外科治療膽囊息肉：爭(zhēng)議與對(duì)策

吳 鋼， 蔡 端

（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院普外科，上海 200040）

膽囊息肉(gallbladder polyp,GBP)是從膽囊壁向腔內(nèi)突出、非結(jié)石性隆起物的統(tǒng)稱。全世界成人GBP的患病率為0.3%～12.3%，其中約5%具有惡性潛能或是惡性的，即腫瘤性(真性)GBP[1]。隨著超聲檢查技術(shù)的廣泛應(yīng)用，GBP的檢出率越來(lái)越高，其臨床、病理特點(diǎn)和手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇得到深入研究。盡管GBP較常見(jiàn)，但由于不同的GBP病因、病理和生物學(xué)特性差異巨大，目前對(duì)于GBP的影像學(xué)檢查鑒別診斷仍較困難，且治療上還缺乏公認(rèn)的循證醫(yī)學(xué)指南或共識(shí)，因此導(dǎo)致外科手術(shù)的指征和時(shí)機(jī)存在較大的爭(zhēng)議和不確定性。尤其是與惡性GBP高危因素相關(guān)的數(shù)據(jù)大多是通過(guò)小樣本回顧性觀察研究確定。這些結(jié)果涉及的病例數(shù)有限，可能存在偏倚。因此，GBP外科治療徘徊于過(guò)度治療與治療不足之間[2]。

影像學(xué)檢查在鑒別診斷中的作用

GBP按病理性質(zhì)分為非腫瘤性息肉，即假性息肉(包括膽固醇性息肉、炎性息肉、膽囊腺肌癥等)，和腫瘤性息肉，即真性息肉 (包括早期膽囊癌、腺瘤、平滑肌瘤、脂肪瘤、血管瘤和神經(jīng)纖維瘤等)[3]。GBP診治的關(guān)鍵是通過(guò)影像學(xué)檢查鑒別腫瘤性息肉與非腫瘤性息肉，為早期診斷和治療GBP惡變及早期膽囊癌提供依據(jù)，同時(shí)減少過(guò)度治療。隨著超聲檢查技術(shù)的廣泛應(yīng)用，GBP的檢出率越來(lái)越高。超聲檢查以其良好的對(duì)比度、空間分辨率和實(shí)時(shí)成像能力，已成為診斷GBP首選的影像學(xué)檢查手段。超聲檢查分為經(jīng)腹超聲(transabdominal ultrasound,TAUS)和內(nèi)鏡超聲(endoscopic ultrasonography，EUS)。在二維灰階超聲 (two-dimensional gray scale ultrasound，2D-US)的基礎(chǔ)上，高分辨率超聲(high-resolution ultrasound,HRUS)、 三維超聲(three-dimensional ultrasound,3D-US)、多普勒超聲(Doppler ultrasound)和超聲造影(contrast enhanced ultrasound,CEUS)檢查等進(jìn)一步提高了診斷GBP的能力。TAUS檢查診斷GBP的靈敏度和特異度分別為 0.84(95%CI：0.59～0.95)和 0.96(95%CI：0.92～0.98)[4]。CEUS檢查可準(zhǔn)確識(shí)別器官或腫瘤微循環(huán)，提高鑒別GBP性質(zhì)的能力，被認(rèn)為是常規(guī)超聲和CT、MRI等其他橫斷面成像方法的有益補(bǔ)充。在GBP良、惡性的判斷上，CEUS檢查的準(zhǔn)確率(92.6%)與增強(qiáng)CT檢查相當(dāng)(91.9%)[5]。EUS檢查能提供高分辨率超聲圖像，通過(guò)內(nèi)鏡更接近目標(biāo)組織，同時(shí)又可實(shí)時(shí)掃描，提高內(nèi)鏡和超聲檢查的診斷水平[6]。

但超聲檢查依賴于操作者對(duì)影像的判讀，且受設(shè)備、超聲技術(shù)、氣體、鈣化、繃帶或敷料，以及病人的體質(zhì)量指數(shù)、體位等多因素影響。鑒別GBP的局限性如下：①當(dāng)病灶充滿膽囊腔時(shí)，無(wú)法鑒別靜止性膽泥與GBP，或鑒別膽囊壁增厚與惡性GBP；②膽囊黏膜皺褶、膽泥或小結(jié)石侵入膽囊壁時(shí)，易誤診為GBP[6-7]；③腫瘤性與非腫瘤性GBP之間的微血管結(jié)構(gòu)模式存在重疊，限制CEUS檢查的鑒別能力；④當(dāng)膽囊壁結(jié)構(gòu)無(wú)破壞及局部侵犯時(shí)，影像學(xué)檢查往往無(wú)法可靠地鑒別良、惡性病變；⑤對(duì)直徑＜10 mm病變的敏感性明顯低于直徑≥10 mm病變[8]。French等[9]將膽囊切除標(biāo)本病理學(xué)檢查結(jié)果與傳統(tǒng)超聲檢查比較，發(fā)現(xiàn)超聲檢查僅能識(shí)別約50%的GBP。

