā)揮了重要作用，即GRIM 19可能會(huì)通過活性氧（reactive oxygen species，ROS）/m TOR信號(hào)軸來調(diào)節(jié)Th17/Treg的平衡。NOD樣受體家族3炎癥小體（NOD-like receptors family pyrin domain containing 3，NLRP3）是人固有免疫的重要組成部分。有研究發(fā)現(xiàn)過度激活的NLPR3炎癥小體可以造成IL-1β和IL-18的表達(dá)增加，引起炎癥反應(yīng)而導(dǎo)致流產(chǎn)的發(fā)生。NLPR3炎癥小體的激活與Th17的數(shù)量呈正相關(guān)，與Treg的數(shù)量呈負(fù)相關(guān)，這表明NLPP3炎癥小體參與了TH17/Treg的平衡［56］。然而，Th17是否會(huì)對(duì)妊娠結(jié)局造成不利影響仍然存在爭議。研究［57］顯示，升高的Th17可以增加滋養(yǎng)層細(xì)胞孕酮的分泌水平，而升高的孕激素水平可以促進(jìn)孕激素誘導(dǎo)的封閉因子（progesterone-induced blocking factor，PIBF）的產(chǎn)生，從而對(duì)妊娠起到保護(hù)作用。因此，關(guān)于Th17與URSA的關(guān)系仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

6 MDSCs與URSA

MDSCs最 早 于1987年 在 肺 癌 模 型 中 被 報(bào) 道［58］。MDSCs是一種骨髓來源的異質(zhì)性細(xì)胞，是DCs、Mφ以及粒細(xì)胞的前體細(xì)胞，具有很強(qiáng)的抑制免疫細(xì)胞應(yīng)答的能力［8］。在小鼠中，MDSCs的表型為CD11b+Gr-1+，并可 以 分 為CD11b+LY6G+LY6Clow（G-MDSCs） 和CD11b+LY6G-LY6Chigh（M-MDSCs）亞型［59］。與小鼠不同，人MDSCs不表達(dá)Gr-1抗原，一般定義為CD33+CD11 b+HLA-DRlow/-，但又不表達(dá)成熟髓系和淋巴細(xì)胞標(biāo)記的一類細(xì)胞，因此將其分為具有單核細(xì)胞樣表型的CD14+細(xì)胞（M-MDSCs）和具有粒細(xì)胞樣特征的CD15+細(xì)胞（PMNMDSCs/G-MDSCs）［60］。盡管針對(duì)MDSCs的研究多集中在腫瘤領(lǐng)域，但已有研究［61］指出MDSCs在妊娠母胎界面免疫平衡中發(fā)揮了積極作用。

我們長期致力于探索MDSCs在URSA母胎界面免疫因素中發(fā)揮的作用，并取得了一定的成果。在正常妊娠中，蛻膜PMN-MDSCs的比例超過M-MDSCs［62］，其可以通過分泌精氨酸酶I、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）、IDO、ROS以及表達(dá)PDL1、PD-L2發(fā)揮免疫抑制作用［60］。蛻膜PMN-MDSCs還可以通過激活TGF-β/β-catenin途徑誘導(dǎo)CD4+CD25-T細(xì)胞Foxp3表達(dá)，抑制T細(xì)胞免疫應(yīng)答，參與維持母體對(duì)胎兒的免疫耐受［63］。MDSCs還具有抑制NK細(xì)胞毒性、激活Treg和促進(jìn)胎盤血管生成［61］的作用。但PMN-MDSCs是如何增殖并募集到母胎界面的機(jī)制仍然不清楚。我們的研究［64］發(fā)現(xiàn)，趨化因子CXC亞家族受體2/CXC趨化因子1（C-X-C subfamily receptor 2/C-X-C chemokine ligand 1，CXCR2/CXCL1）軸在MDSCs的募集與遷移過程中起到了重要的作用，并可以增強(qiáng)MDSCs分泌iNOS的功能。我們的研究［65］發(fā)現(xiàn)，外周血中性粒細(xì)胞在蛻膜來源的GM-CSF的作用下，可以通過pSTAT5/PD-L2的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來獲得類似PMN-MDSC的表型和功能。這一研究結(jié)果或許可以解釋母胎界面MDSCs的來源和增殖的機(jī)制。同時(shí)，我們的研究［63］首次揭示在URSA患者中，PMNMDSCs的數(shù)量顯著下降，但是M-MDSCs的數(shù)量保持不變。此外，我們的研究［66］還發(fā)現(xiàn)，蛻膜PMN-MDSCs的凋亡是由TNF相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體（TNF-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL）以 胱 天 蛋 白 酶3（caspase3）依賴性的途徑介導(dǎo)的，TRAIL在URSA患者蛻膜中的表達(dá)上調(diào)，且誘騙受體（decoy receptor 2，DCR2）下調(diào)，這使得蛻膜PMN-MDSC對(duì)TRAIL誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡反應(yīng)敏感，是造成URSA患者中蛻膜PMNMDSCs下降的原因。因此，針對(duì)TRAIL誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡信號(hào)這一治療靶點(diǎn)可能為URSA治療提供新的思路。

