乙型肝炎病毒感染與肝癌臨床研究最新進(jìn)展

李 寬，寧會(huì)彬，尚 佳

河南省人民醫(yī)院 感染科（鄭州 450000）

慢性乙型病毒性肝炎由乙型肝炎病毒（hepati?tis B virus，HBV）感染引起，其發(fā)生、發(fā)展所致的肝硬化、肝硬化失代償期、肝功能衰竭及肝癌等疾病嚴(yán)重威脅患者生命健康。慢性乙肝患者肝癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)為非攜帶者的14～223倍[1]，并且還增加多種癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2-4]。為了明確乙型肝炎病毒感染與肝癌之間的關(guān)系，實(shí)現(xiàn)消除肝炎的目標(biāo)，改善患者預(yù)后，國(guó)內(nèi)外越來(lái)越多的研究取得了突出進(jìn)展，尤其是中國(guó)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)逐漸走上國(guó)際舞臺(tái)，引起廣泛關(guān)注。

1 乙型肝炎病毒感染與肝癌流行現(xiàn)狀

根據(jù)《2020中國(guó)衛(wèi)生健康統(tǒng)計(jì)年鑒》[5]最新數(shù)據(jù)顯示，隨著乙肝疫苗的普及，我國(guó)乙肝新發(fā)人數(shù)呈逐年下降趨勢(shì)，但在2017 年出現(xiàn)了較大幅度的增加，到2019年一直突破100萬(wàn)。我國(guó)約有7 000萬(wàn)例慢性HBV感染者，其中包括約2 000～3 000萬(wàn)例慢乙肝患者[6]。最新數(shù)據(jù)顯示[7]，2020 年全球肝癌新發(fā)病例數(shù)為905 677 例，為全球第六大癌癥，因肝癌死亡病例數(shù)為830 180 例，位居癌癥死亡人數(shù)第三。其中中國(guó)新發(fā)肝癌病例占全球總新發(fā)病例的45.3%。2020 年中國(guó)新發(fā)肝癌病例數(shù)為410 038 例，因肝癌死亡人數(shù)為391 152例，新發(fā)病例數(shù)及死亡病例數(shù)均位居全球第一。肝癌高居我國(guó)癌癥發(fā)病率第5位，死亡率第2 位。而我國(guó)由HBV 感染引起的肝癌比例高達(dá)92.05%，中國(guó)的癌癥高負(fù)擔(dān)不僅由于中國(guó)人口眾多，也因?yàn)镠BV等感染病原體引起的癌癥發(fā)病率較高。因此對(duì)于慢乙肝患者的肝癌防控尤為重要。

2 乙型肝炎病毒感染與肝癌的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

乙型肝炎病毒感染中的病毒因素包括乙肝表面抗原（HBsAg）、HBVDNA、cccDNA、HBcrAg、pgRNA等。

高水平的HBV-DNA 是肝癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一，大量研究顯示血清HBV-DNA 水平是影響肝癌的發(fā)生、復(fù)發(fā)及預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，抗病毒治療在整個(gè)慢乙肝及其并發(fā)癥的治療中起著至關(guān)重要的作用。所以，長(zhǎng)期抑制HBV復(fù)制可明顯改善患者預(yù)后[8]。最近一項(xiàng)來(lái)自于陳新月教授團(tuán)隊(duì)和俄亥俄州立大學(xué)專家團(tuán)隊(duì)最新薈萃分析發(fā)現(xiàn)[9]，慢乙肝患者無(wú)論何種方式獲得HBsAg 清除后持久性均佳，且肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)極低，其中通過(guò)治療獲得HBsAg 清除后的肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更低。研究發(fā)現(xiàn)[10]獲得HBsAg 清除的慢乙肝患者肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均很低，其中年齡<50歲的女性慢乙肝患者獲得HBsAg清除后肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為0%。更低的HBsAg帶來(lái)的是更低的遠(yuǎn)期肝癌發(fā)生率。

