基于結(jié)構(gòu)MRI和機(jī)器學(xué)習(xí)的阿爾茨海默病病程分類研究

姚麗麗，范炤

阿爾茨海默病(Al zheimer's disease，AD)是一種具有記憶障礙和認(rèn)知衰退特征的神經(jīng)退行性疾病[1]?，F(xiàn)有的治療只能暫時(shí)幫助緩解記憶和認(rèn)知問題，不能根治。為了獲得疾病的控制治療，迫切需要對(duì)AD病程進(jìn)行分類，以便早期準(zhǔn)確診斷，及時(shí)治療。國(guó)內(nèi)外大量研究人員通過(guò)研究AD患者腦神經(jīng)影像學(xué)結(jié)構(gòu)和功能的變化[2]，試圖尋找能夠有助于AD臨床診斷的生物標(biāo)志物，為早期診斷提供價(jià)值。結(jié)構(gòu)磁共振成像(structural magnetic resonance imaging，sMRI)由于其無(wú)創(chuàng)性和高普及性的優(yōu)點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于AD早期診斷。近年來(lái)，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，大量結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)的醫(yī)學(xué)圖像數(shù)據(jù)被用于AD的分類預(yù)測(cè)[3]，如何選擇特征選擇算法對(duì)疾病預(yù)測(cè)至關(guān)重要。目前，在影像學(xué)的AD研究中常采用主成分分析法、偏最小二乘法等進(jìn)行降維[4]，使用支持向量機(jī)(suppor t vect or machine，SVM)、邏輯回歸(l ogistic regression，LR)、隨機(jī)森林(random f orest，RF)等各種分類模型[5-7]來(lái)驗(yàn)證和評(píng)估提取的特征是否具有良好的分類性能。這些研究證實(shí)，基于圖像結(jié)構(gòu)信息的疾病分類技術(shù)對(duì)臨床診斷更有幫助。然而，MRI原始圖像維數(shù)高，早期AD結(jié)構(gòu)變化不明顯以及研究樣本總數(shù)的限制使得AD早期評(píng)估和診斷的發(fā)展受到限制，并且由于不同的實(shí)驗(yàn)條件導(dǎo)致研究結(jié)果的不同，至今很難有高效準(zhǔn)確的算法能夠應(yīng)用于臨床。因此，本研究基于sMRI數(shù)據(jù)和患者臨床信息特征[年齡、性別、教育水平、簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查(Mini-Mental State Examination，MMSE)評(píng)分]提出一種L1-SVM特征選擇法，通過(guò)與SVM、RF、LR、誤差逆?zhèn)鞑?back pr opagat ion，BP)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)這4種分類算法結(jié)合建立并選出最合適的預(yù)測(cè)模型，并創(chuàng)造性地針對(duì)每一階段病程轉(zhuǎn)化給出具體的生物標(biāo)志物。

1 材料與方法

1.1 研究數(shù)據(jù)來(lái)源

本研究數(shù)據(jù)來(lái)自AD神經(jīng)成像倡議(Al zheimer's Disease Neuroimaging Initiative，ADNI)數(shù) 據(jù) 庫(kù)(http：//adni.l oni.usc.edu/)，回顧性分析編號(hào)為4018～5210的符合標(biāo)準(zhǔn)的受試對(duì)象543例。根據(jù)ADNI標(biāo)準(zhǔn)，接受教育(或參加工作)不得少于6年的60～90歲老年人，經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有對(duì)象均簽署知情同意書。共分為4組：139名正常認(rèn)知者(normal control s，NC)、220例早期輕度認(rèn)知障礙患者(earl y mil d cognitive impairment，EMCI)、108例晚期輕度認(rèn)知障礙患者(l ate mil d cognitive impairment，LMCI)和76例AD患者。各組納入標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)NC組：年齡、性別及教育水平均匹配；無(wú)記憶力下降；MMSE評(píng)分為24～30分；臨床癡呆評(píng)定量表(cl inical dementia rat ing，CDR)0分；認(rèn)知功能正常，基本日常活動(dòng)沒有障礙。(2)EMCI組：教育水平達(dá)到初中畢業(yè)水平及以上；MMSE評(píng)分為24～30分；邏輯記憶量表進(jìn)行測(cè)試：教育水平為16年以上得分9～11分，8～15年得分5～9分，7年以下得分3～6分；CDR為0.5 且沒有其他認(rèn)知障礙；基本日常活動(dòng)無(wú)障礙。(3)LMCI組：同EMCI，區(qū)別是教育水平16年以上為≤8分，8～15年得分≤4分，0～7年得分≤2分。(4)AD組：MMSE評(píng)分為20～26分；CDR為0.5 或1.0 ；根據(jù)NINCDS/ADRDA新標(biāo)準(zhǔn)診斷為AD。

