多模態(tài)磁共振功能成像評估胰腺纖維化程度研究進展

劉暢，石喻

胰腺纖維化(pancr eat ic f ibr osis，PF)是多種胰腺疾病造成的持續(xù)性、永久性的組織學改變，對慢性胰腺炎(chr onic pancr eat it is，CP)和胰腺癌的發(fā)病機制、治療反應和疾病進展起到至關(guān)重要的作用[1-2]。病理組織學檢查可以準確鑒別PF的分期，但由于其屬于侵入性檢查，目前沒有廣泛應用于臨床。胰腺功能學檢查同樣屬于侵入性檢查，并且成本高、陽性率低，很少被臨床采用。通過非侵入性影像學檢查可以客觀定量評估PF程度，具有很高的臨床應用性。影像學檢查作為一種非侵入性診斷方法可以幫助評估胰腺組織的纖維化程度，并確認臨床上可疑的胰腺形態(tài)學改變[3]。其中磁共振功能成像因其可重復性高、無創(chuàng)性、簡單快速等特點在診斷PF方面具有很好的發(fā)展前景。本文旨在探討多模態(tài)磁共振功能成像在PF中的評價作用。

1 磁共振功能成像

1.1 磁共振擴散加權(quán)成像

磁共振擴散加權(quán)成像(dif f usion weight ed imaging，DWI)掃描反映了由于與細胞膜、大分子的相互作用和組織環(huán)境的改變而引起的水分子在組織中遷移率的變化。它可以根據(jù)ADC對組織擴散率進行定量評估，并且可以評估胰腺組織纖維化水平，并且確認臨床懷疑的胰腺形態(tài)學變化，此前Bakan等發(fā)現(xiàn)，ADC值的測量為PF的分期提供了有價值的信息。Zhang等[4]研究表明ADC值隨著PF程度的增加而降低。Biel iuniene等[5]、Shi等[6]通過ADC定量檢測早期PF，具有良好的敏感度和特異度，但是ADC的診斷效能尚不能和活檢相比。

1.2 胰泌素增強MR胰膽管造影

胰泌素增強MR胰膽管造影(secretin-enhanced magnetic r esonance chol angiopancr eat ography，SE-MRCP)通過胰泌素刺激胰腺分泌胰液來顯示主胰管及分支胰管，獲得時間-胰液分泌量曲線，進而定量評估胰腺外分泌功能。Tr out等[7]研究結(jié)果表明SE-MRCP測量流體體積精度高，測量體積誤差小于10%(＜13 mL)。此外對胰液量的測定具有高度的重復性，兩者之間的偏差小于2 mL。目前Jonczyk-Pot oczn等[8]使用SE-MRCP比較胰腺外分泌功能不全和胰腺外分泌功能良好的胰腺囊性纖維化患者的胰管寬度，結(jié)果并不理想。

1.3 磁共振擴散峰度成像

磁共振擴散峰度成像(dif f usional kur tosis imaging，DKI)是一種先進的磁共振擴散成像技術(shù)，用于描述大腦和其他器官的組織微結(jié)構(gòu)。在包括大腦在內(nèi)的許多生物組織中，由于擴散屏障(如質(zhì)膜)和細胞間隔的多樣性而產(chǎn)生的微觀異質(zhì)性，并不完全符合高斯分布。DKI是在擴散張量成像(dif f usion t ensor imaging，DTI)技術(shù)上的擴展，通過估計位移概率密度函數(shù)(displ acement pr obabil it y densit y f unct ion，dPDF)的峰度來捕捉非高斯擴散效應，從而更好地體現(xiàn)生物體微環(huán)境的變化[9]。Stephan等[10]的研究表明在擴展的b因子的范圍內(nèi)使用DKI模型可以描述肝臟分子擴散的非高斯行為，可應用于慢性肝病的診斷。Yoshimar u等[11]和Li等[12]報道DKI是一個可以預測患者肝纖維化的指標，它可以區(qū)分纖維化的不同分期，目前尚未有DKI技術(shù)對PF的相關(guān)研究報道，具有很大的研究空間。

1.4 磁化轉(zhuǎn)移成像

磁化轉(zhuǎn)移成像(magnet izat ion t r ansf er imaging，MTI)技術(shù)主要描述自由水分子質(zhì)子與和大分子蛋白結(jié)合的水分子質(zhì)子之間磁化交換的物理過程，可以反映大分子蛋白含量變化。MT效應的大小取決于這些大分子(如水中生理環(huán)境中的膠原)的濃度，大分子的濃度越高，MT效應越強，通過磁化轉(zhuǎn)移率(MT r atios，MTR)定量評價纖維化或區(qū)分纖維成分與其他組織成分，MT可以用于區(qū)分克羅恩病中造成腸壁狹窄的炎癥和纖維化成分[13]。Li等[14]的研究首次描述了胰腺的MT成像應用于量化評估胰腺實質(zhì)纖維化。Schawkat等[15]的研究表明MT可以對胰十二指腸切除術(shù)前患者的PF和胰腺脂肪瘤病進行評估，并以組織病理學為參考標準進行術(shù)后風險分層。目前針對于MT對PF的研究文獻較少，有待于進一步研究。

