替格瑞洛在急性冠脈綜合征中的臨床應(yīng)用進(jìn)展

董立麗

（天津市濱海新區(qū)大港醫(yī)院，天津 300270）

替格瑞洛是一種新型抗血小板藥,為非前體藥物，起效快，藥效穩(wěn)定，能夠可逆地結(jié)合血小板P2Y12受體拮抗劑，停藥以后可以迅速地恢復(fù)血小板的功能［1］，能避免因?yàn)閭€體肝酶基因的多態(tài)性不同而導(dǎo)致的用藥個體差異，現(xiàn)在廣泛用于急性冠脈綜合征（ACS)患者的抗血小板治療［2］。雙聯(lián)抗血小板治療目前是改善ACS預(yù)后、降低病死率指南推薦的治療方法［3］，近幾年臨床研究表明阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛可以有效改善ACS患者的預(yù)后、降低病死率。替格瑞洛是第一代口服環(huán)戊基三唑嘧啶類活性抗血小板藥,是一種新型的二磷酸腺苷（ADP）受體拮抗劑,屬于非噻吩吡啶類［4］，對血小板具有雙重途徑的抑制作用,一方面通過與血小板上的P2Y12受體可逆結(jié)合，抑制二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板聚集與活化作用，起到很好的抗血小板作用；另一方面通過抑制紅細(xì)胞上腺苷ENT-1通道載運(yùn)體，抑制細(xì)胞對腺苷再攝取，使細(xì)胞外腺苷的濃度增加，加強(qiáng)局部腺苷反應(yīng)，從而發(fā)揮抗炎、抗血小板活化與聚集，擴(kuò)血管及心肌保護(hù)等藥理作用［5-6］。

1 臨床應(yīng)用

1.1 用于經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（PCI)患者抗血小板治療

1.1.1 急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者抗血小板治療 多項(xiàng)研究表明替格瑞洛能夠改善急性冠脈綜合征人群的整體預(yù)后，降低心血管聯(lián)合終點(diǎn)和全因死亡率，PLATO研究［7］奠定了指南中對于替格瑞洛在急性冠脈綜合征中的一線地位，急性STEMI起病急、病情重，屬于臨床常見的急危重癥，目前對于這部分患者，常接受早期的再灌注治療，經(jīng)PCI術(shù)治療后盡早和充分地使用快速、強(qiáng)效抗血小板藥物治療可以改善臨床預(yù)后。張忠鋒［8］選取80例急性STEMI患者觀察臨床療效，患者按照治療方法的不同分為試驗(yàn)組和對照組，兩組患者在均接受PCI術(shù)，冠脈造影前，予試驗(yàn)組口服負(fù)荷劑量替格瑞洛1次/d，180 mg/次；阿司匹林1次/d，100 mg/次；予對照組口服氯吡格雷1次/d，300 mg/次；阿司匹林1次/d，300 mg/次，然后經(jīng)橈動脈或股動脈進(jìn)行冠脈造影術(shù)后，指導(dǎo)試驗(yàn)組口服維持量替格瑞洛2次/d，90 mg/次；阿司匹林1次/d，75 mg/次，對照組口服氯吡格雷1次/d，75 mg/次；阿司匹林1次/d，100 mg/次，服用30 d。后期隨訪，試驗(yàn)組心功能指標(biāo)顯示左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）低于對照組，左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）高于對照組，且試驗(yàn)組的不良心血管事件發(fā)生率、血栓再形成發(fā)生率普遍低于對照組，提示替格瑞洛改善患者心功能的作用更好，有助于患者術(shù)后康復(fù)，并有助于減少心血管不良事件及血栓再形成。