1.2 數(shù)據(jù)預(yù)處理

收集這些研究對(duì)象的sMRI圖像數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)集由Phil ips 3.0 T磁共振掃描設(shè)備采集，采集參數(shù)為：射頻TR為6.8 ms，TE為3.1 ms，翻轉(zhuǎn)角為9°，視野大小 為：RL=204 mm/AP=240 mm/FH=256 mm，層 厚 為1.2 mm，層 數(shù) 為170，體 素 為1.0 mm×1.0 mm×1.2 mm。利用Free sur f er 3.4 .0 軟件將sMRI三維圖像經(jīng)過(guò)空間標(biāo)準(zhǔn)化、圖像平滑、圖像分割等一系列預(yù)處理后得到272項(xiàng)結(jié)構(gòu)形態(tài)學(xué)指標(biāo)包括70項(xiàng)皮層表面積(sur f ace ar ea，SA)、68項(xiàng)皮層厚度(cor t i cal t hi cknesses，TA)、16項(xiàng)海馬亞區(qū)體積(hippocampal subf iel d，HS)、49項(xiàng) 皮 層 下 體 積(subcortical vol ume，SV)和69項(xiàng)皮層體積(cor t ical vol ume，CV)。除此之外還獲得了對(duì)應(yīng)4項(xiàng)臨床統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，包括性別、年齡、教育水平和MMSE評(píng)分(見表1)。

表1 研究對(duì)象人口統(tǒng)計(jì)臨床信息Tab.1 Demographic and clinical information of study subjects

1.3 特征選擇算法

本研究首先通過(guò)特征選擇獲得與分類相關(guān)的重要特征來(lái)增強(qiáng)學(xué)習(xí)算法的泛化能力，但是不再沿用傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法來(lái)進(jìn)行，而是希望與分類模型一樣，也通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)算法能夠智能化選擇最優(yōu)特征。SVM在分類領(lǐng)域里得到了廣泛的研究和應(yīng)用且適合本研究數(shù)據(jù)的分類問題，而其本身不具備特征選擇能力，因此在SVM模型中引入正則化懲罰項(xiàng)來(lái)使特征個(gè)數(shù)最小化并且解決過(guò)擬合問題[8]。L1和L2正則化都可以達(dá)到這種目的，但L1比L2更容易獲得稀疏解[9]。L1正則化是損失函數(shù)的懲罰項(xiàng)，可以對(duì)某些參數(shù)作一定的限制。因此得到損失函數(shù)：

針對(duì)272項(xiàng)數(shù)據(jù)集和加入4項(xiàng)臨床信息后的276項(xiàng)數(shù)據(jù)集這兩種進(jìn)行特征選擇。根據(jù)特征選擇后排名順序決定預(yù)測(cè)相關(guān)度大小，各組得到的特征中排名越靠前說(shuō)明對(duì)該階段病程的影響越大。本研究數(shù)據(jù)由Pyt hon 3.7 實(shí)現(xiàn)，包括分類模型算法的運(yùn)行。

1.4 機(jī)器學(xué)習(xí)分類模型

1.4.1 SVM模型

SVM可以利用結(jié)構(gòu)風(fēng)險(xiǎn)最小化的原理將輸入樣本映射到高位特征空間，在此空間上構(gòu)造最優(yōu)分類超平面，使分類問題獲得良好的泛化能力[5]。給定訓(xùn)練樣本(xi,yi)，每一個(gè)樣本點(diǎn)xi對(duì)應(yīng)一個(gè)類別標(biāo)簽y i，yi∈{-1,1}。SVM的最優(yōu)分類函數(shù)為：