1.5 體素內(nèi)不相干運動擴散加權(quán)成像

體素內(nèi)不相干運動擴散加權(quán)成像(intravoxel incoherent mot ion dif f usion weight ed imaging，IVIM-DWI)技術(shù)通過影響水分子的擴散運動以及對非相干微循環(huán)的灌注效應來對疾病進行檢出及鑒別診斷，IVIM模型目前可用于擬合腹部、心臟和大腦等多種解剖區(qū)域的數(shù)據(jù)。例如IVIM可對心肌灌注程度進行評價，但在靜息條件下IVIM參數(shù)較難獲得[16]，IVIM模型通過控制信噪比可在腦和低灌注組織中提供更準確和可重復的IVIM參數(shù)[15]。IVIM技術(shù)可以得到3個參數(shù)：(1)純分子擴散系數(shù)(D)，反映細胞內(nèi)及細胞外分子的擴散，與水擴散的慢成分有關(guān)；(2)偽擴散系數(shù)(D*)，反映血管內(nèi)血流速度；(3)灌注分數(shù)(f)，反映血容量。其中，D*和f是與血流灌注有關(guān)的參數(shù)，可以反映微循環(huán)[17]，D*及f值對PF分期的診斷價值較高[1]，在胰腺癌的檢出及鑒別診斷方面，IVIM同樣具有重要評估價值：由Le Bihan等[18]在1986年首次提出，并在DWI基礎上增加了b值的數(shù)量。Hecht等[19]研究結(jié)果表明參數(shù)D與影像纖維化呈負相關(guān)，而f與PF呈正相關(guān)，提示擴散和灌注效應均可以導致間質(zhì)結(jié)締組織增生。目前IVIM-DWI定量PF的研究有所進展，仍需進一步深入研究。

1.6 磁共振縱向弛豫時間T1技術(shù)

磁共振縱向弛豫時間T1技術(shù)(T1 mapping)是一種定量成像技術(shù)，可以定量測量靶器官的T1弛豫時間，與傳統(tǒng)的T1加權(quán)圖像相比，是一種更可靠、更準確的方法。目前已成功地應用于多種心臟疾病(包括心肌纖維化和心肌沉積疾病)和肝纖維化評估[20]。T1 mapping定量技術(shù)的獲取簡單、快速、不需靜脈注射分泌素、診斷準確性等優(yōu)點對CP的診斷具有很高的價值，已有研究表明[21]磁共振彈性成像技術(shù)(magnetic resonance el astography，MRE)和T1 mapping定量技術(shù)對CP不同分期的診斷均有較好的診斷效果。胰腺硬度和T1松弛時間都是診斷輕度和任何CP的獨立預測指標。在多因素分析中，MRE結(jié)果優(yōu)于T1 mapping定量技術(shù)。目前T1 mapping在PF定量評估方面的文獻極少，具有很大的研究空間。

1.7 磁共振彈性成像技術(shù)

MRE是一種基于磁共振的、通過對組織中傳播的剪切波進行成像來定量評估體內(nèi)組織剛度(剪切模量)的技術(shù)[1,22]。目前可用于評價慢性肝炎及肝硬化，并可以對肝纖維化進行分期，通過傳播橫波在病變組織中傳播的波長變化來對肝臟硬度進行評估，而肝臟硬度則與許多病理過程(炎癥、纖維化、腫瘤和充血)有關(guān)[23-25]。目前已有使用MRE對22名健康志愿者確定胰腺硬度的前瞻性研究顯示MRE具有極好的重復性[26]。MRE在PF相關(guān)研究的文獻報道極少，具有很大的研究價值。

1.8 細胞外體積成像

細胞外體積成像可以利用MRI增強前后獲得的T1弛豫時間將組織分成細胞內(nèi)和細胞外成分，計算組織的細胞外體積分數(shù)(ext racel l ul ar vol ume，ECV)，目前已被用于檢測組織纖維化[27-28]。ECV成像已被證明可以定量評估心肌梗死、不典型纖維化和彌漫性心肌異常[29]。最近對119例患者進行的研究表明ECV診斷CP的敏感度和特異度分別為92%和77%，ECV和T1弛豫時間構(gòu)建的聯(lián)合模型評估CP分級具有很好的診斷效能(AUC=0.9 4)，此外，ECV同樣可以定量評估PF，具有良好的診斷效能(AUC=0.9 00)[30]。ECV成像在檢測PF方面的有效性有待進一步探索。

