食管癌綜合治療進(jìn)展

李子豪，李 賓

食管癌(esophage cancer，EC)是一種常見的惡性腫瘤，在我國癌癥發(fā)病率中居于第四位，嚴(yán)重威脅著國人健康[1]。目前，EC的臨床治療方式主要包括手術(shù)、內(nèi)鏡、化療以及靶向治療和免疫治療等。新輔助化療和靶向治療的使用提高了食管癌患者總生存率[2]。但是，由于組織學(xué)、分子和病因的異質(zhì)性，食管鱗狀細(xì)胞癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)和食管腺癌(esophageal adenocarcinoma，EAC)對(duì)全身治療有一定的耐藥性，一線藥物治療效果有限[3]。目前靶向藥物在食管癌的治療中應(yīng)用有限，僅用于靶向HER2或血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的EAC，沒有證據(jù)表明靶向治療對(duì)ESCC有明顯的益處[4]。雖然傳統(tǒng)的治療方法已經(jīng)得到了改進(jìn)，但是5 a的總生存率仍然很低，僅為30%～40%[5]。由于食管癌確診時(shí)往往是晚期階段，僅靠手術(shù)無法治愈。對(duì)于此類情況，需要采用多學(xué)科治療策略來取得較大的臨床效果。本文總結(jié)了食管癌多學(xué)科治療的最新進(jìn)展。

1 手術(shù)治療

1.1 開放手術(shù)治療

開放式食管切除術(shù)是食管癌傳統(tǒng)的手術(shù)方式，該術(shù)式通常在胸部及上腹部等處做切口，實(shí)現(xiàn)腫瘤切除及清掃胸腹腔淋巴結(jié)的治療目標(biāo)[6]。然而，由于創(chuàng)傷較大，術(shù)中出血量及術(shù)后并發(fā)癥較多，已逐漸被臨床淘汰[7]。目前正尋求對(duì)食管癌患者損傷較小、預(yù)后更加理想的手術(shù)方式。

1.2 微創(chuàng)手術(shù)治療

微創(chuàng)食管切除手術(shù)在近些年獲得了長(zhǎng)足的發(fā)展，與傳統(tǒng)的開放式手術(shù)相比，微創(chuàng)手術(shù)創(chuàng)傷更小、肺部并發(fā)癥更少，恢復(fù)時(shí)間更短[8]。Biere等進(jìn)行了微創(chuàng)手術(shù)與開放手術(shù)的首批隨機(jī)試驗(yàn)之一[9]。在試驗(yàn)中，59例被隨機(jī)分配到微創(chuàng)手術(shù)組，56例分配到開放食管切除術(shù)組。開放式食管切除術(shù)表現(xiàn)出更高的肺部感染率(29%VS 9%)，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(RR)0.30(95%CI：0.12～0.76，P=0.005)。微創(chuàng)手術(shù)患者的住院時(shí)間也較短(11 d VS 14 d；P=0.044)。院內(nèi)死亡率方面，微創(chuàng)組有2例患者死于吻合口瘺后的肺部誤吸和縱隔炎，開腹食管切除組有1例患者死于吻合口瘺。在Biere等隨后對(duì)參與者生活質(zhì)量的3 a隨訪中，微創(chuàng)手術(shù)組在術(shù)后并發(fā)癥、身體機(jī)能影響和疼痛方面也表現(xiàn)出優(yōu)越性[10]。Schoppmann等對(duì)62例患者進(jìn)行的一項(xiàng)小型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)了這些結(jié)果，顯示微創(chuàng)手術(shù)組與開放隊(duì)列相比，術(shù)后發(fā)病率、輸血率和肺部并發(fā)癥均有所改善[11]。

1.3 機(jī)器人輔助手術(shù)

