功能磁共振成像在抑郁癥的應用現狀及進展研究

黃 丹，劉 勇

西南醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院 磁共振室（瀘州 646000）

抑郁癥（depression）是由多種原因引起的嚴重精神障礙性疾病，患者主要表現為長時間的心境低沉，并伴有睡眠障礙、意志活動下降、思維遲緩等特點，情況嚴重的甚至會產生輕生念頭[1]。抑郁癥病人本身不僅感到痛苦，還會給家庭以及社會帶來嚴重的經濟負擔[2]。目前，國內外不少學者對抑郁癥的病因學，包括遺傳、生物標志物和心理社會等方面進行研究[3]，盡管不少研究表明，抑郁癥患者主要在腦結構和腦功能表現異常[4-5]，然而關于抑郁癥的發(fā)病機制仍尚未明確。目前，多種影像學技術對腦部疾病和功能異常發(fā)揮了舉足輕重的作用，就抑郁癥而言，對其發(fā)病機制、病理生理、療效評價等方面提供了客觀依據，從而對抑郁癥的診斷及治療具有關鍵性的輔助作用。例如，顱腦CT以腦部的解剖為基礎，通過對比解剖結構的不同，對疾病進行診斷和鑒別診斷，多個截面的顯示使得病灶更為直觀，尤其能夠顯示器質性病變導致的抑郁癥[6]。腦電圖價格低、易操作，方便快捷，并且有較高的時間分辨率，特別是動態(tài)腦電圖的應用，能放大腦細胞的生物電位，并可全程動態(tài)觀察神經及認知改變所帶來的電位變化，并對此加以區(qū)分，也常用于抑郁癥的輔助診斷[7]。PET/CT可清晰地取得大腦邊緣系統(tǒng)神經細胞功能變化的基本資料，從分子影像水平對抑郁癥的腦結構及功能進行研究[8]。高分辨磁共振檢查，可敏感發(fā)現腦組織細微病變[9]，是抑郁癥的主要診斷方法。由于常規(guī)的磁共振缺乏標準的、可量化的參數[10]，越來越多的學者將目光聚集在磁共振功能成像。磁共振功能成像包括多種成像技術，基于其多種分析方法，不僅對顱腦器質性病變能夠明確診斷，而且能夠對腦功能進行深入研究。磁共振功能成像以其獨特的優(yōu)勢，成為了精神類疾病的常用研究手段[11]。本文就磁共振功能成像“彌散張量成像、靜息態(tài)功能磁共振成像、磁共振波譜和基于體素的形態(tài)學測量”幾種技術在抑郁癥應用現狀及進展進行綜述。

1 彌散張量成像

彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）[12-13]是一種功能磁共振成像技術，主要是根據水分子在神經組織中的擴散，定量分析各個方向上的彌散特性，來檢測腦白質束的方向和完整性，從而反映出組織微結構和功能的異常。它包括兩個主要參數：表觀彌散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）值和部分各向異性（fractional anisotropy，FA）值[14]。DTI 技術是當下唯一能非侵入性地在活體人腦內重建腦白質纖維束并加以研究的方法[15]，是無創(chuàng)性的檢查方法，并且該技術對于早期腦白質微結構完整性的檢測非常敏感[13]，具有敏感性高的優(yōu)勢。自1994年Basser等[16]首次提出DTI 技術這個概念以來，隨著磁共振技術的成熟以及儀器設備的更新?lián)Q代，國內外運用DTI展開了較多關于抑郁癥的研究。Nobuhara 等[17]研究發(fā)現，相對于對照組，抑郁癥患者額、顳葉的廣泛區(qū)域白質FA 值顯著降低，而頂、枕葉腦區(qū)域及胼胝體的白質FA值與正常對照組無顯著差異，這種白質各向異性的減低表明額、顳葉白質纖維束的完整性可能喪失。Wu 等[18]研究發(fā)現，青春期重度抑郁癥患者的左杏仁核和左前額葉皮層之間的功能連接性降低，連接兩者之間的鉤狀束（UF）的FA值明顯較低。學者經過研究發(fā)現，這種白質的損傷是可以修復的。Tateishi 等[19]用重復經顱磁刺激（rTMS）治療難治性抑郁癥患者，DTI提示白質的完整性得到改善，然而白質結構的改善與額葉功能的改善沒有相關性。值得注意的是，所有DTI 指標很大程度上取決于兩個或多個交叉纖維種群之間的夾角，因此，DTI技術無法解析每個體素內不同的單纖維方向[20]。

