中藥注射劑ADE/ADR集中監(jiān)測(cè)模式探索

王 姣，谷旭放

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300150)

醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)是中藥注射劑上市后安全評(píng)價(jià)的一種重要監(jiān)測(cè)方法，是指在一定時(shí)間范圍內(nèi)(數(shù)月或數(shù)年)對(duì)某一地區(qū)或某一醫(yī)院內(nèi)部藥物的使用情況及其發(fā)生的不良事件/不良反應(yīng)(ADE/ADR)進(jìn)行詳細(xì)記錄，以監(jiān)測(cè)ADE/ADR發(fā)生規(guī)律[1]。目前，集中監(jiān)測(cè)在我國已有許多實(shí)踐和嘗試，但總體監(jiān)測(cè)技術(shù)不成熟，高質(zhì)量的循證證據(jù)很少。本研究旨在探討中藥注射劑醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)模式，系統(tǒng)查閱和梳理國內(nèi)近年來多項(xiàng)關(guān)于中藥注射劑ADE/ADR醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)的研究結(jié)果，歸納、分析其不足，并結(jié)合新方法，為當(dāng)前中藥注射劑醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)研究質(zhì)量控制提供新思路，以期從源頭上減少漏報(bào)，提高研究結(jié)果的真實(shí)性、準(zhǔn)確性。

1 我國中藥注射劑ADE/ADR集中監(jiān)測(cè)研究現(xiàn)狀

從2010年起，多數(shù)醫(yī)院科研單位、藥企等為滿足上市后藥品再評(píng)價(jià)工作需求，陸續(xù)開展了中藥注射劑主動(dòng)監(jiān)測(cè)的相關(guān)研究。以“**注射液”“**注射劑”“集中監(jiān)測(cè)”為主題詞在中國知網(wǎng)進(jìn)行檢索，截至2020年4月，共檢索文獻(xiàn)133篇，通過進(jìn)一步閱讀題目、摘要及全文，剔除非中藥注射劑、非集中監(jiān)測(cè)研究，初篩文獻(xiàn)95篇，納入相關(guān)文獻(xiàn)38篇，共涉及16種常見中藥注射劑，其中，多中心研究(中心數(shù)>1)且監(jiān)測(cè)例數(shù)1萬例以上的有20項(xiàng)研究。研究結(jié)果報(bào)告不良反應(yīng)發(fā)生率波動(dòng)范圍在0.07%～1.43%，比較其中兩篇同種中藥注射劑文獻(xiàn)，獲得的安全數(shù)據(jù)差異較大。從總體看，我國中藥注射劑ADE/ADR集中監(jiān)測(cè)正處于發(fā)展階段，集中監(jiān)測(cè)相關(guān)制度尚不完善，規(guī)范性的大型集中監(jiān)測(cè)研究較少，現(xiàn)有研究結(jié)果質(zhì)量參差不齊[2]，減少漏報(bào)，加強(qiáng)質(zhì)控，提高監(jiān)測(cè)水平是目前需要解決的一大難題。

2 醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)存在的問題

2.1 監(jiān)測(cè)人員少，任務(wù)重

多中心集中監(jiān)測(cè)需要大量專業(yè)的臨床人員建立持續(xù)、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)體系。目前，集中監(jiān)測(cè)人群有醫(yī)、護(hù)、藥三個(gè)主體，但實(shí)則以與臨床密切相關(guān)的醫(yī)護(hù)人員為主[3]。這部分人員臨床工作繁重，開展多中心集中監(jiān)測(cè)無疑加大了工作強(qiáng)度，部分人員可能初期熱情高漲，隨著時(shí)間延長，積極性會(huì)逐漸下降，加之各個(gè)科室內(nèi)部組織管理各異，研究方案宣傳力度不同，可能造成醫(yī)院各科室內(nèi)部瞞報(bào)、漏報(bào)，導(dǎo)致監(jiān)測(cè)水平下降[4]。

2.2 中藥注射劑不良反應(yīng)上報(bào)主體單一

醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)上報(bào)例數(shù)的決策權(quán)在醫(yī)護(hù)人員手中，醫(yī)護(hù)人員依從性差，ADE/ADR上報(bào)意識(shí)不強(qiáng)，以醫(yī)護(hù)為主的單一上報(bào)途徑可能會(huì)造成不良反應(yīng)病例的流失[5-6]。