機(jī)器人輔助食管切除術(shù)自應(yīng)用于臨床以來，就顯示出了其顯著的優(yōu)越性。Dunn等調(diào)查了40例經(jīng)食管裂孔機(jī)器人食管切除術(shù)，證明了機(jī)器人食管切除術(shù)的實(shí)用性。中位手術(shù)時(shí)間和失血量分別為311 min和97 mL，中位住院時(shí)間為9 d。R0切除率為94.7%，30 d死亡率為2.5%[12]。此外，Puntambekar展示了將機(jī)器人技術(shù)用于經(jīng)胸腔入路的可行性，平均手術(shù)時(shí)間為204.94 min，平均住院時(shí)間為10 d，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率為19.28%[13]。Meredith等在一項(xiàng)147例機(jī)器人輔助的Ivor Lewis食管切除術(shù)(RAIL)中進(jìn)行了研究。RAIL的手術(shù)時(shí)間與通過其他微創(chuàng)方法進(jìn)行食管切除術(shù)的時(shí)間相似。中位時(shí)間分別為346 min與320 min[14-15]。Meredith等報(bào)道機(jī)器人輔助食管切除術(shù)的條件下實(shí)現(xiàn)了100%的R0切除。重癥監(jiān)護(hù)病房和住院時(shí)間的中位數(shù)分別為2 d和9 d，并發(fā)癥發(fā)生率為25.2%[14]。

2 內(nèi)鏡治療早期食管癌

內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)是日本發(fā)展起來的一種早期胃癌的根治性治療方法，后被用于早期食管癌的治療，取得了良好的臨床效果[16-17]。與接受手術(shù)治療的早期食管癌患者相比，接受ESD的患者雖然在生存期上無顯著差異，但術(shù)后并發(fā)癥較少，病人生存質(zhì)量更高[17]。系列研究表明，ESD治療淺表性ESCC的全切除率可達(dá)83%～100%，局部復(fù)發(fā)率僅為0%～2.6%；因此，歐洲胃腸內(nèi)窺鏡學(xué)會(huì)(The European Society of Gastrointestinal Endoscopy，ESGE)推薦ESD作為淺表性ESCC的首選治療方案[18]。

3 化療

化療在晚期食管癌中應(yīng)用頗為廣泛，但其對(duì)患者易產(chǎn)生較大的毒副作用，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和狀態(tài)[19]?！?017年日本食管癌實(shí)踐指南》中認(rèn)為順鉑+5-氟尿嘧啶(FP)聯(lián)合治療是晚期食管癌的標(biāo)準(zhǔn)療法，而紫杉烷則是二線療法[20]。他們開發(fā)出一種雙周DCF(多西他賽、順鉑、氟尿嘧啶)方案，其中每4周(第1天和第15天)給藥2次多西紫杉醇，并進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照的Ⅲ期試驗(yàn)(JOCG1314)，證實(shí)了雙周DCF優(yōu)于FP[21]。許多患者在化療過程中出現(xiàn)惡心嘔吐。5-羥色胺-3受體拮抗劑、神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑和地塞米松三聯(lián)療法是預(yù)防順鉑化療患者惡心嘔吐的標(biāo)準(zhǔn)止吐療法。奧氮平是一種以多種受體為靶點(diǎn)的抗精神病藥物，可作為多種物質(zhì)的拮抗劑，包括多巴胺、5-羥色胺、腎上腺素、組胺和毒扁豆堿[22]。日本進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的3期研究[23]，使用者包括701例食管癌患者中的154例，以評(píng)價(jià)奧氮平5 mg與三聯(lián)止吐治療的療效。奧氮平是在晚上使用的，嗜睡是不良事件之一。延遲期(24～120 h)組中奧氮平組完全緩解率(定義為不嘔吐、不使用搶救藥物)明顯高于安慰劑組(79% VS 66%，P<0.001)。因此，奧氮平聯(lián)合三聯(lián)療法可為接受順鉑化療的患者提供一種新的標(biāo)準(zhǔn)止吐療法。

4 靶向治療

盡管在食管癌的基因組驅(qū)動(dòng)因素方面取得了很大的研究進(jìn)展，但臨床上能用于食管癌治療的靶向藥物屈指可數(shù)。曲妥珠單抗和雷莫蘆單抗是美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)用于治療晚期胃食道癌的臨床藥物[24-25]。本部分回顧已完成和正在進(jìn)行的靶向治療的臨床試驗(yàn)，為未來食管癌的靶向治療提出可能的選擇。