2 靜息態(tài)功能磁共振成像

靜息態(tài)功能磁共振成像（resting-state fMRI，rs-fMRI）[21]是一種廣泛用于大腦病變研究的非侵入性功能磁共振成像技術，指受試者在完全安靜，大腦不做任何系統(tǒng)思考，通過掃描測量腦組織中氧合及脫氧血紅蛋白的含量，從而間接反映大腦的神經活動，繼而得知抑郁癥的發(fā)生與相應腦區(qū)改變之間的聯(lián)系。Hirshfeld-Becker 等[22]學者應用自動化解剖標記通過fMRI預測首發(fā)抑郁癥的準確度為92%、敏感度為90%、特異度為93%。由于fMRI 能把腦內異常功能的腦區(qū)影像化，不涉及放射性物質，安全性高，空間分辨率高[23]，因而被廣泛運用于情感認知類疾病?，F有的研究發(fā)現，抑郁癥患者腦區(qū)功能連接異常，這往往與抑郁癥的核心臨床癥狀有關。例如Luan等[24]研究表明，抑郁癥組右側韁核與內側額上回、前扣帶皮層和內側眶額回的連通性增強，與胼胝體的連通性降低；對于左側韁核，抑郁癥患者的顳下回功能連通性增強，島葉功能連通性降低。Kang 等[25]研究發(fā)現，抑郁癥患者丘腦和初級體感皮層之間的功能連接性增強。此外，靜息狀態(tài)下的低頻波動幅度（ALFF）可以反映自發(fā)性神經活動，被認為具有生理意義[26]，因此Chen 等[27]用rs-fMRI 和ALFF 聯(lián)合進行分析，發(fā)現與健康對照組相比，抑郁癥受試者的海馬和杏仁核兩側的ALFF更大；通過圖論分析，還發(fā)現抑郁癥患者的聚類系數、局部效率和傳遞性降低。這表明，臨時邊緣ALFF的增加以及局部功能隔離的降低可能會導致邊緣和額葉大腦區(qū)域之間的功能連接不足并中斷，這也進一步證實了抑郁癥是一個復雜、多變的多腦區(qū)域的改變，與Cattarinussi 等[28]的研究結果一致。然而fMRI 也有一定局限，它通過功能連接的方式，僅能反映不同腦區(qū)之間的作用關系和功能紊亂的變化，但不能精準找出異常位點[29]，而且目前為止，仍尚未發(fā)現大尺度的腦網絡研究[30]。

3 磁共振波譜

磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）是利用磁共振成像及化學位移，對特定區(qū)域原子核及其化合物分析的方法[31]，通過測定人體內代謝物濃度變化，觀察波譜曲線出現的不同峰值和比率，以確定組織出現的異常代謝情況，使檢查情緒、認知和行為領域的生化相關性成為可能[13]。MRS 是目前唯一可以定量測量活體特定的細胞水平代謝變化的非侵入性技術，有利于發(fā)現疾病的早期病理變化[32]。該技術自1973年問世以來，得到了學者的廣泛關注，為抑郁癥的生理功能、代謝變化等提供了新思路。王曉等[33]在用MRS 觀察代謝產物對抑郁癥的診斷時發(fā)現，Cho-R 及NAA/Cr-R 的診斷特異度高達100%，這無疑對抑郁癥的診斷給予了良好的預測價值。目前抑郁癥的許多最新研究都針對邊緣區(qū)域，例如海馬體、前額皮質和前扣帶回皮質的細分區(qū)域[34]。在現有的研究中，對于精神分裂和情緒障礙患者，谷氨酸能與γ氨酸神分裂代謝的改變已經被確定相對一致[35]。對于抑郁癥患者，楊家明等[36]研究發(fā)現，抑郁癥患者雙側前額葉NAA/Cr值低于對照組，提示可能存在神經元的結構或功能的損害。同樣地，Jia Y等[37]在比較抑郁癥患者腦部生化改變時，也發(fā)現額葉的NAA/Cr 值減低。Moriguchi 等[38]研究發(fā)現，抑郁癥患者額葉內側谷氨酸或谷氨酰胺水平明顯降低，提示谷氨酸能神經傳遞的改變可能與抑郁癥的病理生理有關。然而有趣的是，Evans 等[39]用谷氨酸能調節(jié)劑氯胺酮進行雙盲實驗時，發(fā)現抑郁癥患者使用氯胺酮后，谷氨酸的增加并沒有達到預期值，提示可能存在抑郁癥的亞型。也有一些學者，比如Truong V[40]，在進行抑郁癥患者與正常對照組的Meta 分析時發(fā)現，抑郁癥患者的枕部GABA沒有變化，越來越多的證據表明，不同的疾病亞型被納入了抑郁癥的類別。當然MRS 也有一定局限性，對于較低濃度的樣品，靈敏度相對較差[13]。

