ARID家族在肝癌中的研究進展

王曉輝，龔明玉

（承德醫(yī)學院，河北承德 067000）

人類AT-富集區(qū)域（AT-rich interaction domain，ARID）基因家族是一個由15個成員組成的超家族，根據每個成員之間序列的一致性程度，將該家族成員主要劃分為7個亞家族：ARID1、ARID2、ARID3、ARID4、ARID5、JARID1與JARID2。該家族成員均含有一個DNA結合域，該區(qū)域可與DNA上富含AT的區(qū)域相互作用，共同調節(jié)基因的轉錄過程，進而影響著細胞的增殖、分化和發(fā)展[1]。人們發(fā)現(xiàn)，ARID家族成員在人類腫瘤中起著重要作用，并且越來越多的研究表明，該家族成員與肝癌的發(fā)生發(fā)展密切相關。本文對ARID家族中幾個已有證據表明與肝癌密切相關的家族成員在肝癌中的研究進展進行綜述。

1 ARID1A

ARID1A是ARID1亞家族中的成員之一，亦被稱為BAF250，是人類染色體重塑復合物SWI/SNF的重要組成成分。據以往的基因組測序結果顯示，ARID1A是肝癌中最常發(fā)生突變的基因之一，突變率高達12.17%～35.99%[2]。Jean等[3]通過全外顯子組測序的方法分析來自720例肝癌患者的801例肝癌組織發(fā)現(xiàn)，在肝癌發(fā)生的各個階段都存在ARID1A基因突變，且與是否已經接受治療無關。也有研究表明，ARID1A發(fā)生突變在由攝入酒精過多所致的肝癌中更為常見[4]。近幾年來，ARID1A基因在肝癌中作為腫瘤抑制因子而受到廣泛的關注，其在肝癌致病機制中的研究逐漸成為研究重點。ARID1A基因常因移碼或缺失突變導致其蛋白表達缺失而失活[5]。He等[6]研究發(fā)現(xiàn)，ARID1A蛋白在肝癌組織中呈低表達，并且其低表達程度與肝癌患者淋巴轉移、預后不良密切相關。該團隊研究還發(fā)現(xiàn)，當ARID1A在肝癌細胞中過表達時，不僅抑制了肝癌細胞的增殖，還破壞了其克隆形式，這可能是ARID1A基因抑制肝癌發(fā)生發(fā)展的機制之一；與此同時，還發(fā)現(xiàn)ARID1A的過表達促進了順鉑誘導的肝癌細胞的凋亡，為肝癌的治療提供了新的方向。Samartzis等[7]報道，PI3K/AKT信號通路激活也是ARID1A基因突變致癌的重要機制之一，并且ARID1A缺陷的肝癌患者對PI3K/AKT/mTor通路抑制劑的治療表現(xiàn)出臨床的敏感性。Hu等[8]使用臨床樣本與小鼠模型對肝癌發(fā)生發(fā)展過程中ARID1A蛋白表達的缺失進行了研究，發(fā)現(xiàn)晚期肝癌中血管生成增強與ARID1A的缺失相關，其機制可能是ARID1A基因突變通過誘導Ang 2異位表達，進而促進了肝癌的發(fā)展。進一步研究發(fā)現(xiàn)，ARID1A的缺乏導致抗血管生成藥物索拉非尼對肝癌治療的反應性增強，且呈Ang 2依賴性。意味著ARID1A缺乏的肝癌患者可進行抗Ang 2與索拉非尼的個體化治療，以提高療效。因此，深入對ARID1A的研究不僅豐富了對肝癌發(fā)病機制的探索，更為肝癌的個體化與精準治療提供了新的方向。

