強(qiáng)化降壓治療對(duì)2型糖尿病患者病死率及心血管和腎臟預(yù)后影響的薈萃分析

馬宇飛，陳 薇，徐偉豪，楊雯伊，曹 劍

糖尿病(DM)是一個(gè)全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題。根據(jù)最近一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查，糖尿病將影響1.16億中國(guó)人[1]，預(yù)計(jì)到2030年全球?qū)⒂?億人受其影響[2]。糖尿病患者發(fā)生心血管事件(cardiovascular,CV)的風(fēng)險(xiǎn)很高[3-5]。

目前，指南關(guān)于糖尿病患者降壓目標(biāo)是不一致的。2013年歐洲高血壓學(xué)會(huì)/歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESH/ESC)特別工作組不再推薦將糖尿病患者血壓降至<130/80 mmHg，而是<140/90 mmHg，這與2007年ESH/ESC指南形成鮮明對(duì)比[6]。第八屆全國(guó)預(yù)防、檢測(cè)、評(píng)估和治療高血壓聯(lián)合委員會(huì)(JNC8)建議,年齡≥18歲糖尿病患者的治療目標(biāo)為<140/90 mmHg[7]。然而，2018年最新加拿大高血壓指南和2017年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(ACC/AHA)指南都建議糖尿病成人治療要達(dá)到<130/80 mmHg水平[8]。

幾項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trials，RCTs)已經(jīng)評(píng)估了強(qiáng)化降壓治療對(duì)糖尿病患者的效果。一些研究表明強(qiáng)化治療降低了全因死亡風(fēng)險(xiǎn)，并提供了更好的血管保護(hù)作用；另一些研究則表明強(qiáng)化治療并無(wú)益處[9-14]。以前的系統(tǒng)綜述探究了糖尿病患者強(qiáng)化降壓治療的效果以及最佳血壓控制水平[15-18]，但這些綜述只集中在較少數(shù)的臨床結(jié)果(主要心血管事件、心肌梗死和卒中)[15]，而不是探討糖尿病患者的強(qiáng)化降壓治療效果或最佳血壓水平[16,17]。因此，需要一項(xiàng)新的系統(tǒng)性綜述和Meta分析，僅包括旨在評(píng)估強(qiáng)化降壓治療效果的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以調(diào)查與非強(qiáng)化降壓治療相比，強(qiáng)化降壓治療是否與糖尿病患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低、心血管事件和腎臟預(yù)后改善相關(guān)。

1 資料與方法

1.1 資料 通過(guò)對(duì)18歲以上2型糖尿病患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，比較不同降壓治療手段(強(qiáng)化降壓與非強(qiáng)化降壓或積極降壓治療與安慰劑治療)。具有DM亞組的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也可以包括在內(nèi)。如果文獻(xiàn)中沒有提供DM亞組的相關(guān)數(shù)據(jù)會(huì)請(qǐng)求對(duì)方提供DM亞組的數(shù)據(jù)。納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的隨訪期至少為12個(gè)月。在嚴(yán)格排除了比較試驗(yàn)后，評(píng)估一種藥物對(duì)另一種藥物的作用，以及聯(lián)合干預(yù)的試驗(yàn)。

1.2 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)估 研究者獨(dú)立提取和總結(jié)了納入試驗(yàn)的相關(guān)數(shù)據(jù)。從每個(gè)納入的研究中提取以下信息：第一作者姓名(試驗(yàn)縮寫)，發(fā)表年份，每個(gè)試驗(yàn)的研究設(shè)計(jì)，納入標(biāo)準(zhǔn)和患者群體，女性參與者的比例，研究人群的平均年齡，以年為單位的中位隨訪時(shí)間，預(yù)計(jì)10年后心血管風(fēng)險(xiǎn)，不同組使用的藥物，不同組的基線血壓水平，不同組的血壓目標(biāo)，強(qiáng)化組達(dá)到血壓水平，非強(qiáng)化組達(dá)到血壓水平，以及降壓差異。關(guān)于提取的數(shù)據(jù)的任何分歧首先由兩名研究人員討論，如果沒有達(dá)成共識(shí)，則由第三調(diào)查員解決差異。納入試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量用Cochrane偏差風(fēng)險(xiǎn)工具進(jìn)行評(píng)估[20]。

