高同型半胱氨酸血癥與血壓變異性研究進(jìn)展

錢麗芳，倪怡抒，楊羽佳，洪 斌，姚小英

上海市青浦區(qū)朱家角人民醫(yī)院內(nèi)科，上海 201713

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，屬于人體非必需氨基酸。正常情況下，體內(nèi)Hcy 的生成與清除保持“動(dòng)態(tài)平衡”，維持血漿濃度為5～15 μmol/L。然而，當(dāng)Hcy 生成增多或代謝障礙時(shí)，血漿Hcy 水平升高。外周血Hcy 濃度高于15 μmol/L 時(shí)，稱為高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHcy）[1-2]。研究表明，HHcy 通過多種機(jī)制參與血管粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，是心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。隨著動(dòng)脈硬化的加劇，血管順應(yīng)性降低，血管阻力增加，從而導(dǎo)致血壓變異性升高[4]。因此，可以推測(cè)HHcy 可導(dǎo)致血壓變異性升高。本文圍繞HHcy 與血壓變異性的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 Hcy 代謝及其影響因素

1.1 Hcy 的生理代謝

Hcy 主要來源于飲食中攝取的甲硫氨酸和內(nèi)源性蛋白降解。在三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）作用下，甲硫氨酸先轉(zhuǎn)化為S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylme-thionine，SAM），再經(jīng)甲基轉(zhuǎn)移酶（methyltransferase，MTS）作用形成S-腺苷同型半胱氨酸（S-adenosylhomocysteine，SAH），然后脫去腺苷變成Hcy。外周血循環(huán)中70%～80%的Hcy 以二硫鍵與血漿白蛋白結(jié)合，20%～30%自身結(jié)合成Hcy 二聚體或與其他硫醇化合物結(jié)合成異二聚體，另約1%以游離形式存在于血液循環(huán)中[5-6]。

Hcy 在體內(nèi)的代謝主要包括4 條途徑[7-8]。（1）甲基化途徑：Hcy 接受N5-甲基四氫葉酸提供的甲基，以維生素B12為輔因子，在甲硫氨酸合成酶（methionine synthase，MS）作用下甲基化生成甲硫氨酸。在該過程中，提供甲基的N5-甲基四氫葉酸是由5,10-亞甲基四氫葉酸在亞甲基四氫葉酸還原酶（5,10-methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）催化作用下生成。因此，MTHFR基因突變將導(dǎo)致Hcy 代謝障礙。（2）轉(zhuǎn)硫化途徑：此途徑是Hcy 代謝的主要途徑，Hcy與絲氨酸在胱硫醚-β-合成酶（cystathionine-βsynthase，CBS）催化下，以維生素B6為輔酶生成胱硫醚，胱硫醚在γ-胱硫醚裂解酶催化下生成半胱氨酸，最終在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為丙酮酸、硫酸和水，由腎臟代謝后經(jīng)尿液排出。轉(zhuǎn)硫化系統(tǒng)僅存于腎臟、肝臟、小腸和胰腺內(nèi)。CBS 主要位于腎臟近端腎小管，超過70%的血漿Hcy 在腎小管上皮細(xì)胞通過轉(zhuǎn)硫化途徑被代謝清除。（3）甲基化替代途徑：以甜菜堿為甲基供體，在甜菜堿-高半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（betaine-homocysteine methyltransferase，BHMT）參與下，甲基化為甲硫氨酸和二甲基甘氨酸。（4）細(xì)胞外液釋放途徑：Hcy 在細(xì)胞內(nèi)形成后直接釋放至細(xì)胞外液，在體內(nèi)發(fā)揮各種生理作用。

1.2 Hcy 的影響因素

在Hcy 代謝過程中，任何一環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙均可導(dǎo)致HHcy，常見原因包括遺傳因素、飲食營(yíng)養(yǎng)因素和個(gè)體因素等。

1.2.1 遺傳因素

Hcy 代謝過程中重要的代謝酶包括MTHFR、MS 和CBS。因此，編碼這些代謝酶的基因發(fā)生突變可引起相關(guān)酶的缺陷或活性下降，均可導(dǎo)致Hcy 水平升高。目前研究較多的是MTHFR和CBS 相關(guān)基因，其中MTHFR基因突變最常見為C677T 和A1298C。研究表明，MTHFR基因第4外顯子677 核酸位點(diǎn)的C →T 突變和第7 外顯子1 298 核酸位點(diǎn)的A →C 突變，均會(huì)導(dǎo)致MTHFR活性和穩(wěn)定性下降，將會(huì)影響Hcy 的甲基化代謝途徑[9]。CBS基因突變主要是第8 外顯子的T833C 和G919A 堿基突變，影響Hcy 的轉(zhuǎn)硫化代謝途徑[10]。

1.2.2 飲食和生活方式

葉酸、維生素B12和維生素B6作為Hcy 代謝過程中重要的底物和輔酶，其攝入量的減少會(huì)導(dǎo)致Hcy 代謝障礙，因此適當(dāng)補(bǔ)充B 族維生素可降低Hcy 水平[11]。長(zhǎng)期大量攝入堅(jiān)果、瘦肉和豆類等富含蛋氨酸的食物也會(huì)導(dǎo)致HHcy。此外，不良的生活習(xí)慣如攝入過量咖啡、酗酒和吸煙等都會(huì)導(dǎo)致Hcy 水平升高[12]。

