純化水系統(tǒng)設(shè)備介紹與驗證

王志杰　何聽

摘要：介紹了純化水系統(tǒng)及其水處理工藝，重點分析了純化水系統(tǒng)的驗證目的和項目，并結(jié)合系統(tǒng)的日常運行狀態(tài)對其日常監(jiān)控問題進(jìn)行了探討，對今后開展純化水系統(tǒng)設(shè)備狀態(tài)及運行管理工作具有良好的借鑒意義。

關(guān)鍵詞：純化水;工藝;驗證

0 引言

純化水是制藥行業(yè)使用最廣、使用量最大的一種輔料，在配方、工器具清洗等工藝中均會使用到純化水，純化水的質(zhì)量直接影響藥品質(zhì)量，因此對純化水的質(zhì)量控制是極其重要的。本文將從系統(tǒng)工藝、驗證、維護(hù)等方面出發(fā)，對純化水系統(tǒng)設(shè)備進(jìn)行介紹。

1 系統(tǒng)工藝概述

純化水系統(tǒng)由純化水制備系統(tǒng)及其分配管網(wǎng)構(gòu)成。原水由原水泵加壓從原水罐進(jìn)入預(yù)處理系統(tǒng)（多介質(zhì)過濾器、活性炭過濾器、軟化器）成為軟化水。軟化水經(jīng)過保安過濾器，通過換熱器控制溫度，再由高壓泵加壓進(jìn)入RO裝置，成為RO水。RO水經(jīng)EDI裝置電離成為純化水進(jìn)入純化水儲罐。在純化水分配管網(wǎng)中由純化水循環(huán)泵向使用點供水，最后回到純化水儲罐，如圖1所示。

1.1? ? 純化水系統(tǒng)工藝流程

純化水制備系統(tǒng)工藝流程：開機(jī)啟動后，RO進(jìn)水壓力達(dá)到0.2 MPa（2 bar）以上，進(jìn)入沖洗RO狀態(tài)。由沖洗RO狀態(tài)進(jìn)入沖洗EDI狀態(tài)的必要條件是RO出水電導(dǎo)率控制在10 μS/cm以下，沖洗EDI進(jìn)入下一步工作狀態(tài)。

純化水制備系統(tǒng)有兩種工作狀態(tài)，需要純化水分配系統(tǒng)進(jìn)行聯(lián)合控制：當(dāng)純化水儲罐液位低時，純化水制備系統(tǒng)將沖洗EDI裝置，等待EDI出水電導(dǎo)率達(dá)到0.5 μS/cm以下，開始正常產(chǎn)水，水質(zhì)電導(dǎo)率最終可以穩(wěn)定在0.06 μS/cm。當(dāng)純化水分配液位高時，純化水制備系統(tǒng)由產(chǎn)水狀態(tài)切換至低頻沖洗狀態(tài)，使得純化水制備系統(tǒng)始終處于一個運行的狀態(tài)，避免出現(xiàn)死水，減少微生物的滋生。

1.2? ? 水處理技術(shù)

純化水系統(tǒng)中的水處理是一個多級串聯(lián)的過程，每一層級去除一定量的污染物。因為水具有極性與氫鍵，所以水可以溶解、吸附和吸收各類物質(zhì)，這就導(dǎo)致了水中含有很多類型的污染物[1]。水處理技術(shù)與對象如表1所示。

原水罐是純化水制備系統(tǒng)的第一個處理單元，可以起到緩沖作用，保證系統(tǒng)穩(wěn)定運行。同時原水罐加入次氯酸鈉試劑，可以起到有效抑制微生物繁殖的作用。多介質(zhì)過濾器、活性炭過濾器和軟化器組成預(yù)處理系統(tǒng)，將原水處理成軟化水，處理合格的軟化水才可以進(jìn)入RO裝置，這可以有效保護(hù)后續(xù)裝置并保證RO水水質(zhì)。多介質(zhì)過濾器由石英砂和無煙煤組成，可以吸附10 μm以上的懸浮顆粒?；钚蕴窟^濾器則是利用多孔結(jié)構(gòu)吸附有機(jī)物、控制余氯。軟化器中余氯濃度過高時，會使得軟化器中樹脂中毒，從而使軟化器交換能力下降，而且無法通過再生恢復(fù)樹脂的交換能力。軟化器通過鈉型軟化樹脂對鈣離子、鎂離子進(jìn)行離子交換，降低水的硬度，防止水系統(tǒng)結(jié)垢。

反滲透技術(shù)（RO）是一種利用滲透壓透過半透膜的脫鹽技術(shù)，因為反滲透膜只會通過水，不允許溶質(zhì)通過，故而能夠有效攔截有機(jī)物、熱原、細(xì)菌和其他污染物質(zhì)。在進(jìn)入反滲透裝置之前需要先經(jīng)過保安過濾器、換熱器、加壓泵，以保證進(jìn)水技術(shù)參數(shù)。保安過濾器用于防止預(yù)處理系統(tǒng)出現(xiàn)泄漏，換熱器則提供水溫控制功能，保證水溫的穩(wěn)定，從而延長工作壽命，提高工作性能。