主要結(jié)果是全因死亡率，其他結(jié)果包括心血管結(jié)果和腎臟結(jié)果。心血管結(jié)局包括主要心血管事件、心血管死亡、非心血管死亡、心肌梗死、卒中和心力衰竭(HF)。腎臟結(jié)果包括終末期腎病(ESKD)和蛋白尿進(jìn)展程度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 系統(tǒng)地檢索了PubMed、EMBASE、科學(xué)引文索引和Cochrane圖書館數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)于提供了相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度(RR)和95%可信區(qū)間(CI)的研究，可直接提取這些數(shù)據(jù)。對(duì)于沒有提供RR和95%CI的研究，在匯集或從先前的Meta分析中提取相關(guān)數(shù)據(jù)之前計(jì)算了這些數(shù)據(jù)[16-18]。本研究是根據(jù)系統(tǒng)回顧和Meta分析(PRISMA)指南推薦的報(bào)告項(xiàng)目進(jìn)行的[19]。χ2檢驗(yàn)和I2統(tǒng)計(jì)量被用來(lái)檢驗(yàn)納入研究之間的異質(zhì)性[21]。采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算所有效應(yīng)指標(biāo)的估計(jì)值。根據(jù)研究類型(強(qiáng)化或非強(qiáng)化組與積極降壓治療組與安慰劑組)、糖尿病患者中是否存在高血壓、研究人群的平均年齡、CV風(fēng)險(xiǎn)(計(jì)算接受非強(qiáng)化治療組或安慰劑對(duì)照組中CV死亡的發(fā)生率；將觀察到的CV死亡率外推至10年以符合CV風(fēng)險(xiǎn)的通常表達(dá)式)[22]、基礎(chǔ)收縮壓(SBP)，強(qiáng)化組和積極組達(dá)到的SBP，以及SBP的差值來(lái)進(jìn)行亞組分析。采用單變量Meta回歸來(lái)探索異質(zhì)性的可能來(lái)源，并且進(jìn)行了靈敏度分析，以驗(yàn)證總體結(jié)果的穩(wěn)健性。通過(guò)目測(cè)所有結(jié)果的漏斗圖來(lái)評(píng)估可能的偏倚。此外，Egger回歸檢驗(yàn)和Begg檢驗(yàn)被用來(lái)統(tǒng)計(jì)評(píng)估發(fā)表偏倚。雙側(cè)P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有分析都使用Stata Release 12(STATA公司，美國(guó))進(jìn)行。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索 通過(guò)文獻(xiàn)檢索，共檢索出31 347篇文章，在剔除重復(fù)文章后，仍有5574篇待進(jìn)一步篩選。兩名調(diào)查人員仔細(xì)閱讀了文章的標(biāo)題和摘要，排除了另外的5391篇文章。接下來(lái)，在全文綜述中篩選出183篇文章，排除167篇。其余16篇文章與符合納入標(biāo)準(zhǔn)的16篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)相對(duì)應(yīng)。

2.2 研究特點(diǎn)與質(zhì)量評(píng)估 有24 444例2型糖尿病參與者相對(duì)應(yīng)的16項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)。其中10個(gè)試驗(yàn)比較強(qiáng)化血壓治療和非強(qiáng)化治療，6個(gè)試驗(yàn)比較積極主動(dòng)治療和安慰劑治療。16項(xiàng)納入試驗(yàn)中，2項(xiàng)試驗(yàn)全部合并高血壓及糖尿?。?項(xiàng)試驗(yàn)部分合并高血壓，部分血壓正常，但均合并糖尿?。?項(xiàng)試驗(yàn)均血壓正常，但全部合并糖尿??；8項(xiàng)試驗(yàn)均合并高血壓，部分合并糖尿病；2個(gè)試驗(yàn)部分高血壓，部分正常血壓，部分合并糖尿病。納入患者治療前的平均基線血壓為158.3/88.0 mmHg。隨機(jī)分組治療后，強(qiáng)化降壓治療組平均達(dá)標(biāo)血壓為136.6/76.7 mmHg，非強(qiáng)化降壓治療組平均達(dá)標(biāo)血壓為144.9/81.1 mmHg。試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，平均收縮壓差值在3.4～16.1 mmHg。使用Cochrane Collaboration的工具評(píng)估納入試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 強(qiáng)化降壓對(duì)全因病死率的影響 關(guān)于強(qiáng)化控制血壓對(duì)全因病死率的影響數(shù)據(jù)來(lái)自14個(gè)試驗(yàn)?？傮w而言，與非強(qiáng)化降壓組相比，強(qiáng)化降壓組患者全因病死率的RR為0.82(95%CI，0.7～0.96；P=0.011)；由于存在中度異質(zhì)性的證據(jù)(I2=39.8%，異質(zhì)性P=0.062)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。敏感性分析是通過(guò)每次排除一個(gè)試驗(yàn)并重新計(jì)算其余試驗(yàn)的合并RR進(jìn)行的，未見單獨(dú)試驗(yàn)對(duì)合并效應(yīng)大小有明顯的影響。這一分析驗(yàn)證了結(jié)果的穩(wěn)健性。對(duì)漏斗圖的目測(cè)檢查沒有發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚的證據(jù)。Begg(P=0.511)和Egger回歸檢驗(yàn)(P=0.444)也表明在這項(xiàng)薈萃分析中沒有發(fā)表偏倚。