2.3 難以建立高效質(zhì)量監(jiān)控體系

醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)項(xiàng)目具有樣本量大、中心多、時(shí)間長的特點(diǎn)[7-8]，質(zhì)控涉及不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)、報(bào)告、評(píng)價(jià)、數(shù)據(jù)管理等多個(gè)環(huán)節(jié)，若無強(qiáng)有力的制度規(guī)范及檢查制度，則難以建立統(tǒng)一、長效的質(zhì)控體系。

3 探索建立中藥注射劑集中監(jiān)測(cè)-患者自發(fā)呈報(bào)新模式

3.1 開展患者自發(fā)線上呈報(bào)在集中監(jiān)測(cè)中作用

基于以上監(jiān)測(cè)方案實(shí)施中面臨的上報(bào)主體單一、上報(bào)質(zhì)量參差不齊等問題，筆者借鑒國家藥品安全性監(jiān)測(cè)模式，開展患者自發(fā)線上ADE/ADR呈報(bào)工作，嘗試突破以往醫(yī)、藥、護(hù)為監(jiān)測(cè)、報(bào)告主體的監(jiān)測(cè)模式，新增加了用藥群體本身的患者人群，以患者自我監(jiān)測(cè)，自發(fā)線上呈報(bào)的方法，監(jiān)測(cè)中藥注射劑安全性，拓寬了不良反應(yīng)上報(bào)渠道。此外，患者自發(fā)上報(bào)補(bǔ)充了醫(yī)護(hù)人員日常監(jiān)測(cè)忽略的不良反應(yīng)信息，兩者結(jié)合，從源頭上可減少ADE/ADR漏報(bào)，從而提高中藥注射ADR報(bào)告的數(shù)量，使研究結(jié)果更趨于真實(shí)。

3.2 建立藥品ADE/ADR報(bào)告信息平臺(tái)，實(shí)現(xiàn)患者在線進(jìn)行ADR上報(bào)

藥品ADE/ADR報(bào)告信息平臺(tái)具有快速上報(bào)、智能搜索、預(yù)警提示、信息反饋等功能，主要通過不良反應(yīng)調(diào)查問卷形式收集信息。調(diào)查問卷分為患者基本情況、不良反應(yīng)過程兩部分?；颊呋厩闆r主要涉及姓名、性別、年齡、科室、住院號(hào)(其中住院號(hào)最為關(guān)鍵)。不良反應(yīng)過程重點(diǎn)體現(xiàn)在發(fā)生時(shí)間與不良癥狀上，考慮到患者為非專業(yè)監(jiān)測(cè)人員，其成長環(huán)境、教育背景、價(jià)值觀念、溝通能力等各不相同，因此可能在問卷的認(rèn)同、理解上相差懸殊，為此，在問卷設(shè)計(jì)時(shí)主要以勾選的方式進(jìn)行選擇，內(nèi)容通俗易懂，使患者上報(bào)工作更方便、快捷、準(zhǔn)確，同時(shí)后臺(tái)人員可在信息平臺(tái)上直接完成ADR的接收、篩檢、分科等各項(xiàng)工作[9]。

在建立ADE/ADR報(bào)告信息平臺(tái)的同時(shí)，還應(yīng)規(guī)范ADE/ADR監(jiān)測(cè)上報(bào)流程。醫(yī)院各科室內(nèi)部設(shè)立專職監(jiān)測(cè)人員，肩負(fù)督導(dǎo)和質(zhì)控科室內(nèi)部中藥注射劑ADE/ADR監(jiān)測(cè)的宣傳、收集、評(píng)價(jià)、反饋、上報(bào)等日常監(jiān)測(cè)責(zé)任[10]，患者一旦上報(bào)ADE/ADR調(diào)查問卷，信息平臺(tái)管理人員及時(shí)反饋至相關(guān)臨床科室，專職監(jiān)測(cè)人員及時(shí)組織包括科內(nèi)藥師在內(nèi)的臨床小組進(jìn)行病例討論，初步篩檢后進(jìn)行ADE/ADR評(píng)價(jià)并完善中藥注射劑ADE/ADR報(bào)告表。

