磁共振表觀擴(kuò)散系數(shù)在乳腺癌診療中應(yīng)用價(jià)值的研究進(jìn)展

周艷，朱旭娜，劉麗東

乳腺癌在女性惡性腫瘤疾病中十分常見，具有發(fā)病率高和年輕化的特點(diǎn)，是女性癌癥死亡的主要原因[1]，嚴(yán)重危害著女性健康。早期診斷乳腺癌并為臨床提供有價(jià)值的診療信息具有重要的現(xiàn)實(shí)臨床意義。磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像(dif f usion weight ed imaging，DWI)作為一項(xiàng)無創(chuàng)的影像診斷技術(shù)已日趨成熟，其對乳腺癌的診斷、病理分級、分子亞型、化療療效評估、瘤周侵犯及轉(zhuǎn)移等方面均有獨(dú)特價(jià)值，本文就其參數(shù)之一ADC在乳腺癌診療中的應(yīng)用價(jià)值作一綜述。

1 乳腺疾病定性診斷

MRI因其具有軟組織高分辨率、多方位和多種功能成像等特點(diǎn)，已成為繼乳腺X線、超聲檢查之后的第三大乳腺影像學(xué)檢查技術(shù)[2]。DWI是目前臨床應(yīng)用最為廣泛的磁共振功能成像技術(shù)之一，它通過觀察機(jī)體水分子微觀運(yùn)動(dòng)、監(jiān)測組織中水分子的擴(kuò)散狀態(tài)，在分子水平反映病灶的病理信息[3]，可為常規(guī)和增強(qiáng)MRI掃描提供腫瘤內(nèi)部水分子運(yùn)動(dòng)信息。同時(shí)，DWI具有無創(chuàng)、量化的特點(diǎn)[4]，使其在臨床工作中得到廣泛應(yīng)用和認(rèn)可。多b值DWI圖像信號與乳腺癌病理標(biāo)本比較研究發(fā)現(xiàn)，ADC下降的主要原因是乳腺癌細(xì)胞外的基質(zhì)膠原蛋白、自由空間的比例下降和細(xì)胞內(nèi)成分的比例增加[5]，即一般惡性腫瘤生長速度較快，細(xì)胞密度增高，從而限制水分子的擴(kuò)散，最終導(dǎo)致惡性病變ADC值低于良性病變。

研究[6]表明病變和正常乳腺組織的ADC值以及惡性病變與良性病變的平均ADC值均有顯著差異，且乳腺癌的ADC平均值明顯低于良性病變的ADC平均值，其鑒別良性和惡性病變均具有較高的敏感度和特異度，分別為89.1 %和100%[7]。以往研究[8]用ADC值為(1.0 9±0.3 1)×10－3mm2/s可作為乳腺癌的ADC診斷閾值，然而最近有學(xué)者分析了13 847個(gè)乳腺良惡性病變[9]，提示用于鑒別乳腺癌和良性病變的ADC閾值為1.0 0×10-3mm2/s。由此可見，目前研究報(bào)道的良惡性腫瘤的平均ADC值不同，乳腺癌的ADC診斷閾值也尚未統(tǒng)一。這可能與感興趣部位的選取、研究對象的腫瘤的組織學(xué)分級及分型差異或腫瘤異質(zhì)性有關(guān)[10]。但可以確定的是，ADC數(shù)值在乳腺疾病診斷方面具有較高的敏感度和特異度，對乳腺良惡性疾病鑒別診斷有重要臨床應(yīng)用價(jià)值。