去離子技術(shù)利用EDI電源進(jìn)行離子的定向遷移，同時分解氫離子、氫氧根離子再生內(nèi)部樹脂，以保證制水的連續(xù)進(jìn)行，不需要定期對裝置進(jìn)行再生，避免了使用腐蝕性強的再生藥劑。但是EDI裝置對進(jìn)入的水的質(zhì)量、流量、壓力要求較高，這是為了避免縮短設(shè)備使用壽命，甚至對設(shè)備造成不可逆損壞。

2 純化水系統(tǒng)驗證

在水系統(tǒng)投入使用前需要進(jìn)行驗證，以保證其可以提供符合要求的數(shù)量的合格純化水，確定警戒參數(shù)與日常監(jiān)控參數(shù)，保證系統(tǒng)的適應(yīng)性。從設(shè)備的設(shè)計選型、安裝運行等全過程確認(rèn)來建立完整的驗收資料，一個完整的驗證周期如圖2所示。

下文將設(shè)計確認(rèn)（DQ）、安裝確認(rèn)（IQ）、運行確認(rèn)（OQ）、性能確認(rèn)（PQ）的驗證目的與驗證項目結(jié)合起來，闡述設(shè)備狀態(tài)，制訂制水系統(tǒng)的運行控制標(biāo)準(zhǔn)。

（1）設(shè)計確認(rèn)是證明純化水系統(tǒng)按照GMP要求設(shè)計的證據(jù)，是后續(xù)確認(rèn)（如安裝確認(rèn)、運行確認(rèn)、性能確認(rèn)）的基礎(chǔ)。在設(shè)計確認(rèn)的文件中含有設(shè)計說明與功能說明。設(shè)計說明是水系統(tǒng)供應(yīng)商對如何滿足用戶需求詳細(xì)準(zhǔn)確的說明，功能說明說明了系統(tǒng)預(yù)期的實現(xiàn)方式，但是文件均需要得到用戶的審核與批準(zhǔn)。純化水系統(tǒng)設(shè)計確認(rèn)的主要檢查項目包括但不限于系統(tǒng)的選型、技術(shù)參數(shù)、圖紙等文件的適用性審查和工藝維護(hù)保養(yǎng)清洗等方面的適用性，以確保用戶需求的各項內(nèi)容得到響應(yīng)實施。

（2）安裝確認(rèn)的目的是使純化水系統(tǒng)符合安裝規(guī)范，產(chǎn)品相關(guān)資料和文件的歸檔管理必須符合要求。純化水系統(tǒng)安裝確認(rèn)驗證項目一般包括兩方面：其一是根據(jù)所提供的資料與設(shè)備對系統(tǒng)的文件進(jìn)行核對，確保核對文件齊全;其二是根據(jù)工藝流程和安裝圖紙檢查設(shè)備的安裝情況[2]。驗證內(nèi)容包括但不限于PID圖紙檢查、材質(zhì)拋光度確認(rèn)、關(guān)鍵部件確認(rèn)、儀器校準(zhǔn)、焊接文件、死角坡度、壓力試驗、酸洗鈍化和電氣檢查等。

（3）運行確認(rèn)的目的是保障設(shè)備在運行狀態(tài)下使用功能與控制功能符合規(guī)范。運行確認(rèn)是對安裝結(jié)束的設(shè)備的每一部分及整體性進(jìn)行空載試驗，確保設(shè)備在性能要求范圍內(nèi)準(zhǔn)確運行并達(dá)到規(guī)定的技術(shù)指標(biāo)。純化水系統(tǒng)驗證內(nèi)容包括但不限于核黃素測試、運行功能、生產(chǎn)參數(shù)、人機(jī)界面、消毒、報警測試、用戶權(quán)限、審計追蹤、急停測試與斷電恢復(fù)測試。

（4）性能確認(rèn)的目的是保障設(shè)備在實際使用條件下可以適應(yīng)生產(chǎn)條件，符合制藥工藝質(zhì)量要求。純化水系統(tǒng)性能確認(rèn)分為三階段進(jìn)行：第一階段是對水的化學(xué)分析與微生物檢測，對水系統(tǒng)的每個主要組件進(jìn)行取樣，考察系統(tǒng)各功能段的功能情況，制訂合適的運行范圍及最終的操作維護(hù)清洗規(guī)程，保證生產(chǎn)運輸?shù)乃馁|(zhì)量和數(shù)量符合要求，通常持續(xù)2～4周;第二階段是第一階段的延續(xù)，但是按下一階段確認(rèn)的取樣及檢驗方法進(jìn)行后續(xù)階段的水質(zhì)監(jiān)測，取樣頻率相對于第一階段有所降低，第二階段純化水可以用于生產(chǎn)，本階段持續(xù)2～4周;第三階段性能確認(rèn)的目的是證明純化水系統(tǒng)長期運行性能良好，確保潛在季節(jié)變化的因素得到評估與處理，需要至少1年，結(jié)束后要對水質(zhì)、系統(tǒng)運行情況進(jìn)行階段性評價。