4.1 抗血管生成劑

EAC傾向于過度表達(dá)促血管生成因子，如VEGF，它由腫瘤和間質(zhì)細(xì)胞分泌，而后形成血管，促使腫瘤進(jìn)展[26]。靶向藥物抑制血管生成是晚期EAC的二線治療方法。貝伐單抗作為一種血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑已經(jīng)進(jìn)行了多種臨床試驗(yàn)，但沒有明顯的臨床益處[27]。到目前為止，抗VEGFR2的單克隆抗體雷莫蘆單抗，是唯一被批準(zhǔn)作為單一藥物或與紫杉醇聯(lián)合治療晚期食管癌的抗血管生成藥物。氟尿嘧啶或者鉑類化療后出現(xiàn)進(jìn)展的晚期食管癌，可添加雷莫蘆單抗作為單一療法。這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中有355例患者被隨機(jī)分為雷莫蘆單抗組和安慰劑組[28]。結(jié)果顯示，與接受保守治療的患者相比，接受雷莫蘆單抗治療的患者有更高的中位無進(jìn)展生存期(2.1個(gè)月 VS 1.3個(gè)月)和更高的總生存期(5.2個(gè)月 VS 3.8個(gè)月，P=0.047)[28]。在一項(xiàng)Ⅲ期的雷莫蘆單抗+紫杉醇與安慰劑+紫杉醇的治療晚期食管癌患者試驗(yàn)中，共有665例接受氟嘧啶或者含鉑化療進(jìn)展的患者。與單獨(dú)接受紫杉醇治療的患者相比，接受聯(lián)合治療的患者表現(xiàn)出更好的OS(9.6個(gè)月 VS 7.4個(gè)月)[29]。雷莫蘆單抗的副作用包括高血壓、血栓栓塞、皮疹、腹瀉和骨髓抑制[25,29]。

4.2 抗增殖劑

如前所述，EAC可能表現(xiàn)出與增殖相關(guān)途徑的激活突變，包括表皮生長(zhǎng)因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR)和表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)的突變[24,26,30]。靶向EGFR的研究已經(jīng)在各種臨床試驗(yàn)中進(jìn)行，但沒有臨床益處[31]。相反，靶向HER2已成為HER2陽性(HER2+)轉(zhuǎn)移性EAC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。而腫瘤HER2陽性的標(biāo)準(zhǔn)是免疫組化得分為3或FISH檢測(cè)到HER2擴(kuò)增[24]。

曲妥珠單抗是一種選擇性針對(duì)HER2細(xì)胞外區(qū)域的單克隆抗體，可介導(dǎo)對(duì)HER2過表達(dá)細(xì)胞的毒性[24]。在TOGA試驗(yàn)中，對(duì)HER2+的晚期食管癌患者，加用曲妥珠單抗的化療組較單純化療(順鉑或者氟尿嘧啶)組有更高的中位OS(MOS)(16.0個(gè)月 VS 11.8個(gè)月)[24]。曲妥珠單抗的副作用包括心臟毒性、惡心、嘔吐、腹瀉和肌肉骨骼疼痛，其中心臟毒性在一定程度上是可逆的[24]。

帕妥珠單抗是一種可抑制HER2與其同族分子二聚體化的單克隆抗體[27]。它可以導(dǎo)致細(xì)胞介導(dǎo)的毒性，以及下游絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)信號(hào)通路的抑制，誘導(dǎo)細(xì)胞生長(zhǎng)停滯和凋亡[27]。與乳腺癌不同，在曲妥珠單抗中加入帕妥珠單抗并不能顯著改善EAC中的OS[30]。在一項(xiàng)包含780例晚期食管癌患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，患者隨機(jī)接受單藥曲妥珠單抗或者加用帕妥珠單抗治療，發(fā)現(xiàn)服用帕妥珠單抗對(duì)MOS并無顯著改善(17.5個(gè)月 VS 14.2個(gè)月)[30]。

5 食管癌免疫治療進(jìn)展

5.1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療

免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)標(biāo)志著腫瘤治療的新紀(jì)元，在幾種惡性腫瘤中均取得了前所未有的治療效果[32]。免疫系統(tǒng)的逃逸現(xiàn)象已被確定為癌癥的標(biāo)志之一，它嚴(yán)重阻礙了多種癌癥中的抗腫瘤作用[33]。其中PD-L1與PD-1受體結(jié)合，誘導(dǎo)PD-1信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)受到抑制。腫瘤細(xì)胞可以通過在細(xì)胞表面表達(dá)PD-1配體，并以PD-1受體的表達(dá)與免疫效應(yīng)細(xì)胞接觸，共同選擇PD-1途徑來逃避免疫反應(yīng)[34]。因此，PD-1/PD-L1通路在腫瘤免疫學(xué)中的作用以及作為免疫治療靶點(diǎn)的作用備受關(guān)注[35]。到目前為止，許多臨床試驗(yàn)都集中在免疫檢查點(diǎn)抑制劑上，包括PD-1/PD-L1抑制劑在ESCC中的應(yīng)用[36]。