3.3 中藥注射劑安全監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)問卷主要適用人群

14～65歲是開展線上上報(bào)ADE/ADR的主要群體。《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告(2019年)》中藥監(jiān)測(cè)情況顯示，2019年中藥ADE/ADR不良事件報(bào)告中，14歲以下兒童占8.1%，65歲及以上老年患者占28.2%[11]，可見，14～65歲是不良反應(yīng)/不良事件高發(fā)年齡段，占比63.7%，這一年齡段人群，在臨床診療過程中有很強(qiáng)的自主性，容易忽視自身基礎(chǔ)疾病隱患，對(duì)用藥后自身輕微不適常采取不重視的態(tài)度，則給集中監(jiān)測(cè)方案的實(shí)施帶來了一定影響。

3.4 應(yīng)用藥品網(wǎng)絡(luò)監(jiān)測(cè)平臺(tái)開展患者自發(fā)呈報(bào)工作

3.4.1 完善ADE/ADR監(jiān)測(cè)團(tuán)隊(duì) 擴(kuò)大研究隊(duì)伍，在醫(yī)、藥、護(hù)基礎(chǔ)上，納入臨床規(guī)培研究生、規(guī)培醫(yī)師、實(shí)習(xí)護(hù)士群體，根據(jù)其所在科室合理分工，明確職責(zé)，統(tǒng)一協(xié)作。

3.4.2 方案宣傳 患者自發(fā)線上呈報(bào)ADE/ADR方案主要由臨床醫(yī)、藥、護(hù)人員或經(jīng)驗(yàn)豐富的相關(guān)研究人員推行。入院時(shí)，從關(guān)注患者健康角度出發(fā)，以溫馨提示的方式向患者宣講中藥注射劑ADE/ADR監(jiān)測(cè)對(duì)臨床安全性用藥的重要性，并告知患者這是一項(xiàng)藥品安全性監(jiān)測(cè)的觀察性研究，有益患者健康，還須向患者說明，患者生命安全居于首位，調(diào)查問卷填寫并不能替代醫(yī)護(hù)人員，當(dāng)患者發(fā)生藥品不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)第一時(shí)間與醫(yī)護(hù)人員溝通。加強(qiáng)住院期間溝通，在患者充分認(rèn)識(shí)到藥物治療作用的同時(shí)，加強(qiáng)針對(duì)患者用藥風(fēng)險(xiǎn)的教育力度，明確其需要承擔(dān)的用藥風(fēng)險(xiǎn)，提高患者對(duì)藥品監(jiān)測(cè)工作的依從性。

3.4.3 問卷審核 研究人員須實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)上報(bào)消息，由于患者不是專業(yè)的監(jiān)測(cè)人員，通過患者自發(fā)上報(bào)獲得的ADE/ADR調(diào)查問卷可能存在數(shù)據(jù)完整性、規(guī)范性、準(zhǔn)確性較低等問題，后臺(tái)人員需通過“ADE/ADR調(diào)查問卷”，借助醫(yī)院HIS系統(tǒng)，重點(diǎn)查看每一例疑似患者住院治療情況(病歷、醫(yī)囑、輔助檢查等)，并進(jìn)行信息規(guī)整。

3.4.4 信息反饋 臨床醫(yī)、藥、護(hù)是一級(jí)ADE/ADR評(píng)價(jià)小組，網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)收集到ADR調(diào)查表后應(yīng)立即反饋信息至相關(guān)科室，并查看患者，及時(shí)組織科內(nèi)包括臨床藥師在內(nèi)的臨床評(píng)價(jià)小組對(duì)可疑病歷進(jìn)行討論，經(jīng)初步篩檢明確可疑ADE/ADR后，進(jìn)一步詳細(xì)登記患者ADE/ADR用藥信息，完善中藥注射劑不良反應(yīng)報(bào)告表。