除了我們熟知的HBV DNA、HBsAg 等標(biāo)志物外，對(duì)HBV RNA和HBcrAg的研究也逐漸豐富。有研究[11]顯示HBcrAg可作為慢乙肝患者肝內(nèi)cccDNA的可靠的無(wú)創(chuàng)性替代指標(biāo)。也有研究表明對(duì)于ALT 正常的HBeAg 陰性的慢乙肝患者，HBcrAg 水平越高，肝硬化及其并發(fā)癥和相關(guān)死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高[12]。對(duì)于其中中等病毒載量的患者，HBcrAg ≥10 KU/mL與疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)（肝硬化、肝炎復(fù)發(fā)、HBeAg 陰性肝炎）顯著相關(guān)。

cccDNA在HBV相關(guān)肝癌的預(yù)后中作用尚不清楚，HBV cccDNA 的定量評(píng)估對(duì)慢乙肝抗病毒治療的發(fā)展至關(guān)重要。一項(xiàng)臺(tái)灣研究發(fā)現(xiàn)癌旁肝組織的cccDNA 水平與術(shù)后患者總生存和無(wú)肝外轉(zhuǎn)移獨(dú)立相關(guān)，有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值[13]。然而對(duì)于cccDNA 的檢測(cè)技術(shù)目前還不夠成熟，無(wú)標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)手段，因此在慢乙肝的生物學(xué)標(biāo)志物方面也在探索cccDNA 的替代性指標(biāo)，能否用到預(yù)測(cè)HBV 相關(guān)肝癌復(fù)發(fā)上，還需要進(jìn)一步的探索。周偉平教授團(tuán)隊(duì)[14]最新研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于NAs長(zhǎng)期治療后HBV DNA檢測(cè)不到的HBV相關(guān)肝癌患者，血清pgRNA可作為預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展和肝癌復(fù)發(fā)的標(biāo)志物。此外，IFN-α可通過(guò)增加pgRNA的m6A RNA 修飾水平來(lái)降低pgRNA 的穩(wěn)定性，從而抑制HBV相關(guān)肝癌的發(fā)展。但預(yù)測(cè)能力仍然存在爭(zhēng)議，可能聯(lián)合多項(xiàng)指標(biāo)共同預(yù)測(cè)患者疾病進(jìn)展，可幫助更多的患者降低遠(yuǎn)期不良結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)期預(yù)后，提高生活質(zhì)量。

3 慢性乙型病毒性肝炎相關(guān)肝癌預(yù)測(cè)模型

晚期肝癌的預(yù)后通常較差，應(yīng)積極監(jiān)測(cè)肝癌的發(fā)生與發(fā)展，因此對(duì)慢乙肝患者治療過(guò)程中進(jìn)行肝癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，具有重要的意義。國(guó)內(nèi)外已有很多研究模型來(lái)預(yù)測(cè)慢乙肝相關(guān)肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，建立了多種適合不同慢乙肝人群的肝癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，有利于提高肝癌的早期診斷。2005 年，第一個(gè)肝癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型（IPM）發(fā)表，適合于所有慢性肝臟疾病。到2009年，第一個(gè)適用于慢乙肝患者的肝癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型（GAG-HCC）出現(xiàn)，之后研究者利用RE?VAL-HBV 隊(duì)列研究了非肝硬化慢乙肝人群的肝癌風(fēng)險(xiǎn)模型（REACH-B），隨后伴著肝硬度測(cè)量（LSM）技術(shù)的發(fā)展，可通過(guò)瞬時(shí)彈性檢測(cè)技術(shù)來(lái)測(cè)定肝硬度值，因此肝臟硬度值開(kāi)始被納入肝癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型中（LSM-HCC、mREACH-B）。隨著抗病毒治療的可及性增高，存在大量的接受過(guò)抗病毒治療的慢乙肝人群，而以往的預(yù)測(cè)模型對(duì)這類人群的適用度并不高，因此開(kāi)始陸續(xù)出現(xiàn)了適合接受抗病毒治療的慢乙肝患者的肝癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型（PAGE-B），并且在亞洲人群中進(jìn)行推導(dǎo)（mPAGE-B），隨后代謝疾?。ㄈ缣悄虿。?duì)慢乙肝患者的肝癌風(fēng)險(xiǎn)的影響開(kāi)始被學(xué)者關(guān)注，并納入近期的肝癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型中（CAMD、REAL-B）。我國(guó)尤紅教授團(tuán)隊(duì)和臺(tái)灣研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表研究[15]，對(duì)14種HBV相關(guān)肝癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行了薈萃分析，并對(duì)各模型的性能進(jìn)行外部驗(yàn)證。發(fā)現(xiàn)在對(duì)現(xiàn)有模型的系統(tǒng)綜述中，REAL-B模型表現(xiàn)出最佳的識(shí)別度和校準(zhǔn)度。不同的肝癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型所面對(duì)的患者人群也存在差異，隨著肝癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型不斷改進(jìn)與完善，指導(dǎo)了越來(lái)越多未治療或接受口服抗病毒藥物的慢乙肝患者對(duì)肝癌的監(jiān)測(cè)與預(yù)防，提升了對(duì)肝癌的早期診斷能力。相信在不遠(yuǎn)的將來(lái)，通過(guò)更加精準(zhǔn)的肝癌的監(jiān)測(cè)模型和科學(xué)的治療策略，對(duì)慢乙肝相關(guān)的肝癌高風(fēng)險(xiǎn)人群及時(shí)的給予干預(yù)治療，最終有效的降低慢乙肝患者肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及改善肝癌患者的長(zhǎng)期預(yù)后。