經(jīng)過一系列的驗證，得到設(shè)備驗證文件，統(tǒng)計分析確認(rèn)結(jié)果，整理成報告形式輸出，對于驗證過程中的偏差、變更、OOS、風(fēng)險評估必須全部詳細(xì)記載在驗證報告中。只有驗證結(jié)果可以接受或偏差得到糾正，此設(shè)備的驗證項目才算結(jié)束。

3 水系統(tǒng)日常監(jiān)控

在性能確認(rèn)完成后，會制訂制水系統(tǒng)的運行控制標(biāo)準(zhǔn)和一個日常監(jiān)測方案。在日常取樣監(jiān)測的方案中規(guī)定，用水點的取樣計劃需要記錄在SOP中。QC人員按周期進(jìn)行檢測，檢測項目為pH值、細(xì)菌數(shù)、電導(dǎo)率、總有機(jī)碳、微生物以及化學(xué)指標(biāo)，以使維護(hù)人員能夠及時發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)運行中的不良趨勢，避免不合格的純化水用于生產(chǎn)。

運維人員進(jìn)入現(xiàn)場，進(jìn)行每日運行記錄、設(shè)備點檢，監(jiān)控純化水系統(tǒng)是否處于正常運行狀態(tài)，需要記錄的參數(shù)包括進(jìn)水壓力/溫度、RO進(jìn)出水流量/壓力、pH值、EDI出水電導(dǎo)率/流量、儲罐液位/溫度、回水流量/流速/電導(dǎo)率、TOC。同時，將關(guān)鍵數(shù)據(jù)接入工廠監(jiān)控系統(tǒng)，工廠監(jiān)控系統(tǒng)可以對數(shù)據(jù)進(jìn)行實時監(jiān)控、實時報警，有效幫助運維人員更好地維護(hù)水系統(tǒng)。常見需要記錄的報警信息如表2所示。

報警會設(shè)置警戒與糾偏限度，警戒限度就是指報警，尚不需要采取特別的糾偏措施，但運維人員應(yīng)進(jìn)行調(diào)查;糾偏限度是指系統(tǒng)偏離了正常限度，應(yīng)當(dāng)采取相應(yīng)糾偏措施，使系統(tǒng)回到正常的運行狀態(tài)。

為消除導(dǎo)致設(shè)備失效和生產(chǎn)計劃外中斷的因素，水系統(tǒng)會進(jìn)行相應(yīng)的預(yù)防性維護(hù)，在SOP中規(guī)定系統(tǒng)的維護(hù)周期、維護(hù)方法、維護(hù)記錄、維護(hù)結(jié)果。制藥用水系統(tǒng)常見維護(hù)項目包括但不限于呼吸器濾芯更換與完整性測試、閥門墊圈膜片的檢查與更換、系統(tǒng)日常消毒如巴氏消毒、系統(tǒng)的清洗鈍化、預(yù)處理填料的添加及更換、保安過濾器濾芯的更換、反滲透膜/EDI裝置的更換、疏水器Y濾清洗、電氣柜接線檢查、電機(jī)絕緣性能檢查、儀器儀表檢查與檢驗、壓縮空氣軟管老化檢查與更換、卡箍與閥門等的跑冒滴漏檢查維修等。

水系統(tǒng)管理人員每年至少進(jìn)行1次質(zhì)量回顧，可以了解到系統(tǒng)隨著時間的變化趨勢，進(jìn)而可以基于數(shù)據(jù)分析調(diào)整系統(tǒng)設(shè)定的警戒限度和糾偏限度，修訂操作指導(dǎo)規(guī)程。系統(tǒng)的質(zhì)量回顧不僅包括水質(zhì)取樣結(jié)果，還有圖紙審核、驗證狀態(tài)、預(yù)防性維護(hù)與故障維修記錄、關(guān)鍵偏差與報警、日常監(jiān)測結(jié)果與趨勢等[3]。

4 結(jié)語

基于水系統(tǒng)原理驗證設(shè)備的狀態(tài)，可以確定設(shè)備的基本情況。在日常的運行管理中，做好水系統(tǒng)的實時監(jiān)控，能夠及時判斷設(shè)備情況并進(jìn)行檢修，使設(shè)備始終處于良好的運行狀態(tài)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 夏曉靜，黃家利.藥品生產(chǎn)過程驗證[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2015.

[2] 謝玲，梁毅.純化水制備系統(tǒng)DQ、IOQ驗證研究[J].機(jī)電信息，2010（35）：19-22.

[3] 張功臣.制藥用水系統(tǒng)[M].2版.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2016.

收稿日期：2021-08-13

作者簡介：王志杰（1996—），男，江蘇無錫人，從事制藥用水管理工作。