1.2.3 個(gè)體因素

性別、年齡、合并疾病以及用藥情況等均對(duì)Hcy 水平具有一定影響。一般男性Hcy 水平高于女性，Hcy 水平隨著年齡增長(zhǎng)而升高。慢性腎功能不全、甲狀腺功能減退癥、惡性腫瘤以及聯(lián)合使用甲氨蝶呤、口服避孕藥、二甲雙胍、煙酸和纖維酸衍生物等，均會(huì)導(dǎo)致Hcy 水平升高[12-13]。

2 血壓變異性的定義、分類、機(jī)制和臨床意義

2.1 血壓變異性的定義

血壓變異性又稱為血壓波動(dòng)性，是指一定時(shí)間內(nèi)的血壓波動(dòng)程度。反映血壓變異性的指標(biāo)通常包括：動(dòng)態(tài)血壓標(biāo)準(zhǔn)差、變異系數(shù)以及標(biāo)準(zhǔn)差與平均值的比值等。

2.2 血壓變異性的分類

按血壓變異性發(fā)生的原因，可以分為生理性變異、病理性變異和藥物所致變異。人體由睡眠狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榍逍褷顟B(tài)并開始活動(dòng)時(shí)，血壓會(huì)從相對(duì)較低的水平迅速升高至相對(duì)較高的水平以適應(yīng)機(jī)體需求，此時(shí)的血壓稱為“晨峰血壓”。正常人群的夜間血壓較日間血壓下降幅度為10%～20%，將24 h 內(nèi)測(cè)量的血壓值連接成線，可以發(fā)現(xiàn)血壓呈“雙峰一谷”的勺狀連續(xù)分布曲線，稱為“勺型血壓”，即凌晨1 點(diǎn)至2 點(diǎn)的血壓最低，清晨6 點(diǎn)至10 點(diǎn)及16 點(diǎn)至20 點(diǎn)時(shí)間段的血壓各會(huì)出現(xiàn)一個(gè)高峰。勺型血壓和晨峰血壓屬于正常的生理性變異，血壓的這種規(guī)律性變化對(duì)心、腦和腎等靶器官具有保護(hù)作用。病理性血壓變異即血壓變異性增加。病理性血壓變異主要表現(xiàn)為非勺型血壓（夜間血壓較晝間血壓下降＜10%）、超勺型血壓（夜間血壓較晝間血壓下降＞20%）、反勺型血壓（夜間血壓較晝間血壓增高）和晨峰血壓增高[14-15]。

按時(shí)域性可以分為心動(dòng)周期間變異（即beatto-beat）、短時(shí)變異（數(shù)分鐘、數(shù)小時(shí)變異，即within 24 h）、中時(shí)變異（數(shù)日間變異，即dayto-day）以及長(zhǎng)時(shí)變異（數(shù)周間和數(shù)月間變異，即visit-to-visit）[14-15]。

按照血壓成分可以分為收縮壓變異性、舒張壓變異性和脈壓變異性。

2.3 血壓變異性的機(jī)制與臨床意義

研究表明，血壓變異性與行為、神經(jīng)和壓力反射、體液調(diào)節(jié)等有關(guān)。

行為方面，體育鍛煉和情緒刺激可導(dǎo)致血壓急劇升高和血壓劇烈波動(dòng)，而睡眠和胃腸消化可導(dǎo)致血壓下降，因此這些行為可導(dǎo)致血壓變異性增加[16-17]。血壓的波動(dòng)很大程度上與自主神經(jīng)和壓力反射器的調(diào)節(jié)有關(guān)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，手術(shù)切除壓力反射器（頸動(dòng)脈竇和主動(dòng)脈弓神經(jīng)）可導(dǎo)致血壓驟升[18]。在接受頸部手術(shù)的患者中，若切除壓力反射器，也可觀察到類似現(xiàn)象[19]。此外，發(fā)現(xiàn)靜息狀態(tài)下交感神經(jīng)的興奮性與血壓變異性密切相關(guān)[20]。因此，當(dāng)動(dòng)脈血管彈性功能下降、容量負(fù)荷增加、壓力感受器反射減弱或交感神經(jīng)亢進(jìn)時(shí)，均可引起血壓變異性增加。體液因素（包括腎素-血管緊張素系統(tǒng)、內(nèi)皮、一氧化氮、緩激肽和胰島素）均參與血壓變異性的調(diào)節(jié)[4,16-17,21]。

大量研究表明，與單個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血壓值相比，24 h 內(nèi)血壓的變異性與靶器官的損傷更具相關(guān)性，可引起左心室肥厚、血管壁增厚、腦腔隙性梗死和腦梗死、腎功能不全以及視網(wǎng)膜病變等[22-30]。

