小細(xì)胞肺癌治療近況

羅幸波，胡克輝，楊海霞，萬崇華，梁啟廉

1.廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東湛江 524023；2.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤中心，廣東湛江 524000

肺癌是一種嚴(yán)重威脅人類健康的疾病，根據(jù)2021 年發(fā)布的最新癌癥流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，全球大約有180 萬人死于肺癌，病死率居惡性腫瘤首位[1-2]。小細(xì)胞肺癌是肺癌的其中一種亞型，屬于高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，約占肺癌患者的15%，其生存率極低，中位生存時(shí)間8～13 個(gè)月，兩年生存率＜5%,被認(rèn)為是一種不可治愈的癌[3]。 由于將近2/3 的患者在確診的時(shí)候就處于廣泛期，所以能手術(shù)治療的患者極少。 相比非小細(xì)胞肺癌近年來在靶向治療及免疫治療方面取得的矚目成就，小細(xì)胞肺癌的治療進(jìn)展一直進(jìn)行的很緩慢。但是隨著人們對免疫及靶向等方面的研究不斷深入，相信不久將來會(huì)帶給小細(xì)胞肺癌患者更多的選擇和希望。

1 手術(shù)治療

對于小細(xì)胞肺癌患者來說，由于術(shù)前機(jī)體內(nèi)的一些微小轉(zhuǎn)移病灶未完全控制，再者手術(shù)對患者是一種打擊，使得免疫力下降，從而可能造成轉(zhuǎn)移，因此手術(shù)治療是一種不常規(guī)推薦的治療手段，對于局限期患者來說，應(yīng)該嚴(yán)格選擇適應(yīng)證。 對于IA、IB 期患者，是手術(shù)首選對象，縱膈淋巴結(jié)清掃的肺葉切除術(shù)是首選術(shù)式。 ⅡA、ⅡB 期患者也可考慮手術(shù)。 Ⅲ期患者通常情況下不選擇手術(shù)。 國外一篇研究報(bào)道顯示，手術(shù)患者的5 年生存率將近40%[4]。 一項(xiàng)Meta 分析顯示，術(shù)前給予放、化療，然后手術(shù)，再序慣放化療的患者其3 年或者5 年的生存率都比單純放、化療的患者高。 而馮守界等[5]的一項(xiàng)療效分析顯示，手術(shù)聯(lián)合放化療的患者其中位生存期比單純放化療患者的中位生存期長，分別是22 個(gè)月和14 個(gè)月。得益于術(shù)前的新輔助治療及術(shù)后輔助治療，使得手術(shù)可作為局限期小細(xì)胞肺癌的一種治療手段。以手術(shù)治療結(jié)合放化療的綜合治療模式可以改善患者預(yù)后，延長生存，在不久將來有望達(dá)成新的共識(shí)。

2 化學(xué)治療

化療是小細(xì)胞肺癌治療的基石，小細(xì)胞肺癌增殖速度快，處于增殖期的癌細(xì)胞數(shù)目較多，所以對化療敏感性很高。 目前鉑類藥物已經(jīng)發(fā)展到了第三代，代表藥物有洛鉑和奧沙利鉑。順鉑雖然作為第一代鉑類藥，但因其高效性、廣譜性、高毒性，作為一種典范，在化療藥物中的地位堅(jiān)不可摧。 依托泊苷+順鉑（EP）作為經(jīng)典的一線方案，其客觀緩解率可達(dá)77.4%[6]，但由于順鉑的腎毒性及消化道反應(yīng)較大，一些患者無法耐受，近年來隨著第二、第三代鉑類藥物的研發(fā)，被越來越多醫(yī)生選擇一線治療。近年來關(guān)于EP 與IP 方案誰更優(yōu)一直存在爭議，西方學(xué)者研究認(rèn)為IP 方案在改善患者總生存期（OS）上沒有獲益，而日本的一項(xiàng)研究卻證實(shí)了伊立替康可以改善OS。 我國的一項(xiàng)Meta分析顯示，IP 方案的療效與EP 方案相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示療效相當(dāng)。 對于使用一線化療方案復(fù)發(fā)的小細(xì)胞肺癌患者，如果復(fù)發(fā)時(shí)間＜6 個(gè)月，拓?fù)涮婵凳侵改贤扑]的二線首選治療方案，其中位生存期為25.9 周，如果時(shí)間超過6 個(gè)月，則可以原方案繼續(xù)維持治療[7]。對于局限期小細(xì)胞肺癌患者，容易出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，需要進(jìn)行預(yù)防性腦照射（PCI），一項(xiàng)療效分析顯示，口服替莫唑胺維持化療組出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移陽性率與PCI 組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示替莫唑胺維持化療對腦轉(zhuǎn)移有效。