3.4.5 數(shù)據(jù)收集 不良反應(yīng)調(diào)查問卷經(jīng)臨床醫(yī)護(hù)人員初步篩檢后，借助病歷系統(tǒng)、醫(yī)囑系統(tǒng)、實(shí)驗(yàn)室及影像系統(tǒng)等，完善可疑不良反應(yīng)病例信息：①患者一般信息、臨床診斷及用，監(jiān)測(cè)表具體內(nèi)容包括患者一般資料：主訴、現(xiàn)病史、既往史、過敏史、個(gè)人生活史、家族史、中藥注射劑應(yīng)用史等一般信息、臨床診斷(包括中醫(yī)診斷、證候；西醫(yī)診斷)；②ADE/ADR信息：可疑中藥注射劑(批準(zhǔn)文號(hào)、商品名稱、生產(chǎn)廠家、生產(chǎn)批號(hào))、劑型[12]、用法用量、用藥方式、溶媒種類、規(guī)格、用量、有無沖管、滴速、配液時(shí)間、用藥起止時(shí)間、用藥原因)，ADE/ADR發(fā)生時(shí)間、臨床表現(xiàn)、輕重程度、處理及轉(zhuǎn)歸。ADE/ADR發(fā)生時(shí)臨床合并用藥：藥品品種、規(guī)格、用法、用量、給藥方式、溶媒種類、規(guī)格、用法、用量、滴速、有無沖管、用藥起止時(shí)間、用藥天數(shù)[13-17]。

3.4.6 ADE/ADR判讀 一級(jí)判讀主要由臨床醫(yī)護(hù)人員、藥師完成，對(duì)于發(fā)生可疑ADE/ADR者，根據(jù)臨床相關(guān)資料，進(jìn)行初步判斷。對(duì)于難以判斷者，保留患者臨床病例信息，移交醫(yī)院專家委員會(huì)判讀。二級(jí)判讀由醫(yī)院專家委員會(huì)完成，傳閱醫(yī)院監(jiān)測(cè)病例全部相關(guān)記錄，重點(diǎn)核查所有ADE/ADR記錄，對(duì)有疑點(diǎn)病例，邀請(qǐng)醫(yī)、藥、護(hù)等相關(guān)人員，進(jìn)行患者病歷及ADE/ADR期間相關(guān)影像照片等資料的二次討論，對(duì)ADE/ADR進(jìn)行精準(zhǔn)判讀[18]。

3.4.7 ADE/ADR處理 開展線上中藥注射劑ADE/ADR監(jiān)測(cè)存在一定時(shí)間局限性，對(duì)于網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)收到的問卷消息須做到實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，及時(shí)向臨床科室反饋信息，由臨床診治醫(yī)生及時(shí)判讀，明確是否由中藥注射劑所致，一旦懷疑或確定，立即停藥，并根據(jù)具體情況進(jìn)行適當(dāng)處理。

3.4.8 監(jiān)測(cè)質(zhì)量控制 定期進(jìn)行人員培訓(xùn)、考核：①ADE/ADR監(jiān)測(cè)培訓(xùn)?？剖覂?nèi)部定期進(jìn)行ADR監(jiān)測(cè)培訓(xùn)，提高醫(yī)護(hù)人員上報(bào)意識(shí)和積極性，內(nèi)容涉及研究方案解讀、ADE/ADR定義、上報(bào)流程、報(bào)表填寫等，并進(jìn)行考核及針對(duì)性反饋總結(jié)[19-20]。

②醫(yī)患溝通培訓(xùn)。醫(yī)患溝通是方案正常運(yùn)行的前提，早期宣傳尤為重要，早期對(duì)入院患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)方案宣講時(shí)須做到態(tài)度誠懇認(rèn)真，避免“藥品不良反應(yīng)”一詞可能引起患者對(duì)臨床藥品產(chǎn)生的抵觸感，反之，則不僅達(dá)不到預(yù)期監(jiān)測(cè)效果，一旦發(fā)生不良反應(yīng)還可能引起醫(yī)患糾紛，因此須對(duì)臨床相關(guān)人員，尤其是缺乏經(jīng)驗(yàn)的人員進(jìn)行崗前培訓(xùn)，將中藥注射劑ADE/ADR監(jiān)測(cè)與患者自身健康相結(jié)合，加強(qiáng)住院診療中藥品ADE/ADR培訓(xùn)教育，提高患者對(duì)藥品監(jiān)測(cè)的認(rèn)知度、參與度。

③加強(qiáng)藥師督導(dǎo)質(zhì)控。藥師的督導(dǎo)質(zhì)控作用，藥劑科工作人員須經(jīng)常與患者、醫(yī)生溝通，及時(shí)傳達(dá)新的用藥安全知識(shí)。建立臨床藥師二級(jí)審核小組，對(duì)不良反應(yīng)報(bào)告表進(jìn)行初級(jí)質(zhì)量審核及質(zhì)量復(fù)審工作，確保采集報(bào)表真實(shí)、完整、規(guī)范[21]。