7 DSCs/ESCs與母胎免疫耐受

子宮內(nèi)膜孕后轉(zhuǎn)化為蛻膜，是直接接觸胎兒的母體組織。其主要功能是創(chuàng)造并確保最佳的內(nèi)分泌和免疫微環(huán)境，以允許胚胎的植入、侵襲和發(fā)育直至分娩［67］。為了實(shí)現(xiàn)并維持這些功能，在胚胎植入后子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞（endometrial stromal cells，ESCs）會(huì)在雌/孕激素等蛻膜化誘導(dǎo)因子的作用下蛻膜化轉(zhuǎn)化為DSCs［68］。DSCs對(duì)母胎界面多種免疫細(xì)胞有調(diào)控作用，在構(gòu)成母胎界面免疫微環(huán)境中也起到了重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)孕酮會(huì)直接影響ESC蛻膜化的進(jìn)程，并影響DSCs的分泌功能以及免疫細(xì)胞的分化和效應(yīng)。DSCs在孕酮的刺激下可以通過旁分泌信號(hào)募集外周血中的NK細(xì)胞至蛻膜界面，并分泌IL-15促進(jìn)dNK細(xì)胞的轉(zhuǎn)化與增殖［69］。此外孕酮還可以通過刺激DSCs中的白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF）使其分泌多種細(xì)胞因子、趨化因子和金屬蛋白酶，包括GM-CSF、IL-1、IL-6等［70］。研究［71］發(fā)現(xiàn)，DSCs還可在hCG的刺激下通過誘導(dǎo)分泌趨化因子CCL2來募集Treg至母胎界面。此外，DSCs與DCs之間也存在著復(fù)雜的交互對(duì)話，DSCs產(chǎn)生的巨噬細(xì)胞抑制細(xì)胞因子-1，可抑制DCs的成熟，從而減弱其對(duì)T細(xì)胞的刺激能力［72］。這些都有利于正常母胎免疫耐受機(jī)制的建立和維持。

8 滋養(yǎng)細(xì)胞與母胎免疫耐受

滋養(yǎng)細(xì)胞是母胎界面與蛻膜組織直接接觸的胎兒部分。越來越多的研究證據(jù)提示滋養(yǎng)細(xì)胞能調(diào)控與訓(xùn)導(dǎo)蛻膜免疫細(xì)胞，使之向有利于胚胎著床及生長發(fā)育的細(xì)胞類型轉(zhuǎn)化，積極主動(dòng)參與母胎免疫耐受機(jī)制的形成。研究發(fā)現(xiàn)，滋養(yǎng)細(xì)胞可分泌表達(dá)多種細(xì)胞因子與趨化因子來維持母胎免疫耐受性。在母胎界面，滋養(yǎng)細(xì)胞可以分泌糖蛋白A選擇性抑制Th1細(xì)胞活性并誘導(dǎo)其凋亡，并通過促進(jìn)NK細(xì)胞分泌IL-6和IL-13使Th1/Th2平衡向Th2偏移［73］。滋養(yǎng)細(xì)胞還可以直接表達(dá)IL-35，并通過STAT1和STAT3磷酸化途徑抑制人原始T細(xì)胞增殖，同時(shí)誘導(dǎo)其向具有免疫調(diào)節(jié)功能的iTR35細(xì)胞轉(zhuǎn)化，促進(jìn)母胎免疫耐受［74］。此外，滋養(yǎng)細(xì)胞還可以通過CXCL12/CD82/CD29信號(hào)通路促進(jìn)蛻膜中CD56brightCD16-NK細(xì)胞的募集。當(dāng)滋養(yǎng)細(xì)胞CXCL12被阻斷時(shí)，就會(huì)使dNK細(xì)胞黏附力下降，并在上調(diào)CD82的表達(dá)的同時(shí)下調(diào)CD29的表達(dá)。這一結(jié)果會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致CD56dimCD16+NK細(xì)胞富集，進(jìn)而導(dǎo)致流產(chǎn)發(fā)生［75］。研究［76］顯示，URSA患者中滋養(yǎng)細(xì)胞胱硫醚β合酶（cystathionine β synthase，CBS）表達(dá)降低，CBS可以和胱硫醚γ-lie裂合酶合成硫化氫（H2S）；在小鼠中失調(diào)的CBS/H2S信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)會(huì)導(dǎo)致Th1/Th2平衡失調(diào)而誘發(fā)流產(chǎn)。CBS/H2S信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可能在通過母胎界面免疫調(diào)節(jié)維持早期妊娠過程中起到重要作用，因此這也可能成為URSA新的治療靶點(diǎn)，但還需要更多的基于人體的研究來加以驗(yàn)證。

9 總結(jié)

URSA仍是婦產(chǎn)科及生殖免疫學(xué)領(lǐng)域亟待解決的難題。盡管已有大量證據(jù)表明母胎免疫耐受機(jī)制失衡在URSA的發(fā)病中扮演了重要的角色，但導(dǎo)致URSA母胎免疫耐受機(jī)制失衡的原因和具體的機(jī)制仍然不明確。深入研究并闡明母胎免疫耐受形成機(jī)制和URSA的發(fā)病機(jī)制，不僅可以豐富和發(fā)展免疫耐受理論，對(duì)于尋找和建立針對(duì)URSA的新的免疫檢查點(diǎn)和治療策略也有重大意義。

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