3 放射治療

同步放化療是局限期小細(xì)胞肺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，對于放療時(shí)機(jī)的選擇，國外研究顯示越早接受同步放療，從無進(jìn)展生存期、中位生存期及總生存期來看都延長，提示盡早放療獲益越大[8]。隨著放療技術(shù)的進(jìn)步，超分割放療模式也由此誕生，傳統(tǒng)的分割放療模式是：1.8～2 Gy/次，1 次/d，5 次/周，而超分割放療是：1.5 Gy/次，2 次/d，5 次/周。雖然超分割治療可以在較短時(shí)間內(nèi)快速完成放療，提高了療效，但是由此產(chǎn)生的毒副反應(yīng)也很嚴(yán)重。 研究指出，廣泛期SCLC患者在接受誘導(dǎo)化療后，其卡氏評(píng)分越高，胸部放療劑量高于50 Gy 和腫瘤體積＜135 cm3的，預(yù)后越好。小細(xì)胞肺癌容易出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，是導(dǎo)致治療失敗的重要原因。 對于療效達(dá)到完全緩解（CR）的初治患者，在2年內(nèi)有50%～60%的概率發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。 給予小細(xì)胞肺癌患者預(yù)防性腦照射（PCI）可降低其腦轉(zhuǎn)移50%風(fēng)險(xiǎn)，從而使患者生存獲益，對于局限期小細(xì)胞肺癌患者來說，放化療后療效達(dá)到CR，應(yīng)給予PCI[9]。 小細(xì)胞肺癌患者常用PCI 放療劑量是2 Gy/F，1 次/d，5 次/周，3周一共15 次，30 Gy/15 F, 該劑量下患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀較輕，耐受性也較好。

4 靶向治療

目前越來越多的靶向藥物被研發(fā)出來，其適應(yīng)證也越來越多在小細(xì)胞肺癌上獲得批準(zhǔn)，讓小細(xì)胞肺癌的治療不再單一，為眾多患者帶來新選擇。

4.1 抗血管生成抑制劑

早在20 世紀(jì)70 年代就有學(xué)者提出腫瘤的發(fā)生、侵襲過程離不開血管的生成，在這過程中，由于血管通透性增加、抑制血管生成的物質(zhì)發(fā)生改變、細(xì)胞基底膜被破壞和新生血管內(nèi)皮細(xì)胞等使得腫瘤產(chǎn)生新的血管[10]。 通過抑制血管，阻斷腫瘤的血供從而達(dá)到抗腫瘤的目的。

4.1.1貝伐珠單抗血管上皮細(xì)胞生成因子（VEGF）及其受體（VEGFR）被發(fā)現(xiàn)可以促進(jìn)腫瘤血管生成，通過抑制血管上皮細(xì)胞生成因子從而達(dá)到抗血管目的。 貝伐珠單抗作為抗血管活性因子抗體藥物代表，是美國FDA 第一個(gè)獲批的抗VEGF 單克隆抗體，可以阻斷腫瘤血管生成。 研究顯示，在以EP 方案為基礎(chǔ)的前提下加用貝伐珠單抗直到疾病發(fā)生進(jìn)展，其PFS 可以達(dá)到4.7 個(gè)月。 據(jù)一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，應(yīng)用貝伐珠單抗患者其總生存期并未明顯提高，相比對照組只是提高了1 個(gè)月[11]。

4.1.2恩度恩度是一種重組人血管內(nèi)皮抑制劑，通過抑制腫瘤血管內(nèi)皮，從而達(dá)到延緩腫瘤的生長速度，起到抗腫瘤作用。 在非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域被證實(shí)具有較好的安全性和療效。

4.1.3阿帕替尼阿帕替尼作為國產(chǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑，能夠降低腫瘤血管密集度，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移。 相關(guān)學(xué)者通過納入60例廣泛期小細(xì)胞肺癌患者，對比阿帕替尼作為三線治療與紫杉醇化療的療效，結(jié)果顯示阿帕替尼治療組的中位生存時(shí)間為6.6 個(gè)月，紫杉醇組為3 個(gè)月，并且阿帕替尼的不良作用更少[12]。

4.1.4安羅替尼另外一種國產(chǎn)抗血管藥物安羅替尼也于2018 年5 月份上市，作為一種擁有多個(gè)靶點(diǎn)的藥物，此前已獲批適用于非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌及骨肉瘤等實(shí)體瘤。目前安羅替尼被指南推薦作為小細(xì)胞肺癌三線治療首選藥物[13]。

4.2 PARP 抑制劑

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑，通過阻止DNA 單鏈、雙鏈在損傷的時(shí)候無法修復(fù)，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的凋亡。 代表藥物有維利帕尼和奧拉帕尼。 一項(xiàng)RCT 臨床研究指出，維利帕尼聯(lián)合EP 方案對比安慰劑聯(lián)合EP 方案在治療廣泛期小細(xì)胞肺癌患者時(shí)，維利帕尼組的中位無進(jìn)展生存期（6.1 個(gè)月）和中位生存期（10.3 個(gè)月）均優(yōu)于安慰組（5.5 個(gè)月，8.9 個(gè)月）[14]。

5 免疫治療

自從2016 的KEYNOTE-024 研究奠定了免疫治療的地位開始，全球逐步邁入免疫治療新紀(jì)元。 各種免疫抑制劑不斷被研發(fā)出來[15]。 其作用機(jī)制主要是解除免疫抑制，調(diào)動(dòng)機(jī)體自身的免疫功能去抵抗腫瘤細(xì)胞，很多研究證實(shí)免疫抑制劑可以為小細(xì)胞肺癌患者延長生命，帶來獲益。