4 乙肝抗病毒治療對(duì)肝癌的影響

多項(xiàng)來(lái)自美國(guó)、加拿大、日本和中國(guó)的針對(duì)不同國(guó)家和地區(qū)人群的回顧性研究和薈萃研究[16-24]顯示，慢乙肝患者獲得臨床治愈后5年累積肝癌發(fā)生率為1.5%左右，甚至更低，顯著低于未獲得臨床治愈的人群（＞5%），這證實(shí)了慢乙肝患者獲得臨床治愈后可顯著改善遠(yuǎn)期結(jié)局。隨著慢乙肝診療技術(shù)的不斷發(fā)展，慢乙肝診療指南也在不斷擴(kuò)大治療的適應(yīng)征，以期更多患者的臨床獲益。早在2016年一項(xiàng)新加坡的研究[25]，發(fā)現(xiàn)免疫耐受期患者體內(nèi)出現(xiàn)高水平的HBV DNA整合和克隆性肝細(xì)胞擴(kuò)增，這表明即使在早期慢性HBV感染患者中，肝癌的發(fā)生也可能正在進(jìn)行。2015 年《慢性乙型肝炎防治指南》[26]同國(guó)際接軌，將慢乙肝的治療終點(diǎn)分為基本的終點(diǎn)（HBV DNA 轉(zhuǎn)陰），滿意的終點(diǎn)（HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換）及理想的終點(diǎn)（HBsAg清除）。隨著治療目標(biāo)的逐步實(shí)現(xiàn)，慢乙肝患者的5 年肝癌累積發(fā)生率逐步遞減，從獲得基本終點(diǎn)時(shí)的3.6%～11.4%[27-29]，下降到獲得滿意終點(diǎn)時(shí)的＜2.58%[30]，再到獲得理想終點(diǎn)時(shí)的僅1%左右[16-17，20，22]。我國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》[6]中已適當(dāng)擴(kuò)大了慢乙肝患者的治療適應(yīng)證，特別是對(duì)于ALT 正常的患者，部分是建議進(jìn)行抗病毒治療的。AASLD2020最新發(fā)布的一項(xiàng)研究[31]發(fā)現(xiàn)，未達(dá)到抗病毒治療指征的慢性HBV 感染者肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)15%。最近一項(xiàng)韓國(guó)的歷史性隊(duì)列研究[32]，發(fā)現(xiàn)初治ALT 無(wú)明顯升高的非肝硬化患者，中等HBV DNA 水平（6～7 log10 IU/mL）的患者肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最高，因此提出將治療指征擴(kuò)大到不管ALT 水平如何，HBV DNA 中等水平的慢乙肝患者，可能進(jìn)一步預(yù)防肝癌的發(fā)生。