其中，n是樣本總數(shù)，參數(shù)γ是決策面位置的截距，ω為控制方向的行向量，當(dāng)xi為決策面ωTx+γ=0所對(duì)應(yīng)的支持向量樣本點(diǎn)時(shí)，ωTxi+γ為-1或1。

1.4.2 BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型

1.4.3 LR模型

1.4 .4 RF模型

RF屬于集成學(xué)習(xí)的一種，由許多決策樹組成。通過(guò)構(gòu)建并結(jié)合多個(gè)學(xué)習(xí)器來(lái)完成學(xué)習(xí)任務(wù)。算法的本質(zhì)是通過(guò)集合樹型分類器，構(gòu)造不同的訓(xùn)練集來(lái)增加分類模型間的差異并通過(guò)投票進(jìn)行分類和預(yù)測(cè)[7]。RF的決策函數(shù)為：

其中，H(x)為組合模型函數(shù)，hi(x)表示單個(gè)決策樹，Y表示目標(biāo)變量，經(jīng)過(guò)k輪訓(xùn)練得出最多決策樹支持的一類。

1.5 模型性能評(píng)估

本研究采用最小偏差和方差的十折交叉驗(yàn)證方法對(duì)各個(gè)分類模型進(jìn)行評(píng)估。將數(shù)據(jù)集分成10份，隨機(jī)抽取9份作為訓(xùn)練樣本構(gòu)建分類模型，另一份作為測(cè)試集對(duì)模型性能進(jìn)行檢驗(yàn)，獲得分類結(jié)果，重復(fù)10次訓(xùn)練和測(cè)試后得到的10個(gè)測(cè)試結(jié)果均值即為該模型算法的準(zhǔn)確率，針對(duì)本研究數(shù)據(jù)類別分布的不平衡，除了準(zhǔn)確率這項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)外，還考慮了敏感度和特異度。此外，AUC也用作評(píng)估分類器性能的指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 特征選擇結(jié)果與分類

2.1 .1 272項(xiàng)特征選擇結(jié)果

通過(guò)L1-SVM特征選擇模型提取后，在識(shí)別NC與EMCI組時(shí)，有133項(xiàng)特征被提取并進(jìn)入分類模型。其他NC-LMCI、NC-AD、EMCI-LMCI、EMCI-AD和LMCI-AD組中，分別有86、58、112、78和78項(xiàng)被提取。特征選擇的結(jié)果根據(jù)它們對(duì)該分類組的重要程度來(lái)排列，本研究只顯示各組前10項(xiàng)(見表2)。從整體來(lái)看，最主要的10項(xiàng)特征分別為TA-左顳橫回、SA-左顳下回、SV-右杏仁核、CV-右額眶回內(nèi)側(cè)、TA-左顳中回、HS-右海馬前下托、SA-左顳極、CV-右額上回、CV-左扣帶回后部、SA-左額眶回內(nèi)側(cè)。

表2 272項(xiàng)特征中貢獻(xiàn)最大的前10項(xiàng)特征Tab.2 Top 10 important features of 272 features

2.1 .2 276項(xiàng)特征選擇結(jié)果

將4項(xiàng)臨床人口學(xué)指標(biāo)加入到272個(gè)形態(tài)學(xué)指標(biāo)后，各指標(biāo)在區(qū)分每一組時(shí)的重要程度發(fā)生改變。在區(qū)分NC和EMCI組時(shí)，從276項(xiàng)特征中提取到的最優(yōu)特征子集有121項(xiàng)。同樣，對(duì)于NC-LMCI、NC-AD、EMCI-LMCI、EMCI-AD以及LMCI-AD這些組，分別有82、22、113、39和53項(xiàng)特征被提取到BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)及其他模型。同樣只顯示貢獻(xiàn)最大的前10項(xiàng)。從整體來(lái)看，最主要的10項(xiàng)特征分別為TA-左顳橫回、MMSE評(píng)分、SA-左額眶回內(nèi)側(cè)、CV-右額眶回內(nèi)側(cè)、SA-左顳下回、SV-左腹側(cè)間腦、TA-左顳中回、年齡、TA-右眶回、HS-右海馬前下托。