5.1 伊匹木單抗

伊匹木單抗作為CTLA-4（細(xì)胞毒性T 細(xì)胞相關(guān)蛋白4）抑制劑，主要作用機(jī)制是通過活化T 細(xì)胞，促進(jìn)T 細(xì)胞增殖[16]。 近年來伊匹木單抗聯(lián)合化療的治療效果不盡人意，研究指出，伊匹木單抗聯(lián)合鉑類一線化療在總生存上獲益不明顯，但是其聯(lián)合化療被證明依舊是可行的，EC 方案（依托泊苷+卡鉑）聯(lián)合伊匹單抗在2019 年被指南推薦作為廣泛期小細(xì)胞肺癌的一線方案。

5.2 度伐利尤單抗

度伐利尤單抗是PD-L1 抑制劑，主要通過抑制PD-L1 通路，恢復(fù)自身的免疫功能去殺傷腫瘤細(xì)胞。目前指南已經(jīng)推薦度伐利尤聯(lián)合VP-16+鉑類作為ES-SCLC 的一線選擇。 其在一項(xiàng)廣泛期小細(xì)胞肺癌患者的III 期臨床試驗(yàn)中獲益顯著，度伐利尤單抗聯(lián)合一線化療方案組對比一線化療組，其1 年總生存期率為53.7%，化療組為39.8%，聯(lián)合治療組1 年無進(jìn)展生存率為17.5%，化療組為4.7%。

5.3 阿替利珠單抗

阿替利珠單抗也是PD-L1 抑制劑，國外一項(xiàng)大型III 期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與單獨(dú)化療相比較，化療聯(lián)合阿替利珠單抗患者可以明顯延長患者的中位無進(jìn)展生存期（5.2 個(gè)月vs 4.3 個(gè)月） 和中位總生存期（12.3 個(gè)月vs 10.3 個(gè)月），并且證明該方案安全有效[17]。目前阿替麗珠單抗聯(lián)合EC 方案作為指南推薦的一線治療，適用于廣泛期小細(xì)胞肺癌。

5.4 帕博麗珠單抗

KEYNOTE-028 研究表明了PD-1 抑制劑帕博利珠單抗在小細(xì)胞肺癌患者上具有良好的抗腫瘤特性。另外一項(xiàng)有關(guān)于453例廣泛期小細(xì)胞肺癌的KEYNOTE-604 研究顯示，帕博麗珠單抗聯(lián)合VP-16+順鉑組，其PFS 為4.5 個(gè)月，OS 為10.8 個(gè)月，ORR為70.6%。 而安慰劑聯(lián)和VP-16+順鉑組則分別為4.3個(gè)月，9.3 個(gè)月，61.8%。雖然研究組結(jié)果顯示可以改善患者OS，但是兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[18]。

6 致癌基因轉(zhuǎn)錄抑制劑

蘆比替定是一種致癌基因轉(zhuǎn)錄抑制劑，通過與DNA 結(jié)合，影響DNA 轉(zhuǎn)錄和修復(fù)，導(dǎo)致DNA 雙鏈斷裂和細(xì)胞凋亡，于2020 年6 月在美國獲批用于接受鉑類為基礎(chǔ)化療期間或者之后出現(xiàn)進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌患者[19-21]。 一項(xiàng)納入105例既往只使用過一種化療方案且出現(xiàn)進(jìn)展的小細(xì)胞肺癌患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，使用蘆比替定的患者達(dá)到CR 為0例，PR 為37例，SD 為35例，PD 為28例，疾病控制率為68.57%，中位無進(jìn)展生存期為3.5 個(gè)月，中位總生存期為9.3 個(gè)月，顯示出了蘆比替定具有良好的抗腫瘤特性[22]。

7 小結(jié)

小細(xì)胞肺癌的治療是個(gè)難題，治療失敗的原因大部分是復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，目前化療仍然是眾多治療手段中的基礎(chǔ)。目前放療更加安全，更加注重個(gè)體差異，提倡精準(zhǔn)放療。以手術(shù)為主的綜合治療模式能為早期患者帶來獲益，值得推廣。近年來生物醫(yī)學(xué)技術(shù)發(fā)展迅猛，特別是免疫檢查點(diǎn)抑制劑的誕生，使抗癌進(jìn)入 “免疫治療” 時(shí)代，讓越來越多的小細(xì)胞肺癌患者看到了希望和曙光。 作為臨床醫(yī)生，如何選擇免疫治療的優(yōu)勢人群，掌握最佳用藥時(shí)機(jī)需要我們進(jìn)一步學(xué)習(xí)和探索。 對于靶向和免疫治療伴隨而來的耐藥、不良反應(yīng)及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等問題值得專家學(xué)者、醫(yī)生和全社會(huì)去思考。 相信通過我們的努力，會(huì)有越來越多的治療方案及手段應(yīng)用于臨床，造福更多患者。