2 乳腺癌病理組織學(xué)分級

在疾病早期對惡性腫瘤進(jìn)行病理分級，有助于評估其侵襲性和浸潤程度，利于臨床診療作出指導(dǎo)，制定個(gè)體化方案使患者得到及時(shí)救治，進(jìn)而獲得良好的預(yù)后，為此WHO組織學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)將乳腺癌分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ3級[11]。ADC值對于判斷浸潤性乳腺癌、導(dǎo)管原位癌的病理分級類及腫瘤分級有重要價(jià)值。研究發(fā)現(xiàn)[12]，ADC值與組織學(xué)分級呈負(fù)相關(guān)，即級別越高，ADC值越低。通過ADC值測量，達(dá)到了以無創(chuàng)手段進(jìn)行乳腺癌分級測量的目的；Zhao等[13]認(rèn)為，最小ADC值可用于乳腺導(dǎo)管原位癌與浸潤性癌的鑒別診斷，由于腫瘤組織中纖維化和壞死的成分可能會(huì)影響瘤灶A(yù)DC值測量的準(zhǔn)確性，因此應(yīng)測量腫瘤組織中最惡性部分所得到的最小ADC值來代表整個(gè)瘤灶的ADC值。研究結(jié)果證明最小ADC值與病理分級和預(yù)后復(fù)發(fā)呈負(fù)相關(guān)，即ADC值越低提示水分子擴(kuò)散受限越明顯，腫瘤侵襲性越高。張衛(wèi)等[14]亦認(rèn)為感興趣區(qū)的最小ADC值越低，相應(yīng)腫瘤分級越高，預(yù)后復(fù)發(fā)的可能性越大。盡管學(xué)者間對所測量選取病灶感興趣區(qū)的觀點(diǎn)不盡一致，但卻闡明了浸潤性乳腺癌相對于非浸潤性乳腺癌、分級高相對于分級低的乳腺癌的ADC值相對更低；ADC值可用于判斷腫瘤侵襲性的高低，為病理組織學(xué)分類、分級提供重要的參考價(jià)值。值得注意的是，除浸潤性乳腺癌、導(dǎo)管原位癌外，其余病理類型乳腺癌組織學(xué)分級與ADC值的相關(guān)性研究鮮有報(bào)道。

3 激素受體表達(dá)及分子亞型

乳腺癌專家共識指出4種不同類型分子亞型乳腺癌的治療方案與預(yù)后均不相同。因此，探尋乳腺癌影像學(xué)征象與雌激素(est r ogen r ecept er，ER)、孕激素(pr ogest er one r ecept or，PR)及人類表皮生長因子(human epi der mal gr owt h f act or recept or-2，HER-2)的表達(dá)水平相關(guān)的表達(dá)具有重要臨床意義[15]。目前，研究表明[16]ADC值與ER、PR的陽性表達(dá)均呈負(fù)相關(guān)，與HER-2陽性表達(dá)呈正相關(guān)。ER或PR受體陽性乳腺癌的平均ADC值顯著低于ER陰性或PR陰性乳腺癌，ADC值可能有助于預(yù)測ER和PR表達(dá)和評估乳腺癌的治療療效和預(yù)后。其病理基礎(chǔ)可能是乳腺癌組織內(nèi)ER和PR陽性表達(dá)會(huì)抑制血管生成通路，導(dǎo)致灌注減低，且ER陽性腫瘤細(xì)胞密度較高，導(dǎo)致水分子運(yùn)動(dòng)受限，ADC值降低，而HER-2過表達(dá)可誘導(dǎo)生成血管內(nèi)皮生長因子，導(dǎo)致腫瘤新生血管增加，致使HER-2陽性者較陰性者病灶灌注增加，ADC值升高[17]，故ADC值的高低可用于反映激素受體表達(dá)水平，進(jìn)而提示腫瘤的分子亞型。然而，有研究[18]發(fā)現(xiàn)乳腺浸潤性導(dǎo)管癌ER、PR陰性者ADC值高于ER、PR均陽性者，而HER-2陰性或陽性者間ADC值并無差異，提出ADC值不能鑒別乳腺浸潤性導(dǎo)管癌4種分子亞型?？梢姡珹DC值與乳腺癌激素受體表達(dá)或分子亞型相關(guān)性的研究結(jié)果尚未統(tǒng)一，因此，有必要聯(lián)合多中心進(jìn)行大樣本研究，明確其臨床應(yīng)用價(jià)值。