3 高同型半胱氨酸與血壓變異性的相關(guān)性及其可能的機(jī)制

3.1 高同型半胱氨酸與血壓變異性的相關(guān)性

大量研究表明，HHcy 與高血壓存在密切相關(guān)性，尤其是舒張壓[31-35]。大規(guī)模橫斷面調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，在16 176 例健康的無心血管危險(xiǎn)因素的人群中，血漿Hcy 水平與收縮壓和舒張壓存在線性關(guān)系，即Hcy 升高與血壓升高呈正相關(guān)[31]。在一項(xiàng)納入3 524 例兒童的大型研究中，也發(fā)現(xiàn)血漿Hcy 水平與收縮壓之間存在相關(guān)性[32]。另3項(xiàng)較小樣本的研究顯示，男性高血壓人群、高齡人群和糖尿病人群的血漿Hcy 水平與收縮壓之間存在密切相關(guān)性[33-35]。伴有Hcy 升高的高血壓被定義為“H 型高血壓”。與單純高血壓患者相比，H 型高血壓患者更易出現(xiàn)靶器官的損害[36]，并且H 型高血壓患者的腦梗死發(fā)生率明顯高于單純高血壓患者和單純HHcy 患者，因此表明高血壓和HHcy 之間存在協(xié)同作用[37-38]。

HHcy 與高血壓之間的相關(guān)性較為明確，但與血壓變異性相關(guān)性的研究則相對(duì)較少。目前，一些小樣本研究發(fā)現(xiàn)HHcy 與血壓變異性也存在一定的相關(guān)性，并且通過補(bǔ)充葉酸可以改善血壓變異性[39-42]。一項(xiàng)中國(guó)廣州地區(qū)的前瞻性研究納入252 例未經(jīng)治療的原發(fā)性高血壓患者，監(jiān)測(cè)患者24 h 動(dòng)態(tài)血壓，并且測(cè)量血清Hcy 水平；根據(jù)血清Hcy 水平，將患者分為3 組；結(jié)果表明，隨著Hcy 水平的升高，舒張壓和收縮壓的變異性隨之顯著升高，經(jīng)多因素分析去除高血壓等混雜因素后，仍然發(fā)現(xiàn)Hcy 水平與血壓變異性之間存在獨(dú)立相關(guān)性[39]。另一項(xiàng)中國(guó)廣西地區(qū)的研究入組102 例原發(fā)性高血壓患者，根據(jù)Hcy 水平，將患者分為低Hcy 組（Hcy ＜10 μmol/L）和高Hcy 組（Hcy ≥10 μmol/L）；結(jié)果顯示，Hcy與夜間舒張壓變異系數(shù)和夜間收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差呈正相關(guān)，Hcy 也與反映左心室肥厚的相關(guān)指標(biāo)（室間隔厚度、左室后壁厚度）呈正相關(guān)；由此表明，Hcy 與血壓變異性及左心室肥厚密切相關(guān)[40]。另有一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在原發(fā)性高血壓患者中，隨著Hcy 水平的升高，患者24 h 的血壓變異性增加，頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度也隨之增加[43]。在缺血性腦卒中患者中，也發(fā)現(xiàn)Hcy 水平與晨峰血壓存在獨(dú)立相關(guān)性[41]。

對(duì)于伴有HHcy 的冠心病患者，給予高劑量葉酸（0.8 mg/d）治療，相較于未給予葉酸治療或低劑量葉酸（0.4 mg/d）治療的患者，可顯著降低收縮壓的變異性[42]。

3.2 高同型半胱氨酸參與血壓變異性調(diào)節(jié)的可能機(jī)制

HHcy 參與血壓變異性調(diào)節(jié)的具體機(jī)制目前不詳，可能的機(jī)制包括如下幾個(gè)方面。（1）HHcy 可激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，并且抑制一氧化氮的產(chǎn)生。以上體液因素的紊亂與血壓變異性增加有關(guān)[44-45]。（2）HHcy 可導(dǎo)致心血管自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，而自主神經(jīng)系統(tǒng)（交感和副交感神經(jīng)）對(duì)血壓變異性具有調(diào)節(jié)作用[46]。（3）在大鼠模型中，研究者發(fā)現(xiàn)Hcy 中度升高（12～20 μmol/L）與交感神經(jīng)調(diào)節(jié)性增加和副交感神經(jīng)調(diào)節(jié)性降低有關(guān)，而交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮與血壓變異性增加有關(guān)[47]。（4）此外，研究表明HHcy 可通過不同的機(jī)制（包括促進(jìn)炎癥、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙和平滑肌細(xì)胞增生等）加重動(dòng)脈粥樣硬化，從而引起血管順應(yīng)性降低、血管阻力增加、壓力感受器反射減弱，導(dǎo)致血壓變異性增加[48]。

因此，目前已有一些初步的研究表明HHcy是導(dǎo)致血壓變異性增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但仍需要進(jìn)一步開展大規(guī)模的研究來驗(yàn)證這一結(jié)果。闡明HHcy 導(dǎo)致血壓變異性增加的病理生理學(xué)機(jī)制，能夠?yàn)樵缙陬A(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化和血壓變異提供新的理論依據(jù)，有助于研發(fā)新的藥物和采取相應(yīng)的干預(yù)措施，為患者提供新的治療途徑。