阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血清γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶與頸動脈粥樣硬化的相關性

褚葉 程麗 金晶 劉劍勇

1南京中醫(yī)藥大學張家港附屬醫(yī)院（江蘇張家港 215600）；2蘇州大學附屬張家港醫(yī)院（江蘇張家港 215600）

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是一種嚴重影響患者身心健康的睡眠呼吸障礙性疾病。該病以反復的呼吸暫停或通氣減少，伴有睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、慢性間歇性低氧為其主要特征［1-3］。頸動脈粥樣硬化是OSAHS 患者常見的臨床靶器官損害類型之一［4-5］，是導致腦梗死發(fā)生的重要病理基礎。頸動脈內(nèi)膜中層厚度（carotid intima-media thickness，CIMT）是早期評價動脈粥樣硬化程度的超聲學指標，亦是腦梗死發(fā)生風險的強力預測因子［4］。γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶（gamma-glutamyltransferase，γ-GT）是常見的肝功能指標，是肝膽疾病的病情評估的重要指標，但其在肝膽系統(tǒng)疾病外的應用價值一直被忽視。有研究報道γ-GT 是評估心腦血管疾病發(fā)病、危險分層與預后不佳的獨立危險因素［6］。但γ-GT 是否與OSAHS 患者發(fā)生頸動脈粥樣硬化具有相關性鮮有報道。本研究旨在檢測OSAHS 患者血清γ-GT 水平，探討其與頸動脈粥樣硬化的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2016年3月至2019年7月在我院及蘇州大學附屬張家港醫(yī)院就診行多導睡眠監(jiān)測（polysomnography，PSG）的患者。納入標準：年齡≥18 歲，經(jīng)詳細病史詢問、體格檢查及實驗室檢查的患者。排除標準：（1）伴有其他類型睡眠障礙者；（2）酗酒者、肝膽系統(tǒng)疾病者；（3）惡性腫瘤、腦卒中、心肌梗死、感染性疾病、甲狀腺疾病、自身免疫系統(tǒng)疾??；（4）伴有嚴重心、肺、肝、腎等臟器功能障礙；（5）納入前4 周服用過影響肝功能的藥物。參照《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（2011年修訂版）》［7］，根據(jù)呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea hypop-nea index，AHI）將153 例患者分成3組：對照組（非OSAHS者，AHI ＜5次/h，n=51），輕-中度OSAHS 組（AHl 為5～30 次/h，n= 58），重度OSAHS 組（AHI ＞30 次/h，n= 44）。本研究納入患者均簽署知情同意書，并經(jīng)院倫理委員會批準實施。

1.2 方法（1）本研究為回顧性研究，一般臨床資料包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、基礎?。ǜ哐獕?、糖尿病、血脂異常等）、收縮壓（systolic blood pressure，SBP）和舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）；（2）PSG 監(jiān)測參數(shù)。入院后采用澳大利亞康迪睡眠呼吸監(jiān)測儀進行整夜PSG 監(jiān)測，監(jiān)測前禁止患者飲用咖啡、濃茶和酒制品，禁服用鎮(zhèn)靜類藥。監(jiān)測時間為當晚22：00至次日清晨5：00，主要記錄的參數(shù)包括AHI、氧減指數(shù)（oxygen desaturation index，ODI）、氧飽和度低于90%的時間占睡眠期的百分比（percent of time spent below 90%oxygen saturation，Ts90%）、夜間最低指脈氧飽和度（lowest SpO2，L-SaO2）。（3）入院次日清晨抽取靜脈血5 mL，離心10 min（2 000 r/min）后取血清放于-70 ℃條件下保存，以AU5811 型全自動生化分析儀（美國貝克曼庫爾特公司）檢測總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density liptein cholesterol，HDL-C）、空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、γ-GT。（4）CIMT 的檢測：采用荷蘭飛利浦公司IE33型彩色多普勒超聲診斷儀實施，探頭頻率3～9 Hz，對患者頸動脈分叉以下1 cm 部位進行仔細探測，測量管腔外膜和中膜交界處與內(nèi)膜面之間的垂直距離，即為CIMT，各測量3 次的平均值作為最終結(jié)果。頸動脈粥樣硬化形成的定義標準為CIMT ≥1.0 mm［8］。以其標準將納入的患者分為頸動脈硬化組與非頸動脈硬化組。