高平均［9］對替格瑞洛在STEMI患者PCI術(shù)后的應(yīng)用效果進(jìn)行分析討論，選取70例接受經(jīng)PCI術(shù)治療的急性STEMI患者，觀察組在基礎(chǔ)措施干預(yù)基礎(chǔ)上使用阿司匹林1次/d，100 mg/次，聯(lián)合替格瑞洛2次/d，90 mg/次；對照組在基礎(chǔ)措施干預(yù)基礎(chǔ)上使用阿司匹林1次/d，100 mg/次，聯(lián)合氯吡格雷1次/d，75 mg/次。結(jié)果觀察組心肌肌鈣蛋白Ⅰ（cTnI）、磷酸肌酸激酶同工酶（CK-MB）、血小板聚集率及血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明替格瑞洛能有效地改善冠狀動脈血流灌注，可以有效降低血清炎癥因子水平，減輕肌體的炎癥反應(yīng)，減小心肌損傷程度，且不會增加不良心腦血管不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，安全性較好。

1.1.2 非ST段抬高急性冠脈綜合征（NSTE-ACS）患者抗血小板治療 對NSTE-ACS患者應(yīng)在早期進(jìn)行危險(xiǎn)分層，依據(jù)患者情況選擇治療策略，PLATO研究中NSTE-ACS亞組入選的患者約有46%接受PCI術(shù)，對無出血高風(fēng)險(xiǎn)禁忌的患者進(jìn)行雙聯(lián)抗血小板治療，替格瑞洛的主要有效性終點(diǎn)發(fā)生率顯著低于氯吡格雷，出血發(fā)生率相似。付永波等［10］選取120例確診NSTEACS并行經(jīng)PCI術(shù)治療的患者，對應(yīng)用替格瑞洛雙聯(lián)抗血小板治療進(jìn)行遠(yuǎn)期的療效觀察，并與氯吡格雷對照：①測定術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療的12、24及36個月的血小板聚集率，觀察組患者均明顯低于對照組。②分別于抗血小板治療第12、24及36個月，觀察兩組患者再次住院、心絞痛再發(fā)、非致死性心肌梗死、靶血管再次血運(yùn)重建、死亡等主要不良心血管事件的發(fā)生情況，術(shù)后24和36個月替格瑞洛組患者發(fā)生率低于氯吡格雷組。③分別于抗血小板治療第12、24及36個月，觀察兩組患者出血情況（根據(jù)心肌梗死溶栓TIMI出血分級標(biāo)準(zhǔn)），術(shù)后24、36個月替格瑞洛組患者的出血事件發(fā)生率均明顯低于氯吡格雷組，以上兩組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

一項(xiàng)薈萃分析［11］顯示，氯吡格雷、替格瑞洛可顯著降低PCI術(shù)后的NSTE-ACS患者主要心血管事件的發(fā)生率。此次研究納入3 007例經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)治療的NSTE-ACS患者為研究對象，患者在口服阿司匹林的基礎(chǔ)上，試驗(yàn)組聯(lián)合口服替格瑞洛，對照組口服氯吡格雷聯(lián)合治療，Meta分析結(jié)果顯示［OR=0.37，95%CI（0.28，0.49），P＜0.000 01］與氯吡格雷藥物組相比,試驗(yàn)組明顯降低主要心血管事件的發(fā)生率，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。并且替格瑞洛組能夠明顯降低心絞痛癥狀、非致死性心肌梗死事件和心力衰竭發(fā)生概率，但是與氯吡格雷藥物組相比，Meta分析結(jié)果［OR=444，95%CI（2.08，0.45），P＜0.000 1］試驗(yàn)組呼吸困難的發(fā)生率有所升高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 用于冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）術(shù)后患者抗血小板治療CABG是治療冠心病常用的血運(yùn)重建手段，抗血小板治療是CABG圍手術(shù)期重要的藥物治療之一，能改善患者旁路血管通暢率，降低圍手術(shù)期心梗發(fā)生率［12］?？寡“逅幬锬壳坝谐浞盅C醫(yī)學(xué)證據(jù)作為CABG術(shù)后的二級預(yù)防用藥［13］，術(shù)前對患者進(jìn)行出血和缺血風(fēng)險(xiǎn)評估，個體化制訂CABG抗血小板治療策略，術(shù)后的二級預(yù)防盡早啟動雙聯(lián)抗血小板或者單藥長期維持治療，研究證實(shí)，替格瑞洛抗血小板治療總體療效上優(yōu)于氯吡格雷，得到最新指南的優(yōu)先推薦［14］。