4 乳腺癌化療療效評估

局部晚期乳腺癌通常首選術(shù)前新輔助化療(neoadj uvant chemot her apy，NAC)從而增加保乳手術(shù)的可能性，并為微轉(zhuǎn)移提供早期治療[19]。在化療前后測量病灶的ADC值并監(jiān)測腫瘤體積的變化可輔助臨床評估患者化療的敏感性或間接提示化療的效果。研究者[20]分析16例患者化療前后共進(jìn)行的70次磁共振檢查，病理完全反應(yīng)組(pat hol ogic compl et e r esponse，pCR)瘤灶平均ADC值比均高于部分完全反應(yīng)組瘤灶平均ADC值比。另有研究[21]示病灶與正常腺體ADC比值可以評估乳腺癌病灶是否達(dá)到pCR，且Luminal A(ER+/PR+，HER-2-，Ki-67＜14%)和Luminal B(ER+/PR+，HER-2-，Ki-67≥14%)的ADC比值具有評估相應(yīng)亞型乳腺癌病理反應(yīng)的效能。因此，測量和計(jì)算化療前后ADC值比可有助于及時(shí)評估乳腺癌的化療效果，從而為及時(shí)調(diào)整治療方案提供依據(jù)。同樣，沈璐等[22]對術(shù)前進(jìn)行4個(gè)周期的NAC治療的108例局部進(jìn)展期乳腺癌患者研究發(fā)現(xiàn)，NAC后完全緩解及部分緩解患者的病灶A(yù)DC值顯著高于腫瘤穩(wěn)定及進(jìn)展患者的ADC值，亦提示ADC值可用于局部進(jìn)展期乳腺癌NAC的早期療效及病理完全反應(yīng)的評估。特別是將ADC值與其他乳腺磁共振成像多模態(tài)技術(shù)相結(jié)合用于評價(jià)新輔助化療療效的準(zhǔn)確性較高，其中HER-2高表達(dá)亞型敏感度和特異度最高，分別為82%和89%，其次是三陰性亞型，敏感度和特異度分別為78%和83%[23]。其原因可能與HER-2高表達(dá)亞型和三陰性亞型侵襲性高有關(guān)。

Ki-67是與乳腺癌分化程度、浸潤、轉(zhuǎn)移及預(yù)后相關(guān)的免疫組織化學(xué)指標(biāo)，有學(xué)者[24]認(rèn)為Ki-67指數(shù)可以作為評價(jià)腫瘤對NAC反應(yīng)的獨(dú)立指標(biāo)。最近研究[25]發(fā)現(xiàn)，ADC值與Ki-67指數(shù)呈負(fù)相關(guān)。乳腺浸潤性導(dǎo)管癌新輔助化療后，腫瘤顯著縮小，Ki-67表達(dá)顯著減少，ADC則顯著增加[26]。因此，NAC前后ADC的比值可用于評估乳腺浸潤性導(dǎo)管癌Ki-67指數(shù)的變化。由此可見，ADC在評估乳腺癌新輔助化療療效方面有很大的潛力，有望成為乳腺癌化療療效評估的影像學(xué)標(biāo)志物。

5 乳腺癌的瘤周浸潤和腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評估

通常用腋窩淋巴結(jié)短徑、長短徑比值大小或邊緣等指標(biāo)作為預(yù)測轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，然而，其假陽性和假陰性率均較高。Guvenc等[27]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌腋窩轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的平均ADC值明顯低于同側(cè)良性淋巴結(jié)平均ADC值。設(shè)定特定腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤的ADC值閾值時(shí)，診斷水準(zhǔn)均較高，亦有研究[28]認(rèn)為，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的平均ADC值明顯低于良性淋巴結(jié)，ADC值和ADC比值均可作為乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可靠指標(biāo)，敏感度、特異度和準(zhǔn)確度可達(dá)84.4 4%、88.2 4%和86.0 8%。表明ADC值對診斷腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有一定的參考價(jià)值，有助于提高腋窩淋巴結(jié)活檢陽性率，減少穿刺活檢次數(shù)。