從表3可看出，MMSE評(píng)分在AD病程的各個(gè)階段表現(xiàn)出非常明顯的變化。在識(shí)別NC-LMCI、EMCI-AD、LMCI-AD這3組分類時(shí)，年齡有很大影響。性別的重要性微乎其微。值得一提的是，在本研究中，針對(duì)疾病病程的各個(gè)階段特征的重要程度都展示出來(lái)。其中，在區(qū)分NC-EMCI組時(shí)，年齡排名第14位，性別排名第31位，文化程度排名第70位。對(duì)于NC-AD組，教育水平表現(xiàn)出顯著差異，年齡和性別沒有出現(xiàn)在最優(yōu)特征的子集中；對(duì)于EMCI和LMCI組，年齡排在第11位，性別排在第28位，教育水平排在第63位；對(duì)于EMCI和AD組，教育水平排在第23位，對(duì)于LMCI和AD組，性別排在第14位。

表3 276項(xiàng)特征中貢獻(xiàn)最大的前10項(xiàng)特征Tab.3 Top 10 important features of 276 features

2.2 不同分類模型預(yù)測(cè)結(jié)果

本研究基于兩種數(shù)據(jù)集提取特征后進(jìn)入BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型進(jìn)行分類，并與RF、SVM、LR 3種常用預(yù)測(cè)模型進(jìn)行對(duì)比。結(jié)果發(fā)現(xiàn)BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型預(yù)測(cè)效果高于其他3種模型(見圖1、2)，而且從整體來(lái)看，在276項(xiàng)數(shù)據(jù)集下分類預(yù)測(cè)結(jié)果更高，尤其識(shí)別NC-AD組時(shí)準(zhǔn)確率最高，為98.9 0%，而LR、SVM、RF 3種模型在識(shí)別該組時(shí)準(zhǔn)確率分別為90.6 6%、92.0 2%、96.7 7%。在272項(xiàng)數(shù)據(jù)集下BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、LR、SVM、RF模型在識(shí)別NC-AD組時(shí)準(zhǔn)確率分別為95.3 9%、89.4 2%、91.6 3%、92.1 8%。除此之外，BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分類模型基于276項(xiàng)數(shù)據(jù)集在NC-EMCI、NC-LMCI、EMCI-LMCI、EMCI-AD、LMCI-AD組的準(zhǔn)確率分別為83.5 3%、95.0 4%、93.0 1%、96.9 3%、92.4 1%。除了準(zhǔn)確率，各組在兩種數(shù)據(jù)集下的特異度、敏感度也比較高，AUC值更是高達(dá)1.0 0(見表4)，且增加人口統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)前后模型的泛化能力有所提高。

圖1 272項(xiàng)特征選擇下4種分類模型結(jié)果 圖2 276項(xiàng)特征選擇下4種分類模型結(jié)果Fig.1 The results of four classification models were selected for 272 features.Fig.2 The resultsof four classification modelswere selected for 276 features.

表4 BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在兩種特征數(shù)據(jù)集下的分類結(jié)果Tab.4 Classification results of BPneural network under two characteristic data sets

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)了區(qū)分各分組時(shí)的關(guān)鍵病變部位，并按重要程度排名，更有助于預(yù)測(cè)病程進(jìn)展。從272項(xiàng)sMRI形態(tài)學(xué)指標(biāo)特征選擇結(jié)果來(lái)看，最優(yōu)特征子集集中分布在邊緣系統(tǒng)和顳葉，海馬、海馬亞區(qū)、以及杏仁核隸屬于邊緣系統(tǒng)的組成結(jié)構(gòu)[12]。這些結(jié)構(gòu)都可以單獨(dú)被作為研究AD病程發(fā)展的指標(biāo)。