趙晨宇等［15］選取2014年7月—2016年7月收治的行單純CABG患者260例，對替格瑞洛和氯吡格雷CABG術(shù)后抗血小板有效性、安全性進(jìn)行比較，隨機(jī)分為替格瑞洛實(shí)驗(yàn)組和氯吡格雷對照組，比較兩組有效性相關(guān)不良事件（即主要不良心血管事件）和安全性相關(guān)不良事件。結(jié)果替格瑞洛組共發(fā)生主要不良心血管事件10例，其中因?yàn)樾牧λソ咴偃朐?例，入院時Killip分級心功能為Ⅳ級，非心血管死亡1例，再出現(xiàn)心絞痛癥狀為8例；對照組共發(fā)生主要不良心血管事件19例，再發(fā)心肌梗死3例，其中再次入院行PCI術(shù)2例，因心力衰竭再次入院6例，再次出現(xiàn)心絞痛癥狀8例。試驗(yàn)組和對照組患者主要不良心血管事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但是兩組患者因?yàn)樾牧λソ咴偃朐旱陌l(fā)生率為0.8%和5.0%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而且對照組患者再發(fā)生心肌梗死和再行PCI術(shù)的例數(shù)也多于試驗(yàn)組，在一定程度上顯示出使用替格瑞洛的有效性。在安全性相關(guān)不良事件方面，試驗(yàn)組患者發(fā)生率為22.1%，對照組患者發(fā)生率為14.3%，組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；實(shí)驗(yàn)組患者呼吸困難事件發(fā)生率高于對照組，其臨床表現(xiàn)為可耐受，未給予特殊處置。

為考查替格瑞洛與氯吡格雷對慢性腎功能不全患者CABG術(shù)后橋血管通暢率影響［16］，選取擬接受擇期CABG手術(shù)，腎小球?yàn)V過率（GFR）＜90 ml/（min·1.73 m2）的患者58例納入研究，隨機(jī)分為兩組，所有患者CABG術(shù)后24 h以內(nèi)啟動雙聯(lián)抗血小板治療。觀察組予替格瑞洛片2次/d，90 mg/次，阿司匹林1次/d，100 mg/次。對照組予氯吡格雷1次/d，75 mg/次；阿司匹林1次/d，100 mg/次。兩組患者均口服雙聯(lián)抗血小板方案持續(xù)到術(shù)后1年，并且均規(guī)律服用CABG術(shù)后二級預(yù)防藥物，隨訪1年后行冠狀動脈血管造影（CTA），評估橋血管情況。結(jié)果兩組間總的橋血管通暢率與動脈橋血管通暢率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均為P＞0.05），考慮為不同位置靜脈橋血管對比分析所需樣本量較少所致，而觀察組的靜脈橋血管通暢率顯著高于對照組（91.8%比73.3%），與替格瑞洛具有更快速、強(qiáng)效及一致地抑制血小板聚集的特點(diǎn)有關(guān)［17］，兩組心血管不良事件、主要出血事件等發(fā)生比較，無顯著性差異。

耿向云［20］選取74例急性ST段抬高型心肌梗死患者行溶栓治療后，研究替格瑞洛與氯吡格雷在急性ST段抬高型心肌梗死溶栓治療的療效，隨機(jī)分為替格瑞洛180 mg試驗(yàn)組與氯吡格雷300 mg對照組，分別予溶栓前使用阿司匹林片1次/d，300 mg/次，咀嚼服用，聯(lián)合瑞替普酶2次/d，18 mg/次，靜脈注射，兩次間隔30 min溶栓治療，抗血小板維持治療14 d后對心功能各項(xiàng)指標(biāo)包括左室收縮功能、收縮壓、心率等；ST段抬高降低時間及抬高恢復(fù)正常時間；不良事件發(fā)生率進(jìn)行觀察和數(shù)據(jù)整理，發(fā)現(xiàn)治療后試驗(yàn)組心率、左室射血分?jǐn)?shù)、收縮壓心功能等各項(xiàng)指標(biāo)均顯著優(yōu)于對照組；ST段抬高降低時間和恢復(fù)正常時間試驗(yàn)組與對照組相比，使用替格瑞洛組有顯著優(yōu)勢；替格瑞洛組臨床治療有效率較氯吡格雷組效果明顯，差異均有顯著性（P＜0.05）。結(jié)果表明，對ST段抬高型心肌梗死患者使用替格瑞洛聯(lián)合溶栓治療能夠取得更優(yōu)的治療效果。