1.3 統(tǒng)計學方法以SPSS 20.0 版本統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料符合正態(tài)分布時以均數(shù)±標準差的形式表示，兩組比較采用成組t檢驗；多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩多重比較采用LSD-t檢驗。計數(shù)資料采用百分比或率表示，組間比較采用χ2檢驗；符合正態(tài)分布的資料的相關性分析采用Pearson 分析，等級資料或非正態(tài)分布資料采用Spearman 秩相關分析；多因素分析采用logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 三組一般臨床資料、PSG 監(jiān)測指標和實驗室檢查指標比較重度OSAHS 組、輕-中度OSAHS組、對照組在BMI、高血壓比例、SBP、DBP、AHI、ODI、Ts90%、L-SaO2、TG、FBG、γ-GT、CIMT 等指標上比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 一般臨床資料、PSG 監(jiān)測指標和實驗室檢查指標比較Tab.1 Comparison of clinic data，PSG monitoring results and laboratory examination results±s

表1 一般臨床資料、PSG 監(jiān)測指標和實驗室檢查指標比較Tab.1 Comparison of clinic data，PSG monitoring results and laboratory examination results±s

注：與對照組比較，*P ＜0.05；與輕-中度OSAHS 組比較，#P ＜0.05

例數(shù) 年齡（歲） 性別（男/女）BMI（kg/m2） 高血壓［例（%）］ 糖尿?。劾?）］5156.12±11.2938/1325.46±3.606（11.76）4（7.84）S 組5857.64±12.3844/1427.82±3.81*12（20.69）8（13.79）組別對照組輕-中度OSAH重度OSAHS 組F/χ2值P 值44 59.30±10.17 0.966 0.383 34/10 0.098 0.952 29.71±4.15*#14.708＜0.001 15（34.09）*#7.002 0.030 9（20.45）3.173 0.205組別對照組輕-中度OSAHS 組重度OSAHS 組F/χ2值P 值例數(shù)51 58 44血脂異常［例（%）］14（27.45）18（31.03）17（38.64）1.399 0.497 SBP（mmHg）132.18±15.70 138.44±14.62*141.37±16.49*4.564 0.012 DBP（mmHg）79.59±7.63 82.31±8.12 85.66±9.30*#6.381 0.002 AHI（次/h）2.15±0.78 13.69±5.61*67.20±21.48*#414.439＜0.001 ODI（次/h）5.56±1.22 20.73±8.29*65.16±19.44*#326.128＜0.001 Ts90%88.53±15.41 84.20±13.56*73.16±14.62*#13.681＜0.001 L-SaO2（%）1.50±0.69 2.94±1.12*25.65±12.40*#194.376＜0.001組別對照組輕-中度OSAHS 組重度OSAHS 組F/χ2值P 值例數(shù)51 58 44 TG（mmol/L）1.57±0.48 1.74±0.69 2.03±0.76*#6.346 0.002 TC（mmol/L）4.95±1.12 5.10±1.24 5.26±1.35 0.792 0.455 LDL-C（mmol/L）2.93±0.68 3.19±1.19 3.34±1.22 1.267 0.327 HDL-C（mmol/L）1.12±0.24 1.09±0.22 1.06±0.28 0.672 0.512 FBG（mmol/L）4.96±0.86 5.31±1.12 5.67±1.24*#5.272 0.006 γ-GT（U/L）25.26±5.31 34.50±6.62*41.45±7.14*#62.675＜0.001 CIMT（mm）0.94±0.26 1.16±0.24*1.37±0.29*#32.682＜0.001

2.2 頸動脈硬化組和非頸動脈硬化組血壓、PSG指標和生化指標比較與非頸動脈硬化組比較，頸動脈硬化組SBP、AHI、ODI、Ts90%、TG、LDL-C、FBG、γ-GT 水平較高，L-SaO2較低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 頸動脈硬化組和非頸動脈硬化組血壓、PSG 指標和生化指標比較Tab.2 Comparison of blood pressure，PSG and biochemical results between carotid sclerosis group and non-carotid sclerosis group x±s

2.3 CIMT 與相關指標的相關性分析Pearson 相關性分析顯示CIMT與年齡、SBP、AHI、ODI、Ts90%、TG、FPG、γ-GT 呈正相關（P＜0.05），與L-SaO2呈負相關（P＜0.05）；Spearman 秩相關顯示CIMT 與高血壓呈正相關（P＜0.05），見表3。

表3 CIMT 與相關指標的相關性分析Tab.3 Correlation analysis of CIMT and related indexes

2.4 OSAHS 患者頸動脈粥樣硬化發(fā)生的多因素logistic回歸分析針對OSAHS患者，以是否發(fā)生頸動脈粥樣硬化為因變量，以一般臨床資料、PSG 監(jiān)測參數(shù)及實驗室指標為自變量，經(jīng)多因素logistic回歸分析，結(jié)果提示：除SBP、AHI、Ts90%、TG、FPG進入最終回歸方程，γ-GT 亦最終進入回歸方程，說明血清γ-GT 水平增高是OSAHS 患者頸動脈粥樣硬化的獨立危險因素（P＜0.05），見表4。