2 ARID1B

與ARID1A相同，ARID1B基因是ARID1亞家族中的另一成員，且該基因是染色質重構子SWI/SNF復合物中與ARID1A互相排斥的亞基[9]。Fujimoto等[10]通過對27例肝癌組織的全基因測序與分析發(fā)現(xiàn)，約50%的肝癌發(fā)生了ARID1B基因的反復突變，并在120個獨立肝癌的驗證組中，通過測序發(fā)現(xiàn)了額外的ARID1B基因的突變，約占6.7%。與此同時，該研究團隊還進一步證實了包括ARID1B基因在內的ARID家族基因突變可能會導致肝癌患者預后差的觀點。與ARID1A相同，ARID1B在肝癌的發(fā)生發(fā)展中同樣作為腫瘤抑制因子起到重要作用。已有研究通過肝細胞實驗證實，抑制ARID1B會導致DNA修復缺陷和基因組不穩(wěn)定，引發(fā)細胞發(fā)生惡性轉化，最終導致肝癌發(fā)生[11]。Tordella等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，ARID1B基因不僅可以調控P16與P21的轉錄過程，還可以調節(jié)DNA損傷、氧化應激以及促進P53/P21軸的激活，進一步揭示了SWI/SNF復合物在肝癌發(fā)生發(fā)展中的作用機制。肥胖和2型糖尿病是肝細胞癌發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素，在一項關于分析肝癌相關通路基因DNA甲基化特征與肥胖及相關代謝紊亂關系的研究中發(fā)現(xiàn)，ARID1B基因不僅參與了肝癌相關通路的調控，并且其甲基化特征與體重指數密切相關[13]。在另一項病例對照研究中發(fā)現(xiàn)，ARID1B的rs73013281突變與肝癌的發(fā)病風險密切相關，是肝癌的一種新的遺傳易感性因子。其發(fā)生機制可能是rs73013281的T等位基因通過破壞某些轉錄因子與基因啟動子或增強子區(qū)域的親和性來降低ARID1B的表達，從而促進肝癌的遺傳易感性[14]。由此可見，ARID1B在肝癌發(fā)生發(fā)展的整個過程中均起到重要作用。

3 ARID2

ARID2亞家族中只有一個成員，它也是人類染色體重塑復合物SWI/SNF中重要的一個亞基[15]。該基因可通過抑制腫瘤細胞的增殖與遷移，在肝癌中發(fā)揮抑癌基因的作用[16]。Duan等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，在肝癌細胞中抑制ARID2基因的表達后，細胞周期蛋白D1（cyclin D1）、細胞周期蛋白E1（cyclin E1）與CDK4蛋白的表達水平增高，并且細胞周期從G1期快速過渡到S期，表明ARID2基因在肝癌中的作用機制可能是通過抑制cyclin D1與cyclin E1的表達，進而延緩了肝癌細胞周期的進展與細胞增殖來實現(xiàn)的。Oba[18]團隊發(fā)現(xiàn)，敲除細胞中ARID2基因后可引發(fā)DNA修復過程中斷，導致致癌物質的易感性增強與基因突變水平增高，促進了肝癌的發(fā)展。miRNA是腫瘤發(fā)生發(fā)展中許多基因的調控因子[19]，并在肝癌中起到重要作用。多項研究表明，ARID2是多種miRNA的作用靶點，從而介導其對肝癌的影響與作用。Zhang等[20]通過對ARID2表達調控發(fā)現(xiàn)，ARID2表達的改變可以消除miR-155對肝癌細胞增殖、周期以及凋亡的影響，表明ARID2是miR-155的直接下游靶點和功能中介，并且miR-155通過靶向ARID2介導的Akt磷酸化途徑促進了肝癌的腫瘤生長。Wang[21]研究發(fā)現(xiàn)，miR-376c-3p與ARID2 mRNA在肝癌組織中表達之間存在明顯的負相關關系，并通過細胞實驗證實了miR-376c-3p通過直接靶向作用于肝癌細胞中ARID2，并抑制其表達來發(fā)揮其致癌作用。Yu等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，miR-208-3p在肝癌中呈高表達，并直接通過抑制ARID2的表達來促進肝癌的發(fā)生發(fā)展，表明miR-208-3p是ARID2新的轉錄后調控因子。眾所周知，病毒感染（如乙型、丙型肝炎病毒感染等）是導致肝癌發(fā)生的重要危險因素之一[23]，通過對有無HBV感染的不同肝癌組織分析發(fā)現(xiàn)，ARID2基因的表達存在著明顯差異[24]，提示發(fā)生HBV感染后，ARID2可能通過其他的通路或機制參與肝癌的發(fā)生發(fā)展。李治等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生HBV感染后，肝癌細胞中ARID2表達水平與HBV的復制水平呈明顯的負相關，其中HBs、HBx對ARID2表達的抑制作用最為明顯。Gao等[26]的研究進一步揭示，HBx可通過轉錄因子ATOH1抑制肝癌細胞中ARID2的表達，影響肝癌細胞的增殖與遷移，從而參與HBV相關的肝癌發(fā)生發(fā)展。