1.4 用于不穩(wěn)定性心絞痛（UA）患者的抗血小板治療 不穩(wěn)定性心絞痛屬于急性冠脈綜合征，應(yīng)在早期進(jìn)行危險(xiǎn)分層，依據(jù)患者情況選擇治療策略。UA的治療包括：抗缺血治療、抗血小板和抗凝治療［21］。不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死臨床表現(xiàn)和發(fā)病機(jī)制相似，而嚴(yán)重程度有所不同，無論是否進(jìn)行血運(yùn)重建，使用替格瑞洛均可獲益。祁學(xué)鋒［22］采用雙聯(lián)抗血小板治療不穩(wěn)定性心絞痛患者86例，分成對照組和觀察組各43例，予觀察組阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛首劑負(fù)荷量180 mg/次，1次/d；治療量90 mg/次，2次/d。予對照組阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷75 mg/次，1次/d治療，持續(xù)治療90 d。治療后觀察組治療總有效率（90.7%）高于對照組（72.1%）（P＜0.05）；兩組患者治療后左室舒張末期內(nèi)徑均較治療前縮小，左心室射血分?jǐn)?shù)水平均較治療前升高，且觀察組左室舒張末期內(nèi)徑小于對照組，左心室射血分?jǐn)?shù)高于對照組（均P＜0.05）；兩組腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和CRP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。本次臨床觀察表明阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛治療UA療效顯著，可有效的改善心功能，并且對炎癥因子水平影響較小。

2 安全性

2.1 出血 隨著替格瑞洛在ACS的廣泛使用，出血的相關(guān)不良事件（AE）報(bào)告呈增長趨勢，方振威等［23］通過選取美國食品藥品監(jiān)督管理局不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）的相關(guān)數(shù)據(jù)，報(bào)告分析了替格瑞洛相關(guān)出血事件，F(xiàn)AERS共收到2016—2018年替格瑞洛相關(guān)出血事件5 345份報(bào)告，包括1 580份（29.56%）出血事件報(bào)告，3 765份（70.44%）非出血事件報(bào)告。出血事件累及的系統(tǒng)器官分類依次為胃腸系統(tǒng)（31.65%），各類損傷、中毒及手術(shù)并發(fā)癥（28.29%），其次為呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、血液及淋巴系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、皮膚及皮下組織等。在研究中出血事件報(bào)告占比：女性患者明顯高于男性患者；出血事件報(bào)告占比高齡（≥65歲）患者明顯高于低齡（＜65歲）患者；與華法林、肝素類抗凝藥和新型口服抗凝藥合并用藥時，出血事件報(bào)告高于未合并用藥患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），提示謹(jǐn)慎聯(lián)用上述藥物，加強(qiáng)相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)護(hù)，避免增加出血風(fēng)險(xiǎn)。李剛等［24］采用前瞻性的研究方法，觀察替格瑞洛用于ACS患者在PCI術(shù)治療中出血風(fēng)險(xiǎn)的臨床效果，結(jié)果顯示替格瑞洛組出血事件發(fā)生率為25.64%，表明替格瑞洛在ACS患者PCI治療中臨床療效顯著，可顯著降低不良心血管事件的發(fā)生率，但是會有一定的出血事件發(fā)生，用藥前需要評估有無出血高風(fēng)險(xiǎn)禁忌。研究證實(shí)，除存在明確的禁忌證，如顱內(nèi)出血史、明顯的竇性心動過緩，不能耐受的呼吸困難等，均可考慮采用個體化的治療方案［25］。合理地使用替格瑞洛，能夠降低不良事件發(fā)生率，改善預(yù)后。