2.4 強(qiáng)化降壓對(duì)心血管結(jié)局的影響 關(guān)于強(qiáng)化降壓治療對(duì)主要心血管事件影響的數(shù)據(jù)來(lái)自9個(gè)試驗(yàn)?？傮w而言，強(qiáng)化降壓與降低重大心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)(RR，0.82，95%CI，0.73～0.92，P=0.001；I2=29.4%)。12項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)告了心肌梗死的結(jié)果，與非強(qiáng)化降壓治療相比，強(qiáng)化治療使心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)降低了14%(RR，0.86，95%CI，0.77～0.96，P=0.01；I2=0.0%)。有14項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)道了卒中，強(qiáng)化降壓使卒中風(fēng)險(xiǎn)降低了24%(RR，0.72，95%CI，0.6～0.88，P=0.001；I2=36.2%)。10項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)告了CV死亡結(jié)果，與非強(qiáng)化降壓相比，強(qiáng)化降壓可顯著降低CV死亡的風(fēng)險(xiǎn)(RR，0.73，95%CI，0.58～0.92，P=0.008；I2=50.9%)。9項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)告了非心血管死亡結(jié)果，強(qiáng)化降壓并沒有降低非心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)(RR，0.97，95%CI，0.79～1.2，P=0.809；I2=28.0%)。在8項(xiàng)試驗(yàn)中報(bào)告了心衰，與非強(qiáng)化降壓組(RR，0.88，95%CI，0.71～1.08，P=0.217；I2=0.0%)相比，強(qiáng)化降壓組患者的這一結(jié)果并沒有減少。

2.5 強(qiáng)化降壓對(duì)腎臟轉(zhuǎn)歸的影響 6項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)告了ESKD的結(jié)果，合并結(jié)果顯示強(qiáng)化降壓與非強(qiáng)化降壓相比沒有明顯的益處(RR，1.00，95%CI，0.75～1.33，P=0.994；I2=0.0%)。5項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)告了有關(guān)蛋白尿進(jìn)展的數(shù)據(jù)，并顯示強(qiáng)化降壓可將蛋白尿進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)降低9%(RR，0.91，95%CI，0.84～0.98，P=0.011；I2=0.0%)。

2.6 亞組分析與Meta回歸 根據(jù)廣泛基線特征(P代表異質(zhì)性，P>0.0 5)，包括對(duì)照組的治療類型(非強(qiáng)化治療的BP目標(biāo)值或安慰劑)，是否存在高血壓，平均年齡(<65歲或≥65歲)，整個(gè)隊(duì)列的基線SBP(<140 mmHg或140～160 mmHg或>160 mmHg)，強(qiáng)化降壓組收縮壓值(SBP<130mmHg或SBP130～140mmHg或SBP≥140 mmHg)和收縮壓差值(<6 mmHg或≥6 mmHg)，強(qiáng)化降壓治療的觀察效果在大多數(shù)試驗(yàn)亞組中沒有不同。特別是沒有明確證據(jù)表明強(qiáng)化降壓的益處隨試驗(yàn)參與者的平均基線SBP值或強(qiáng)化降壓組平均可達(dá)到的SBP值而變化。然而，在按心血管風(fēng)險(xiǎn)分層的亞組中，結(jié)果顯示，在包括心血管風(fēng)險(xiǎn)≥10%的患者試驗(yàn)中，強(qiáng)化降壓與非強(qiáng)化降壓的死亡RR為0.77。包括CV風(fēng)險(xiǎn)<10%的患者的試驗(yàn)RR為1.05。異質(zhì)性的正式測(cè)試結(jié)果是P=0.028。根據(jù)基線特征，強(qiáng)化降壓對(duì)全因病死率的單變量Meta回歸也沒有異質(zhì)性的證據(jù)。