4 ARID4B

ARID4B基因是ARID4亞家族成員，ARID4B基因也被稱為乳腺癌相關抗原1 (BRCAA1)，其蛋白被發(fā)現(xiàn)與mSIN3-HDAC復合物密切相關。Wang等[27]報道的生物信息學分析結果顯示，與正常癌旁組織相比，ARID4B在肝癌組織中呈高表達。同時，該研究團隊采用定量PCR技術和Western-blot方法檢測了15對新鮮肝癌組織標本，免疫組織化學技術檢測了157例肝癌石蠟切片，結果都證實了ARID4B在肝癌組織中與癌旁組織相比具有高表達，并且發(fā)現(xiàn)ARID4B的高表達與腫瘤數目、血管浸潤、Edmondson-Steiner分級以及腫瘤淋巴結轉移分期密切相關。這提示ARID4B有望成為肝癌患者預后的有效生物標志物，但是關于該基因對肝癌發(fā)生發(fā)展的影響及其作用機制尚未見相關報道。

5 JARID1B

JARID1B基因是JARID1亞家族中的一員，該基因又稱為KDM5B。JARID1B作為一種轉錄因子，具有內在的組蛋白去甲基酶活性[28]，被認為是多種腫瘤的致癌基因。已有研究表明，與癌旁組織相比，JARID1B基因在肝癌組織中表達水平升高，且其高表達與腫瘤的大小、遠處轉移、晚期TNM分期以及肝癌患者總體生存期降低密切相關[29-30]。Shigekawa等[31]通過研究發(fā)現(xiàn)，JARID1B表達陽性的肝癌患者5年生存率明顯低于JARID1B表達陰性的肝癌患者，特別是在由乙型或丙型肝炎病毒感染引起的肝癌患者中，這種特征更為明顯；研究還發(fā)現(xiàn)，JARID1B高表達是HBV或HCV感染所致的肝癌患者預后不良的最強危險因素。Wang等[32]的研究進一步發(fā)現(xiàn)HBx可以激活JARID1B，進而導致肝癌的發(fā)生。這些研究結果提示，JARID1B可能是HBV/HCV相關肝癌治療的靶向作用點。在細胞水平上，Tang[29]研究團隊發(fā)現(xiàn)，過表達肝癌細胞中的JARID1B，不僅能夠促進肝癌細胞的增殖、侵襲與遷移，還可以促進上皮間質轉化，進而促進肝癌的發(fā)生發(fā)展。其作用機制可能是JARDI1B通過調節(jié)PTEN基因啟動子上的H3K4me，導致PTEN轉錄失活而發(fā)揮其致癌功能，因此，靶向JARID1B可能會有效抑制肝癌細胞的侵襲與轉移，為肝癌的防治提供了新思路。在另一項研究中發(fā)現(xiàn)[30]，肝癌細胞中JARID1B表達下調后，可通過增加H3K4三甲基化來促進P15與P21的表達，阻斷細胞周期從G1期向S期過渡，從而抑制肝癌細胞的增殖。該研究結果表明，JARID1B可能是肝癌的一個潛在治療靶點，為開發(fā)組蛋白去甲基化酶抑制劑作為肝癌治療策略提供了理論基礎。

6 結語

肝癌是最常見且惡性程度最高的惡性腫瘤之一，其高發(fā)病率與致死率是世界范圍內亟待解決的難題。尋找肝癌具體的發(fā)病機制與有效的治療靶點已成為當今的研究熱點。盡管已有研究揭示了ARID家族中成員與肝癌的密切關系，但仍有個別家族成員對肝癌發(fā)生發(fā)展的影響及其作用機制不十分清楚，各成員之間在肝癌中是否存在相互作用尚未見系統(tǒng)性的報道。因此，進一步研究與揭示ARID家族其他成員與肝癌的聯(lián)系，將有助于肝癌的早期診斷與防治，更可為個體化治療策略提供新的思路與方向。