納武利尤單抗是一種高親和力的人源化IgG4單克隆PD-1抗體。ATTRACTION-01試驗(yàn)是一項(xiàng)多中心Ⅱ期研究，評(píng)估了納武利尤單抗在食管癌中的安全性和抗腫瘤療效[37]。該研究納入65例難治性或不能耐受標(biāo)準(zhǔn)化療的晚期ESCC患者。未觀察到與治療相關(guān)的死亡，只有17例(26%)患者發(fā)生3～4級(jí)不良事件(AEs)。客觀緩解率為17%；8例為部分緩解(PR)，3例為完全緩解(CR)。1 a和2 a總生存率(OS)分別為45%和17%。目前，已經(jīng)發(fā)布了在氟吡嘧啶和順鉑難治性ESCC患者中將尼古魯單抗與多西他賽或紫杉醇進(jìn)行比較的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(ATTRACTION-03)結(jié)果。至少隨訪18個(gè)月，中位OS從隨機(jī)接受化療的患者8個(gè)月改善到隨機(jī)接受納武利尤單抗的患者11個(gè)月，相當(dāng)于死亡風(fēng)險(xiǎn)降低23%(HR:0.77；P=0.019)?？偟膩碚f，納武利尤單抗已被視為一種新的標(biāo)準(zhǔn)二線治療策略，可以明顯改善晚期ESCC患者的預(yù)后。

派姆單抗是一種有效的、高度選擇性的、完全人源化的抗PD-1的單克隆抗體。KEYNOTE-028試驗(yàn)是一項(xiàng)多隊(duì)列ⅠB期研究，包括83例標(biāo)準(zhǔn)化療失敗的食管癌患者PD-L1陽性，其中78%的患者患有ESCC[38]。中位隨訪7個(gè)月，總緩解率(OR)為30%，ESCC患者亞組的總體緩解率為28%。KEYNOTE-180試驗(yàn)連續(xù)進(jìn)行(Ⅱ期)進(jìn)一步評(píng)估了派姆單抗在晚期食管癌中的安全性和抗腫瘤活性。在63例ESCC患者中，OR率為14%，中位OS為7個(gè)月。只有12%的患者經(jīng)歷了≥3級(jí)與治療有關(guān)的AE，其中1例死于肺炎。在KEYNOTE-180試驗(yàn)之后，KEYNOTE-181試驗(yàn)評(píng)估了派姆單抗與研究者選擇化療作為晚期食管癌患者的二線治療之間的關(guān)系。在ESCC亞組中，派姆單抗的中位OS為8個(gè)月，化療為7個(gè)月(HR=0.78，P=0.009)。可能表明，派姆單抗可被視為ESCC患者的新的二線治療藥物。

其他抗PD-L1抗體(如度伐利尤單抗)用于食道癌的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。在度伐利尤單抗單藥治療晚期實(shí)體瘤的Ⅰ期試驗(yàn)中，22例患者中7例經(jīng)歷了2級(jí)治療相關(guān)的AE，1例患者經(jīng)歷了3級(jí)AE，1例患者PR，在12周時(shí)的疾病控制率為36%[39]。目前，數(shù)項(xiàng)試驗(yàn)研究了度伐利尤單抗作為食道癌單一療法或與放化療、免疫療法相結(jié)合的療效[40]。

近年來，開展了大量研究，針對(duì)雙重免疫檢查點(diǎn)抑制和免疫療法聯(lián)合細(xì)胞毒劑，以提高對(duì)ESCC患者免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療反應(yīng)。此外，一項(xiàng)隨機(jī)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(KEYNOTE-590)比較了氟尿嘧啶+順鉑+派姆單抗與氟尿嘧啶+順鉑作為一線治療對(duì)局部晚期食管癌患者的療效[41]。