4 基于體素的形態(tài)學測量

基于體素的形態(tài)學測量（voxel based morphome?try，VBM）[41]是一種關于腦結構磁共振的新技術，在體素水平上，定量計算分析腦灰質、腦白質密度或體積的變化，來反映相應解剖結構的差異，從而評價全腦灰、白質病變。它能無創(chuàng)且較為精確的測量出腦皮質厚度及腦體積的改變[42]，具有全面客觀、可重復性強的優(yōu)點[41]。Niida 等[43]基于VBM 技術，將抑郁癥患者與雙相情感障礙患者的前扣帶皮層、胼胝體下區(qū)的改變進行相關性分析，發(fā)現前扣帶皮層的曲線下面積較大，敏感性為95.7%，特異性為96.0%，而胼胝體下區(qū)的敏感性為61.3%，特異性為81.4%。袁術文等[44]用VBM 將抑郁癥認知易感者和正常人群作對照，分析結果顯示:抑郁癥認知易感者在雙側腦島、左側小腦、右側輔助運動區(qū)及左側中央前回的灰質密度顯著低于正常組，而右側額下回、右側額中回及左側楔葉的灰質密度顯著高于正常組。Kong 等[45]發(fā)現，未經藥物治療的抑郁癥患者，其右后外側前額葉皮層、左中額回以及左丘腦和右島中的灰質體積減低。此外，與健康組相比，治療后的抑郁癥患者在左中額回和右眶額皮質的灰質體積增加。提示藥物誘導的變化可能在短期內監(jiān)測到。由此可見，VBM技術對于不同腦區(qū)腦體積或密度的改變比較敏感。當然VBM存在一些局限性：由于對空間進行了標準化，當部分區(qū)域和模板之間未精確匹配時，就會使結果出現系統(tǒng)性的形態(tài)差異，同時VBM 對于一些微小、復雜的結構，較難分辨出差異[41]。

綜上所述，抑郁癥是一個多因素疾病，涉及包括額葉和顳葉在內的多個腦區(qū)結構和功能的改變。由于發(fā)病機制尚未完全明確，臨床主要根據影像學來診斷該病，而磁共振功能成像能從腦微觀結構了解抑郁癥患者腦部早期的異常改變，為臨床診斷與治療提供有力支撐。磁共振功能成像的多種技術在抑郁癥的應用研究上各有優(yōu)勢，DTI 能無創(chuàng)地在活體人腦重建腦白質纖維束，fMRI能把腦內異常功能的腦區(qū)影像化，MRS 可以非侵入性地定量測量活體內細胞水平代謝變化，VBM 能定量計算分析腦灰質、腦白質密度或體積的變化。隨著技術的日新月異，隨著科技的不斷進步，單一技術手段已經不能滿足臨床研究需求，聯(lián)合應用多種影像學方法已成為大勢所趨，可以從更多角度去解讀疾病，相信人類終究會攻克下抑郁癥。