2 PF概念及病理分期

PF是多種胰腺疾病等生物學改變所導致的胰腺組織修復性組織改變。見于CP、胰管腺癌、反復性的急性胰腺炎和2型糖尿病。其中胰腺炎和胰腺癌是全球最常見的胃腸道疾病之一[23,31]。反復發(fā)作的急性胰腺炎會導致殘留腺體損害增加以及慢性炎癥，最終導致星狀細胞活化和PF[32]。PF的進一步進展會導致腺泡細胞破壞加重，從而使胰腺內(nèi)、外分泌功能進一步減低。星狀細胞(pancr eat ic stel l at e cel l s，PSCs)是參與PF的主要細胞類型。PSCs的活化目前已被廣泛認為是PF進展的重要原因[33]。在正常胰腺組織中，呈星狀或梭形并含有大量維生素A脂滴的PSCs處于靜止狀態(tài)，當胰腺損傷后，處于靜止狀態(tài)的PSCs可被氧化應激、細胞因子等刺激迅速激活，使PSCs分泌細胞外基質(zhì)分子和細胞因子、Ⅰ型和Ⅲ型膠原、纖維連接蛋白(f ibr onect in，F(xiàn)N)和層粘連蛋白，導致細胞外基質(zhì)(ext r a cel l uar matr ix，ECM)的沉積，從而導致PF[34-36]。以前的研究[37]已經(jīng)證明了PSCs和ECM之間存在相互作用。在基質(zhì)硬化條件下的PSCs由于α-平滑肌肌動蛋白(α-smoot h muscl e act in，α-SMA)和缺氧誘導因子1a(HIF-1a)表達增加，具有更明顯的活化表型(肌成纖維細胞)[38]。PSCs和ECM之間的相互作用導致了PSCs激活的連續(xù)前饋循環(huán)以及依賴白細胞介素(int er l eukin，IL)-4和IL-13信號激活的巨噬細胞的交替激活會進一步激活基質(zhì)的纖維化[39]。胰蛋白酶原過早轉(zhuǎn)化為胰蛋白酶會導致胰腺酶原過早激活，最終導致胰腺實質(zhì)損傷和PF[40]。PSCs表面的TLR4同樣在CP的發(fā)展中起關(guān)鍵作用。吸煙和飲酒是常見的共存行為，協(xié)同作用可能有助于PF形成[41]，其中吸煙可通過其有毒代謝物尼古丁衍生的亞硝胺酮引起腺泡細胞損傷，從而導致PF[42-43]的發(fā)展。根據(jù)文獻，目前有許多不同的方法來對PF進行病理分期。普遍認為PF分為輕度(F1期)、中度(F2期)、重度(F3期)3期，定量分期方法：通過胰腺組織纖維化占檢查面積的百分比分期，通過計算膠原比例面積(col l agen pr opor t ionat e ar ea，CPA)量化PF。當胰腺組織含有超過10%的檢查面積時，PF被評為最低限度纖維化，當大于25%時被評為輕度纖維化，當大于50%時被評為中度纖維化，當大于75%時被評為重度纖維化[5,44]。定性分期方法：Wel l ner和Kim將導管周圍纖維組織增厚分為輕度纖維化(F1期)，小葉間隔明顯纖維化但無結(jié)構(gòu)改變分為中度纖維化(F2期)，小葉內(nèi)纖維化并且結(jié)構(gòu)破壞分為重度纖維化(F3期)[45-46]。

3 小結(jié)與展望

本文回顧了近10年間磁共振功能成像在評估PF分期的研究文獻。近年來DWI-MRI技術(shù)因其無創(chuàng)性、便于操作等優(yōu)點成為對PF診斷的主要方法之一，但是有一定的限制條件，評估準確性不高。IVIM-DWI、T1 mapping定量技術(shù)低重復性、無創(chuàng)性、安全性等優(yōu)點使其在PF的研究上有一定的診斷價值。既往研究表明其在診斷CP分級方面具有很好的臨床價值，MRE相較于其他影像學檢查目前研究甚少，具有廣闊的研究前景。新興的磁共振功能成像(如IVIM-DWI、MT、細胞外體積成像等)技術(shù)已有區(qū)分鑒別PF分期的相關(guān)研究，但大多數(shù)僅對正常胰腺與中/重度PF進行鑒別，缺乏對輕/中度與重度PF、輕度與中重度PF進行鑒別，無法更加準確敏感地對早期或輕度胰腺疾病進行診斷。此外，IVIM-DWI、MT、細胞外體積成像等磁共振功能成像技術(shù)僅就某一單獨影像學參數(shù)與PF間的相關(guān)性進行研究，或者通過單獨參數(shù)定量評估PF分期，缺乏多參數(shù)、多中心的統(tǒng)一定量研究以及一個多參數(shù)胰腺組織纖維化的評分系統(tǒng)。Tir kes等[47]提出將磁共振成像作為非侵入性方法評估PF的綜合研究設計，從而可以用于臨床實踐和臨床試驗，以評估可能減緩或逆轉(zhuǎn)CP進展的藥物的療效。但目前并沒有多模態(tài)磁共振功能成像評估PF的相關(guān)文獻。多模態(tài)磁共振功能成像研究可能會確定改變慢性自然病史的治療方法，并預測CP進展和早期胰腺癌。臨床應靈活應用各項檢查技術(shù)來對患者進行合理的診斷和治療，獲得良好的預后結(jié)果并對患者進行早期干預治療。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。