5.2 抗CTLA-4治療

細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(Cytotoxic T Lymphocyte-associated Antigen 4，CTLA4)是T細(xì)胞上的跨膜受體。當(dāng)它與CD80或CD86結(jié)合時(shí)，免疫系統(tǒng)就會(huì)受到抑制[42]。目前，針對(duì)CTLA4的抗體被廣泛應(yīng)用于多種形式的腫瘤中?？笴TLA4的人源化單克隆抗體阿特珠單抗在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中進(jìn)行了二線試驗(yàn)。盡管其療效并不理想，但它與PD-1抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用引起了人們的注意[43]。另一種單克隆抗體Ipilimumab通過靶向CTLA4激活免疫系統(tǒng)。Nivolumab和Ipilimumab的聯(lián)合在臨床前模型中顯示出協(xié)同作用。CheckMate-032研究證實(shí)ipilimumab優(yōu)于nivolumab單藥治療[44]。CTLA4和PD-1聯(lián)合抑制的許多臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。然而，與PD-1/PD-L1相比，CTLA4阻斷的副作用更常見、更嚴(yán)重。目前已有很多研究致力于減少其不良事件的發(fā)生。

5.3 過繼性T細(xì)胞輸注治療

過繼性T細(xì)胞輸注治療(Adoptive Cell Transfer，ACT)具有以下幾個(gè)優(yōu)勢(shì)，首先它可以在體外選擇、刺激腫瘤特異性淋巴細(xì)胞，并將其大量擴(kuò)增；其次注入的細(xì)胞可以通過基因工程，選擇性地靶向所需的腫瘤相關(guān)抗原(TAA)；最后在ACT之前，可以通過淋巴凈化對(duì)宿主進(jìn)行調(diào)理，以產(chǎn)生有利于注入細(xì)胞持續(xù)存在的條件[45]。ACT目前已成為癌癥免疫治療中最有前景的策略之一，2017年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了兩種CD19-CAR(嵌合抗原受體)T細(xì)胞用于兒童急性難治性白血病和成人B細(xì)胞淋巴瘤，表明ACT已成為臨床上的一種治療選擇。ACT治療晚期或復(fù)發(fā)性EC的首次臨床試驗(yàn)在2000年，患者每2周接受0.8×109個(gè)活化淋巴細(xì)胞，將淋巴細(xì)胞注入原發(fā)腫瘤、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)、胸膜腔或腹水區(qū)。此研究報(bào)道11例患者中4例有明顯的腫瘤消退，且該治療方案是安全的[44]。盡管轉(zhuǎn)移的T細(xì)胞持續(xù)了很長(zhǎng)時(shí)間，腫瘤特異性反應(yīng)得以維持，但7例患者在2個(gè)月后出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展。T細(xì)胞持續(xù)性和腫瘤消退之間的這種不一致性表明，制備性淋巴缺失通過多種機(jī)制增強(qiáng)抗腫瘤反應(yīng)。3例微小病變患者在治療后存活超過27個(gè)月，這表明TCR-T細(xì)胞轉(zhuǎn)移可能對(duì)微小腫瘤有益[46]。