目前對(duì)于慢乙肝治療的抗病毒藥物主要是核苷（酸）類藥物（NA）和干擾素α（IFNα）。核苷（酸）類藥物可有效地抑制HBV DNA的復(fù)制，干擾素α則具有直接抗病毒和免疫調(diào)節(jié)的雙重作用，在HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換和HBsAg 清除方面更具優(yōu)勢(shì)。鑒于我國(guó)目前乙肝治療現(xiàn)狀，核苷（酸）類藥物的應(yīng)用人群甚廣，通過(guò)積極地抗病毒治療可以有效抑制HBV復(fù)制，維持疾病穩(wěn)定。但2020年發(fā)表的一項(xiàng)韓國(guó)研究和一項(xiàng)臺(tái)灣研究均表明[33-34]：慢乙肝患者經(jīng)NA長(zhǎng)期治療后的肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍穩(wěn)定存在；經(jīng)恩替卡韋或替諾福韋酯長(zhǎng)期治療的慢乙肝患者肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍穩(wěn)定存在，治療前5年和5年后的肝癌發(fā)生率無(wú)顯著變化，5年的肝癌累積發(fā)生率仍然高達(dá)9%以上?？梢?jiàn)，核苷類藥物治療的慢乙肝患者肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍較高，且穩(wěn)定存在。因此即便是擴(kuò)大了治療適應(yīng)征，采用合適的抗病毒治療方式來(lái)預(yù)防肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)才是關(guān)鍵。

臺(tái)灣葉昭廷教授的研究發(fā)現(xiàn)[35]，相比較核苷（酸）抗病毒治療，PEG IFNα治療可顯著降低90%的肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，PEG IFNα治療后患者5 年累積肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低于1%。任紅教授和胡鵬教授團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)五年的觀察性隊(duì)列研究[36]表明PEG IFNα預(yù)防慢乙肝患者長(zhǎng)期終點(diǎn)臨床事件（肝硬化、肝癌）顯著優(yōu)于恩替卡韋。其中PEG IFNα治療組患者5年肝癌累積發(fā)生率為0%。2018年謝青教授團(tuán)隊(duì)的研究[37]再次證明IFNα治療方案（包括IFNα，PEG IFNα或與NA 聯(lián)合）相比口服抗病毒藥物能顯著降低慢乙肝患者肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，特別是對(duì)于肝癌高風(fēng)險(xiǎn)人群。此研究表明不論是初治患者還是整體患者，采用基于IFNα的治療策略，其肝癌發(fā)生率均顯著低于NA單藥治療的患者。在優(yōu)化策略中，采用基于PEG IFNα的策略，序貫或聯(lián)合核苷治療，抑制的病毒環(huán)境可以讓PEG IFNα的免疫作用得到更好的發(fā)揮，慢乙肝患者的HBsAg清除率可達(dá)到30%以上。

除了核苷（酸）類藥物（NA）和干擾素α（IFNα），為了實(shí)現(xiàn)乙肝治愈的目標(biāo)，各種新型抗病毒藥物也在不斷研發(fā)或臨床研究中，如抑制cccDNA上起作用的siRNA、反義RNA、HBsAg抑制劑、衣殼抑制劑、治療性疫苗等。對(duì)于乙肝新藥，我們可以期待，但不能等待。對(duì)于達(dá)到治療指征的慢乙肝患者，應(yīng)積極采用現(xiàn)有抗病毒方案治療，以控制疾病進(jìn)展，通過(guò)提高臨床治愈的機(jī)會(huì)來(lái)最低化遠(yuǎn)期不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)。

5 結(jié)論

綜上所述，乙肝病毒感染相關(guān)的肝癌的發(fā)生是需要關(guān)注的最主要的病因之一。及時(shí)、科學(xué)的抗病毒治療長(zhǎng)期控制乙肝病毒復(fù)制，或追求部分患者達(dá)到臨床治愈能夠有效的減少肝癌的發(fā)生，改善患者生存治療，延長(zhǎng)患者的生存期。目前臨床中仍缺乏有效的血清學(xué)標(biāo)志物或診斷模型來(lái)精準(zhǔn)的預(yù)測(cè)肝癌的發(fā)生，我們也期待未來(lái)有更多的研究數(shù)據(jù)和藥物能夠幫助預(yù)防、診斷和治療肝細(xì)胞癌。