3 討 論

這項(xiàng)薈萃分析包括24 444例糖尿病患者，顯示了強(qiáng)化降壓治療的明顯整體益處。全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了18%，大多數(shù)心血管結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，包括重大心血管事件、心肌梗死、卒中和心血管死亡，以及蛋白尿進(jìn)展也顯著降低。然而，沒有證據(jù)表明強(qiáng)化降壓治療降低或增加了非心血管死亡、心力衰竭或ESKD的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)全因病死率的有益影響在大多數(shù)患者亞組中是一致的。此外，基線收縮壓低于140 mmHg的患者以及進(jìn)一步將收縮壓降低到130 mmHg以下的患者也獲得了顯著的好處。在包括心血管風(fēng)險(xiǎn)大于10%的患者試驗(yàn)中，病死率獲益可能有所提高(P=0.028)。

研究結(jié)果與以前的薈萃分析結(jié)果是一致的。在一項(xiàng)對(duì)8322名糖尿病患者的薈萃分析中，Reboldi等[23]報(bào)道，更嚴(yán)格的血壓控制可以降低卒中的風(fēng)險(xiǎn)，約為39%，但不能降低MI的風(fēng)險(xiǎn)。然而，Reboldi等[23]的薈萃分析只包括5項(xiàng)試驗(yàn)，旨在評(píng)估更嚴(yán)格的BP控制的效果。在另一項(xiàng)評(píng)估強(qiáng)化降壓策略在普通人群中有效性和安全性的薈萃分析中，與標(biāo)準(zhǔn)方案相比，強(qiáng)化降壓策略可將糖尿病患者發(fā)生重大心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)降低17%[15]。這兩項(xiàng)薈萃分析評(píng)估了相對(duì)較少的結(jié)果(主要心血管事件、卒中和心肌梗死)，這些結(jié)果可能顯示強(qiáng)化降壓治療的好處。Meta分析評(píng)估了強(qiáng)化降壓治療不僅對(duì)心血管預(yù)后的影響，而且對(duì)全因病死率和腎臟預(yù)后的影響。在參考了之前的Meta分析后，使用全因病死率作為主要結(jié)果，因?yàn)檫@個(gè)參數(shù)平衡了多個(gè)臨床結(jié)果的競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)，并且因?yàn)槿虿∷缆适且粋€(gè)“硬性”結(jié)果，在所有研究中都有類似的評(píng)估[24]?？傮w而言，此次研究結(jié)果和先前的薈萃分析提供了糖尿病患者在強(qiáng)化降壓治療中可能比非強(qiáng)化降壓治療中受益更多的證據(jù)。

值得注意的是，心血管風(fēng)險(xiǎn)較低(<10%)的糖尿病患者沒有表現(xiàn)出額外的獲益，而心血管風(fēng)險(xiǎn)較高(≥10%)的患者從強(qiáng)化降壓治療中則顯示出額外的益處(全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低23%)。這一發(fā)現(xiàn)得到了Zanchetti等[25]最近進(jìn)行的Meta分析的支持。在這項(xiàng)68項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析中，作者報(bào)道，在低中(<5%)、高(5%～10%)和極高心血管風(fēng)險(xiǎn)(10%～20%)組中，每1000名接受5年治療的患者中，SBP/DBP降低10/5 mmHg可分別將主要心血管事件的發(fā)生率降低0%(95%CI，-4%～4%)、9%(95%CI，0%～17%)和14%(95%CI，5%～26%)[25]。最近，SBP干預(yù)試驗(yàn)(Sprint)報(bào)告稱，在存在高危心血管事件風(fēng)險(xiǎn)但無(wú)糖尿病的患者中，強(qiáng)化血壓控制(目標(biāo)是SBP低于120 mmHg)與非強(qiáng)化血壓控制(目標(biāo)是SBP低于140 mmHg)相比，可以顯著降低致命性和非致命性重大心血管事件和全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)[26]。初步研究結(jié)果表明，心血管風(fēng)險(xiǎn)較高的糖尿病患者可能從強(qiáng)化降壓治療中獲益更多。這些數(shù)據(jù)需要通過(guò)進(jìn)一步的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)重新評(píng)估，這些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)旨在評(píng)估強(qiáng)化降壓治療對(duì)具有不同心血管風(fēng)險(xiǎn)的糖尿病患者的不同影響。