5.4 腫瘤疫苗

自從在ESCC細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)多種免疫原性癌抗原(ICA)以來，腫瘤疫苗的研究已在全球范圍內(nèi)展開。腫瘤疫苗旨在誘導(dǎo)癌癥抗原特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞并增強(qiáng)免疫應(yīng)答[46]。NY-ESO-1是目前研究最多的疫苗免疫治療靶點(diǎn)。含膽固醇疏水普魯蘭多糖(CHP)-NY-ESO-1疫苗治療EC患者的第一階段試驗(yàn)由Kawabata R等報(bào)道[47]。對(duì)9例晚期癌癥患者(包括4例食管癌患者)皮下注射100 μg的CHP-NY-ESO-1復(fù)合疫苗，每2周1次，共4次。免疫前7例NY-ESO-1抗體陰性，2例陽性。14例患者接種CHP-NY-ESO-1疫苗后，均能誘導(dǎo)或增強(qiáng)NY-ESO-1抗體應(yīng)答。此外，附加分析顯示，4例患者中觀察到腫瘤反應(yīng)，其中3例EC患者。同一組顯示了EC隊(duì)列(8例)的進(jìn)一步結(jié)果，包括新登記的4例EC患者(60例)。8例患者中有7例出現(xiàn)NY-ESO-1抗體應(yīng)答。在6例可評(píng)價(jià)的患者中，觀察到1例PR、2例SD和2例混合臨床反應(yīng)。未發(fā)生明顯的TRAE。在此基礎(chǔ)上，對(duì)25例食管癌患者進(jìn)行了CHP-NY-ESO-1疫苗的I期劑量擴(kuò)大試驗(yàn)。13例和12例患者分別重復(fù)接種100 μg和200 μg的CHP-NY-ESO-1，中位數(shù)分別為8.0和9.5 g[48]。在100 μg隊(duì)列中，13例患者中有7例抗體應(yīng)答被誘導(dǎo)或增強(qiáng)。然而，在200 μg隊(duì)列中，12例患者均觀察到抗體反應(yīng)。雖然沒有觀察到腫瘤縮小，但接受200 μg的CHP-NY-ESO-1的患者比接受100 μg的CHP-NY-ESO-1的患者存活時(shí)間更長(zhǎng)[47]。此外，一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT01697527)目前正在招募患者，該試驗(yàn)研究NY-ESO-1疫苗與ACT聯(lián)合治療表達(dá)NY-ESO-1的惡性腫瘤患者。在另一項(xiàng)研究中，接受新輔助治療和根治性切除術(shù)的晚期ESCC患者接受肽疫苗，接受癌癥疫苗治療的患者往往比未接受癌癥疫苗治療的患者顯示出更好的食管癌特異性[49]。針對(duì)個(gè)體新抗原的個(gè)體化肽疫苗的臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢诓煌瑢?shí)體腫瘤中進(jìn)行。

5.5 溶瘤病毒治療

溶瘤病毒治療是繼ICA成功后腫瘤免疫治療的又一突破。溶瘤病毒可選擇性地在腫瘤癌細(xì)胞中復(fù)制，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的溶解。2015年10月，第一種具有臨床意義的溶瘤病毒Talimogene Laherparepvec(或T-Vec)被批準(zhǔn)用于晚期黑色素瘤患者[50]。最近，一項(xiàng)新型端粒酶特異性溶瘤病毒Telomelysin(OBP-301)聯(lián)合局部放療用于老年食管鱗癌的Ⅰ/Ⅱ期研究，進(jìn)一步證明了這種療法的有效性和患者耐受性[51]。

6 結(jié)論與展望

由于食管癌預(yù)后較差，5 a生存率較低，人們期望建立一種新的食管癌治療模式。多模式聯(lián)合治療是目前專家們討論的熱點(diǎn)，包括手術(shù)、內(nèi)鏡、化療、靶向治療和免疫治療的結(jié)合。手術(shù)和內(nèi)鏡治療早期食管癌，可獲得較大的臨床收益。內(nèi)鏡的應(yīng)用發(fā)現(xiàn)了更多的食管早癌，相比手術(shù)治療，其并發(fā)癥更輕、更少。針對(duì)早癌，內(nèi)鏡往往是一個(gè)更優(yōu)化的選擇。但食管癌確診時(shí)往往已是晚期階段，失去了好的手術(shù)機(jī)會(huì)，多模式聯(lián)合治療晚期食管癌近些年走進(jìn)了臨床。在這種模式下，病人在一定程度上延長(zhǎng)了生存期，取得了較好的臨床收益?；熥鳛橹型砥谑彻馨┗颊叩妮o助治療手段，能顯著提高其遠(yuǎn)期生存率。靶向治療在乳腺癌、結(jié)直腸癌、腎癌等獲得了廣泛的應(yīng)用，已經(jīng)成為了一線治療方法。但是它在食管癌中仍處于起步階段。與現(xiàn)有的抗癌藥物相比，免疫療法是否有效尚處于研究階段。免疫檢查點(diǎn)相關(guān)分子，特別是PD-1和PD-L1的臨床病理意義在眾多研究人員的努力下逐漸明朗。目前，已進(jìn)行多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，雖然結(jié)果并不完整，但食管癌的免疫治療有可能成為未來食管癌治療的新策略之一。