表4 頸動脈粥樣硬化的多因素logistic 回歸分析Tab.4 Multivariate Logistic regression analysis of carotid atherosclerosis

3 討論

OSAHS 常引起多系統(tǒng)、多器官的損害，患病率約2%～4%，頸動脈粥樣硬化是最常見的損害之一［9-11］。CIMT 增厚是動脈粥樣硬化的早期預警信號，亦是冠心病、腦梗死發(fā)生的預測因子，在判斷心腦血管疾病病情嚴重程度和預后風險中具有重要的指導價值。

γ-GT 是一種存在于線粒體與細胞膜上的活性酶，廣泛分布在胰腺、肝臟和腎臟中，在各類肝膽疾病的診斷和預后評估中具有重要作用。有研究報道，γ-GT 是一種新型的心血管疾病預測因子，與冠心病、腦梗死死亡風險呈正相關［11-12］。此外，γ-GT 增高還與糖耐量受損、胰島素抵抗、糖脂代謝紊亂等密切相關［13］。舒琴等［14］研究高血壓患者γ-GT 與冠狀動脈病變程度的關系時發(fā)現(xiàn)，血清γ-GT 水平同冠脈病變嚴重程度成正相關，并認為其水平增高是冠脈病變的獨立危險因素。QIN 等［15］在一項識別無癥狀成年女性亞臨床動脈粥樣硬化的代謝危險因素的橫斷面研究中顯示：在矯正年齡、LDL-C/HDL-C、FPG 等危險因素后，γ-GT 是動脈粥樣硬化的獨立危險因素，具有臨床參考意義。

本研究結(jié)果顯示重度OSAHS 組BMI、高血壓比例、血壓值、TG、FPG 均高于輕-中度組和對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），提示OSAHS 病情越嚴重，血壓和糖脂代謝紊亂、肥胖的風險越高，這與既往的文獻報道相一致［4，16］。γ-GT、CIMT以重度組為最高，與其他兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），說明這兩項指標同OSAHS 嚴重程度呈正相關性。頸動脈硬化組與非頸動脈硬化組比較，SBP、AHI、ODI、Ts90%、TG、LDL-C、FPG、γ-GT 水平較高，L-SaO2較低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。通過CIMT 與相關指標的相關性分析，發(fā)現(xiàn)CIMT 與γ-GT 呈正相關，繼續(xù)進行多因素logistic 回歸分析矯正混雜因素后顯示，血清γ-GT水平增高是OSAHS 患者頸動脈粥樣硬化的獨立危險因素。

本研究探索了γ-GT 水平在OSAHS 合并頸動脈粥樣硬化中的預測作用，但兩者間相互聯(lián)系的相關機制之間的相關機制尚不完全明確，可能的機制為：（1）γ-GT 是水解谷胱甘肽的關鍵酶，有助于維持細胞內(nèi)谷胱甘肽與半胱氨酸的平衡，在抵抗氧化應激和保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定方面發(fā)揮了關鍵作用。OSAHS 患者夜間頻繁發(fā)作的間歇性低氧和復氧交替過程，與“缺血再灌注”的病理生理過程極其相似，可誘導機體啟動氧化應激，從而造成大量超氧陰離子、過氧化氫、羥自由基等活性氧釋放。機體為對抗氧化應激，代償性啟動抗氧化防御系統(tǒng)，導致γ-GT 水平顯著增高，損害血管內(nèi)皮功能，促進動脈粥樣硬化［17］。（2）OSAHS 患者缺氧和高碳酸血癥激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，機體處于應激狀態(tài)，釋放過多氧自由基，誘導γ-GT 活性增強。因此，高水平γ-GT 亦是應激狀態(tài)的預警信號，而應激反應能促進血管重構(gòu)，加速動脈硬化形成［18］。（3）γ-GT參與了機體炎癥反應，高水平γ-GT 狀態(tài)下，活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）可激活核因子κB 炎癥信號通路，促進炎性細胞因子釋放，誘發(fā)炎癥反應，從而促進動脈粥樣硬化形成［19］。（4）阻塞性睡眠呼吸暫?；颊吒哐錑GT 水平與伴發(fā)高血壓密切相關，而高血壓是頸動脈粥樣硬化的重要危險因素［20］。

綜上所述，本研究提示血清γ-GT 水平隨著OSAHS 患者病情嚴重程度逐漸增高，且與CIMT 呈正相關，是OSAHS 患者發(fā)生頸動脈粥樣硬化的獨立預測因素，在臨床工作中具有重要意義。但本研究屬于回顧性研究，有一定的局限性，無法確定γ-GT 和OSAHS 患者頸動脈硬化的因果關系，還需做前瞻性隊列研究以進一步明確研究結(jié)論。