此外，亦有研究發(fā)現(xiàn)測量瘤周ADC比值有助于術(shù)前預(yù)測淋巴血管侵犯(l ymphovascul ar invasion，LVI)狀態(tài)，LVI陰性組的腫瘤ADC值明顯高于LVI陽性組，AUC達(dá)到0.8 1，具有較高的診斷效能[29]。術(shù)前乳腺癌瘤周ADC比值聯(lián)合瘤灶DCE-MRI對預(yù)測浸潤性乳腺癌前哨淋巴結(jié)(sent inel l ymph nodes，SLN)轉(zhuǎn)移有重要參考價(jià)值，有可能代替淋巴結(jié)活檢用于評估SLN良惡性[30]。

因此，ADC值對診斷乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有現(xiàn)實(shí)臨床意義，可作為形態(tài)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)的重要補(bǔ)充，二者聯(lián)合有望提高腋窩淋巴結(jié)診斷效能，但尚需大量的多中心研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

6 基于ADC的放射組學(xué)在乳腺癌的診療進(jìn)展

近年來，基于MRI成像的乳腺癌放射組學(xué)以非侵入性的方式試圖提供關(guān)于整個(gè)病灶組織及其異質(zhì)性的信息已成為醫(yī)學(xué)影像學(xué)研究熱點(diǎn)之一。DWI及ADC圖因其病灶檢出敏感度和診斷特異度較高的優(yōu)勢，在腫瘤圖像紋理分析中得到了廣泛的研究。多項(xiàng)研究表明，基于DWI和ADC圖像或其聯(lián)合其他磁共振多模態(tài)成像技術(shù)的放射組學(xué)有助于預(yù)測腫瘤惡性程度[31]、組織學(xué)分級[32]、乳腺癌亞型[33]、新輔助化療反應(yīng)[34]、Ki-67表達(dá)水平[35]和乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)。此外，瘤灶內(nèi)部DWI結(jié)構(gòu)特征與SLN轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性，有望提高影像學(xué)預(yù)測SLN轉(zhuǎn)移的能力[36]。但乳腺癌等腫瘤人工智能或放射組學(xué)的研究尚處于初步階段，尚需將影像學(xué)信息與蛋白組學(xué)、基因組學(xué)、代謝組學(xué)相結(jié)合。但可以預(yù)期的是，乳腺人工智能或放射組學(xué)是乳腺癌成像的未來發(fā)展方向，可推動(dòng)乳腺癌個(gè)體、精準(zhǔn)診療的發(fā)展。

7 小結(jié)

磁共振表觀擴(kuò)散系數(shù)可初步判斷腫瘤的良惡性、提示腫瘤的病理組織學(xué)分級及分子亞型以及瘤周、腋窩淋巴結(jié)的浸潤狀態(tài)，亦是乳腺癌評估化療效果的相對可靠指標(biāo)，可為乳腺癌診斷和療效觀察提供十分有價(jià)值的參考信息，在乳腺癌診療中具有重要的臨床意義。但在乳腺癌各方面應(yīng)用及其具體應(yīng)用適應(yīng)證等的ADC值尚無嚴(yán)格統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，且在某些方面的應(yīng)用尚需開發(fā)和進(jìn)一步研究。隨著AI和磁共振成像技術(shù)的發(fā)展以及磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像聯(lián)合磁共振其他功能模態(tài)方面研究的深入開展，有望突破現(xiàn)有擴(kuò)散加權(quán)成像應(yīng)用的局限性和準(zhǔn)確性，為臨床提供更加豐富有效的參考信息，以協(xié)助臨床醫(yī)生提高乳腺癌患者的生存率和生存質(zhì)量，造福廣大乳腺癌患者。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。