2.2 呼吸困難 多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛服用早期停藥現(xiàn)象常有發(fā)生，PLATO研究納入18 624例急性冠脈綜合征患者，經(jīng)隨訪1年發(fā)現(xiàn)，提前停止服用替格瑞洛患者的比例占23.4%［26］，ACS患者早期停用替格瑞洛常見的原因是藥物不良反應(yīng)，替格瑞洛能抑制紅細(xì)胞上腺苷ENT-1通道，使得細(xì)胞外腺苷的濃度增加，患者用藥后體內(nèi)的腺苷濃度發(fā)生變化，會產(chǎn)生呼吸困難等不良反應(yīng)［4］。呼吸困難是抗血小板藥替格瑞洛常見的不良反應(yīng)，且常發(fā)生在服藥后1～2周，大多是輕度至中度，一部分患者呼吸困難常呈自限性，不需要停藥或停藥后立即消失［27］。王云龍等［28］研究分析了2016—2019年收治的471例使用替格瑞洛的住院患者的臨床資料，替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的發(fā)生率為8.70%，其中90.24%的患者發(fā)生呼吸困難是在首次服用替格瑞洛后的7 d以內(nèi)，發(fā)生在7 d后的比例＜10.00%，隨著年齡增長呼吸困難的發(fā)生率有升高的趨勢，多數(shù)患者的呼吸困難癥狀經(jīng)對癥處理后在12 h內(nèi)可緩解。

李海玲等［29］進(jìn)行了一項(xiàng)ACS患者替格瑞洛相關(guān)呼吸困難危險(xiǎn)因素的分析，分析結(jié)果顯示，在服用替格瑞洛的中國ACS人群中呼吸困難較常見,大部分癥狀在服藥后1周內(nèi)會出現(xiàn)，程度大多為輕度。男性、吸煙史、出血事件和較低LVEF是ACS患者發(fā)生呼吸困難的相關(guān)危險(xiǎn)因素。穆軼等［30］也報(bào)道替格瑞洛引起的不良反應(yīng)可涉及呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚和皮下組織等。

2.3 心律失常PEGASUS-TIMI 54研究［31］提示，緩慢性心律失常也是患者在早期停止使用替格瑞洛的常見原因。李秀艷等［32］檢索2011年1月—2019年7月各醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫中收載的替格瑞洛致心律失常不良反應(yīng)文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，共檢索到15例關(guān)于替格瑞洛致心律失常不良反應(yīng)病例，其中心律失常不良反應(yīng)發(fā)生時間最短的是負(fù)荷劑量1 h后，最長為用藥后2個月。有11例患者分別通過停藥、繼續(xù)用藥、換用其他藥物及對癥治療后,癥狀得到緩解或消失。對于傳導(dǎo)系統(tǒng)已經(jīng)受損的患者，應(yīng)加強(qiáng)用藥監(jiān)測，臨床合理的使用替格瑞洛以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。劉鵬等［33］對替格瑞洛與PCI術(shù)后ACS患者發(fā)生慢性心律失常的相關(guān)性進(jìn)行研究，選擇擇術(shù)期的PCI 625例非ST段抬高急性冠脈綜合征患者作為研究對象，在PCI術(shù)后給予阿司匹林1次/d，100 mg/次的基礎(chǔ)上，分別聯(lián)合替格瑞洛2次/d，90 mg/次與氯吡格雷1次/d，75 mg/次治療。術(shù)后觀察12個月,替格瑞洛組心率降低（P=0.027）和緩慢性心律失?；颊卟±龜?shù)多于氯吡格雷組，提示經(jīng)PCI術(shù)后替格瑞洛相關(guān)的心動過緩等慢性心律失常不良事件的發(fā)生率高于氯吡格雷。

綜上所述，替格瑞洛用于治療ACS患者臨床使用廣泛，可改善不同人群ACS患者預(yù)后、降低病死率，能減少心血管不良事件的發(fā)生，值得臨床關(guān)注。但使用替格瑞洛會導(dǎo)致出血、呼吸困難及心律失常等不良反應(yīng)，正確評估替格瑞洛在ACS治療時的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)并嚴(yán)格掌握其處理方法，達(dá)到合理用藥的目的。

1趙妍，鄭麗，劉德平.替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林用于治療中國急性冠脈綜合征患者有效性及安全性的Meta分析［J］.臨床藥物治療雜志，2019，17（6）：25-31.