④成立相關(guān)學(xué)術(shù)專家委員會(huì)。學(xué)術(shù)專家委員會(huì)由臨床醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、流行病學(xué)、循證專家、統(tǒng)計(jì)學(xué)、倫理學(xué)相關(guān)專家組成，主要負(fù)責(zé)對(duì)集中監(jiān)測(cè)-自發(fā)呈報(bào)模式的優(yōu)化提出決策性建議，對(duì)人員分配、時(shí)間安排及研究進(jìn)度進(jìn)行督導(dǎo)，定期召開討論會(huì)對(duì)監(jiān)測(cè)成果進(jìn)行匯報(bào)和總結(jié)[22]，及時(shí)關(guān)注臨床監(jiān)測(cè)進(jìn)程。

ADE/ADR判斷專家委員會(huì)由醫(yī)院藥學(xué)、各臨床科室專家共同組成，定期召開ADE/ADR病例討論會(huì)，對(duì)上報(bào)的中藥注射劑ADE/ADR進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，將評(píng)價(jià)結(jié)果定為肯定、可能、待定、不可能[23]，并將肯定、可能的中藥注射劑ADE/ADR報(bào)告納入研究。

⑤獎(jiǎng)勵(lì)機(jī)制。針對(duì)不良反應(yīng)信息收集情況建立獎(jiǎng)勵(lì)機(jī)制，經(jīng)審核屬實(shí)者，予以適當(dāng)獎(jiǎng)勵(lì)，以調(diào)動(dòng)患者積極性，增加中藥注射劑ADE/ADR上報(bào)率。

4 討論

大量真實(shí)、規(guī)范的ADE/ADR病歷資料是挖掘中藥注射劑不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的前提和基礎(chǔ)。研究資料失真，缺乏代表性，將直接導(dǎo)致研究結(jié)果質(zhì)量低下，失去臨床指導(dǎo)意義。

患者自發(fā)呈報(bào)是對(duì)可疑中藥注射劑ADE/ADR的補(bǔ)充監(jiān)測(cè)，其目的是通過增加上報(bào)主體的方式廣泛搜集不良反應(yīng)信號(hào)，降低集中監(jiān)測(cè)上報(bào)過程中的漏報(bào)率[24]，醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)側(cè)重于獲取不良反應(yīng)信號(hào)后，借助醫(yī)院HIS系統(tǒng)獲得足夠信息對(duì)自發(fā)呈報(bào)信號(hào)進(jìn)行驗(yàn)證，監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)發(fā)生率，進(jìn)一步挖掘風(fēng)險(xiǎn)信息，兩者優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)。此外，自發(fā)呈報(bào)以患者角度上報(bào)，從自身健康出發(fā)，信號(hào)產(chǎn)生的滯后性問題可得到較大改善[25]。

ADE/ADR患者自發(fā)線上呈報(bào)亦有自身的局限性。首先，不良反應(yīng)調(diào)查問卷在很大程度上依賴患者對(duì)于手機(jī)網(wǎng)絡(luò)操作的熟練程度，且主要涉及不良反應(yīng)癥狀輕微，且易忽視自身健康的中青年患者人群。其次，自發(fā)呈報(bào)僅能幫助醫(yī)療監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)識(shí)別有限的藥品風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，不能完全避免漏報(bào)情況，且其信號(hào)并不能確定中藥注射劑與事件的因果關(guān)系[24]，因此研究人員后臺(tái)獲得的問卷存在總體質(zhì)量不高情況，可能“糟粕”較多，真正有價(jià)值的較少[26-27]。此外，自發(fā)呈報(bào)的開展不可避免地涉及醫(yī)患溝通這一敏感話題，溝通交流的質(zhì)量將直接影響患者對(duì)中藥注射劑不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的初印象，若溝通交流質(zhì)量不佳，則導(dǎo)致患者依從性差，從而達(dá)不到預(yù)期監(jiān)測(cè)結(jié)果。

開展患者自發(fā)線上呈報(bào)是進(jìn)一步完善醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)體系的積極探索，在實(shí)踐過程中能否達(dá)到預(yù)期監(jiān)測(cè)效果還有待商榷。目前，我國中藥注射劑再評(píng)價(jià)體系初步建立，但仍有很大提升空間，還需不斷豐富監(jiān)測(cè)手段，以進(jìn)一步完善中藥注射劑監(jiān)測(cè)體系，保障用藥安全。