目前，糖尿病患者的最佳血壓控制指標(biāo)正在討論中。最新的加拿大和ACC/AHA指南都建議成人糖尿病患者的治療目標(biāo)為<130/80 mmHg[8]。本研究亞組分析顯示，根據(jù)強(qiáng)化降壓收縮壓水平分層的患者亞組(<130 mmHg或130～140 mmHg或≥140 mmHg)對(duì)全因病死率的有利影響是一致的(異質(zhì)性P=0.073)。Brunstr?m等[17]之前進(jìn)行的Meta分析結(jié)果顯示，降壓治療降低了卒中的風(fēng)險(xiǎn)(降低了35%)，但如果SBP低于130 mmHg，則全因和心血管病死率、心肌梗死或心力衰竭發(fā)生的增加并不顯著。筆者的結(jié)果和Brunstr?m的結(jié)果可能為目前加拿大和ACC/AHA指南中糖尿病患者<130/80 mmHg這一血壓控制目標(biāo)提供了一些證據(jù)。然而，從納入的大多數(shù)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)看，分層到達(dá)標(biāo)血壓水平(SBP<或>130 mmHg)的患者在治療前的平均基線血壓水平低于140 mmHg或略高于140 mmHg。這些數(shù)據(jù)可能會(huì)阻止亞組分析結(jié)果適用于基線血壓水平較高(例如，高于160 mmHg)的糖尿病患者。因此，需要更多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步評(píng)估強(qiáng)化降壓對(duì)基線血壓水平較高且達(dá)到<130/80 mmHg目標(biāo)的糖尿病患者的有益和有害影響。

本研究有以下優(yōu)勢(shì)。首先，不僅納入了更多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，而且將納入標(biāo)準(zhǔn)限制為僅包括旨在評(píng)估強(qiáng)化或主動(dòng)降壓治療效果的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。因此，這項(xiàng)薈萃分析可以為糖尿病患者強(qiáng)化降壓治療的效果提供更準(zhǔn)確的證據(jù)。其次，評(píng)估了病死率，它具有明顯的臨床重要性，且在類似研究中得到證實(shí)，因此基本上沒有偏倚。第三，評(píng)估了強(qiáng)化降壓治療對(duì)心血管和腎臟預(yù)后的影響，因此，對(duì)于糖尿病患者強(qiáng)化降壓治療的整體效果有了更全面的了解。第四，使用CV風(fēng)險(xiǎn)對(duì)納入的RCT進(jìn)行分層。筆者發(fā)現(xiàn)，心血管風(fēng)險(xiǎn)較高的糖尿病患者從強(qiáng)化降壓治療中比從非強(qiáng)化降壓治療中獲益更多，這一發(fā)現(xiàn)特別值得注意。第五，使用了嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆椒ǎ舾行苑治?、亞組分析和Meta回歸，來(lái)評(píng)估研究結(jié)果的穩(wěn)健性。

同時(shí)，本研究也存在一定的局限性。首先，盡管花費(fèi)相當(dāng)大的努力聯(lián)系一些試驗(yàn)的調(diào)查人員，但一些調(diào)查人員沒有回復(fù)我們。因此，由于缺乏糖尿病患者的數(shù)據(jù)，一些試驗(yàn)被排除在外。第二，由于納入研究之間不同的患者特征和試驗(yàn)設(shè)計(jì)，研究間的變異性仍然存在，BP選擇類型(SBP或DBP)和特定目標(biāo)值在所納入的試驗(yàn)中各不相同。第三，由于嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)，此次納入的試驗(yàn)(16個(gè)試驗(yàn))比以前的薈萃分析少，因此，用于進(jìn)行某些亞組分析的試驗(yàn)數(shù)量很少(3個(gè)試驗(yàn)是基線血壓水平<140 mmHg，3個(gè)試驗(yàn)是達(dá)到血壓水平<130 mmHg)，當(dāng)參考結(jié)果時(shí)，應(yīng)該考慮這一局限性。納入研究的數(shù)量也限制了進(jìn)一步探索多變量Meta回歸或多水平亞組分析的可能。第四，缺乏個(gè)別患者數(shù)據(jù)是另一個(gè)限制，這可以進(jìn)行復(fù)雜和更可靠的評(píng)估，以說(shuō)明患者特征或在試驗(yàn)中分析血壓水平。第五，筆者的薈萃分析中很少有研究選擇性地報(bào)告不良事件，而且現(xiàn)有的數(shù)據(jù)差異太大，無(wú)法進(jìn)行正式的薈萃分析。

總之，這項(xiàng)系統(tǒng)回顧和Meta分析為強(qiáng)化降壓治療對(duì)2型糖尿病患者的益處提供了明確的證據(jù)。這一結(jié)果也為最新的BP指南將血壓降至<130/80 mmHg的目標(biāo)提供了一些支持證據(jù)。但仍需要更多設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步評(píng)估<130/80 mmHg強(qiáng)化降壓治療目標(biāo)的益處或危害。