除了與已有研究一致的腦部形態(tài)學(xué)變化之外，本研究還發(fā)現(xiàn)僅在某個(gè)分組中的特征變化有助于預(yù)測(cè)病程判斷。TA-左顳橫回在識(shí)別NC-EMCI、NC-LMCI、EMCI-AD、LMCI-AD分組的各個(gè)病程中都尤為重要，顳橫回為聽覺皮質(zhì)區(qū)，可見在AD疾病進(jìn)程中聽覺的不斷弱化是判斷病程的重要依據(jù)，與已有研究[13]一致。而在NC-AD組中SV-左海馬貢獻(xiàn)最大，說(shuō)明海馬在正常人和AD患者之間的差異非常明顯，海馬主要負(fù)責(zé)學(xué)習(xí)和記憶，其萎縮情況反映AD病情的嚴(yán)重程度[14]。并且左側(cè)大腦比右側(cè)大腦嚴(yán)重，這與之前報(bào)道[13]一致。而HS-右海馬前下托在識(shí)別NC-LMCI組、NC-AD組以及LMCI-AD組時(shí)排名在最優(yōu)特征的前十，表明海馬亞區(qū)也可被用來(lái)反映或預(yù)測(cè)疾病病程的發(fā)展，甚至有研究表明海馬亞區(qū)可能更適合預(yù)測(cè)AD[15]。在區(qū)分NC-EMCI、NC-LMCI和EMCI-LMCI這3組時(shí)，SA-左顳下回對(duì)分類決策起重要作用，顳下回負(fù)責(zé)學(xué)習(xí)和記憶，在進(jìn)展為L(zhǎng)MCI的時(shí)候，患者的學(xué)習(xí)記憶表現(xiàn)出更多差異；由此可見，顳葉萎縮可以用來(lái)預(yù)測(cè)AD疾病的進(jìn)展情況。

本研究將MCI分成EMCI和LMCI兩個(gè)階段，對(duì)NC、EMCI、LMCI、AD 4組進(jìn)行兩兩分類，通過(guò)具體化分類更早識(shí)別MCI階段進(jìn)而能夠?qū)D進(jìn)行早期診斷，而以往的研究[16]只對(duì)NC、MCI、AD 3組進(jìn)行兩兩分類，也涉及BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)以及其他模型，然而在NC-AD組的分類準(zhǔn)確率一般在80%～95%。

在sMRI基礎(chǔ)上增加年齡、性別、教育水平3項(xiàng)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)和MMSE評(píng)分后在疾病病程各階段的準(zhǔn)確率均高于只有272項(xiàng)sMRI指標(biāo)的準(zhǔn)確率，可以實(shí)現(xiàn)最優(yōu)分類精度。無(wú)論是272項(xiàng)特征還是276項(xiàng)特征，BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分類器的整體預(yù)測(cè)效果都優(yōu)于其他3種分類器。尤其在NC轉(zhuǎn)化為AD的過(guò)程中，BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的準(zhǔn)確率高達(dá)98.9 0%，而已有研究在引入性別、年齡后對(duì)NC-AD組的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率達(dá)91.0 7%[17]。

本文方法對(duì)病程分類的準(zhǔn)確率由高到低依次為NC-AD、EMCI-AD、NC-LMCI、EMCI-LMCI、LMCI-AD、NC-EMCI組。當(dāng)同樣的數(shù)據(jù)集采用傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行特征選擇后用SVM分類研究[18]時(shí)準(zhǔn)確率達(dá)90.9 0%，而本研究L1-SVM特征選擇下該模型準(zhǔn)確率為91.6 3%。傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法識(shí)別NC-AD組時(shí)準(zhǔn)確率最高為96.4 5%，而本研究為98.9 0%，總體預(yù)測(cè)效果高于傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)法，不同組別中結(jié)果略有差異。

本研究順應(yīng)當(dāng)下人工智能時(shí)代，提出的BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型在L1-SVM特征選擇下對(duì)NC-EMCI-LMCI-AD兩兩分類的預(yù)測(cè)效果較好，這種聯(lián)合算法可以作為臨床輔助診斷AD的有效工具。綜合考慮影像數(shù)據(jù)與臨床特征信息有利于精準(zhǔn)預(yù)測(cè)AD病程，希望能夠?yàn)楹罄m(xù)的研究提供參考。同時(shí)，本研究存在局限性，后續(xù)也會(huì)增加樣本量，嘗試用其他影像數(shù)據(jù)，比如DTI、PET、f MRI或其他生物標(biāo)志物，進(jìn)一步提高比較難區(qū)分的病程分類組識(shí)別率，從而及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，阻礙病程進(jìn)展，為國(guó)家和社會(huì)減輕負(fù)擔(dān)。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無(wú)利益沖突。