盡管非侵入性影像學(xué)檢查提供鑒別診斷的重要線索，診斷GBP性質(zhì)的金標(biāo)準(zhǔn)仍是病理檢查。超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮經(jīng)肝細(xì)針穿刺活檢對(duì)膽囊占位性病變?cè)\斷，以及EUS引導(dǎo)下細(xì)針穿刺在膽囊癌的早期診斷中均取得良好的效果[10-11]。但上述兩種方法僅適用于較大的腫塊性病變及局灶性或彌漫性膽囊壁增厚。鑒于操作較復(fù)雜、對(duì)器械及操作者的要求高、有創(chuàng)性和并發(fā)癥發(fā)生較多等原因，目前并未將上述兩種方法作為診斷GBP的常用手段，特別是較小的GBP并無(wú)必要[12-13]。

腫瘤性息肉的高危因素

一、GBP的體積

Park等[14]分析180例GBP行腹腔鏡膽囊切除術(shù)(laparoscopic cholecystectomy,LC)的病理檢查結(jié)果，在76例直徑＜10 mm的GBP中僅1例為惡性。Wiles等[15]對(duì)10篇文獻(xiàn)1 958例GBP薈萃分析結(jié)果顯示，43例腫瘤性息肉中20例為惡性，其中7例息肉直徑＜10 mm。由此可見(jiàn)，當(dāng)息肉直徑＜10 mm時(shí)，惡性可能性雖低，但確實(shí)存在。因此，有學(xué)者建議切除直徑≥8 mm的GBP[16-17]。有研究根據(jù)良、惡性兩組受試者的ROC曲線，認(rèn)為直徑14.5 mm是預(yù)測(cè)惡性腫瘤的最佳點(diǎn)[18]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，惡性息肉組術(shù)前超聲檢查息肉[中位直徑14(9～30)mm]明顯大于非惡性組[中位直徑10.4(1.9～45.0)mm](P＜0.001)。利用ROC曲線，考慮到預(yù)測(cè)惡性息肉的敏感性和特異性，直徑12 mm可能是良、惡性息肉的合理界限[19]。目前大量的Ⅲ級(jí)研究報(bào)告認(rèn)為，直徑≥10 mm的GBP發(fā)展成惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加[2]。直徑≥10 mm的息肉比＜10 mm的惡變風(fēng)險(xiǎn)高24.2倍[20]。

一項(xiàng)Logistic混合效應(yīng)模型分析研究，根據(jù)直徑將息肉分為 4 類：0～5 mm、6～10 mm、11～15 mm和16～20 mm，惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步bucket分析和累積大小分析顯示，隨著息肉體積增加，惡性腫瘤的概率顯著上升。雖然使用較小的息肉直徑截取值可降低假陰性率，但假陽(yáng)性率則相反，較小的截取值將導(dǎo)致不必要的手術(shù)增加。綜合假陰性率和假陽(yáng)性率這兩個(gè)指標(biāo)獲得的最佳息肉直徑截取值在10 mm附近。該研究發(fā)現(xiàn)84.7%的惡性息肉直徑≥10 mm，15.3%的惡性息肉直徑＜10 mm[2]。盡管直徑10 mm的息肉是基于體積的最佳手術(shù)閾值，但由于其中等度的診斷準(zhǔn)確性，并不足以表明直徑≥10 mm GBP手術(shù)治療的必要性[21]。

二、GBP的生長(zhǎng)速度

生長(zhǎng)速度是最近兩次隨訪檢查的息肉直徑差(單位：mm)除以檢查時(shí)間間隔(單位：月)計(jì)算得到。《膽囊癌診斷和治療指南(2019版)》將生長(zhǎng)速度每6個(gè)月＞3 mm定義為息肉快速增大[22]。在每月0.6 mm的截取水平上，陰性預(yù)測(cè)值90.9%較高，每月＜0.6 mm的直徑變化與較低的腫瘤發(fā)生率有關(guān)，這可能有助于減少不必要的手術(shù)或頻繁的隨訪。

三、與腫瘤性息肉相關(guān)的其他因素

①GBP合并膽結(jié)石是腫瘤性息肉危險(xiǎn)因素。②如病人＞50歲，惡性腫瘤的概率增加11.83倍[2]。但是，Park等[20]對(duì)1 558例的研究未發(fā)現(xiàn)腫瘤組與非腫瘤組的平均年齡存在顯著差異。③單發(fā)息肉的惡性概率明顯高于多發(fā)息肉，但良性膽固醇性息肉多為單發(fā)(62%～68%)。單發(fā)息肉增加2.05倍的惡性概率。④無(wú)蒂息肉與惡性腫瘤有顯著相關(guān)性，惡性概率增加7.32倍[2]。

綜合評(píng)分系統(tǒng)對(duì)篩選腫瘤性息肉高危人群的作用

由于缺乏前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，GBP的術(shù)前鑒別診斷往往較困難。因此，外科醫(yī)師難以決定是否手術(shù)和選擇手術(shù)時(shí)機(jī)。制定基于臨床特征和超聲影像檢查等參數(shù)的術(shù)前評(píng)分系統(tǒng)，以期提高篩選腫瘤性GBP的能力。Choi等[6]將直徑5～15 mm息肉的相應(yīng)膽囊壁層次結(jié)構(gòu)(存在：0分，消失：6分)；回聲類型(強(qiáng)回聲：0分，均勻強(qiáng)回聲：1分，均勻等回聲：2分，不均勻等回聲：5分)；邊緣(分葉狀：0分，非分葉狀：4 分)；基底(帶蒂：0 分，無(wú)蒂：3 分)和是否單發(fā)(單發(fā)：2分，多發(fā)：0分)等5個(gè)變量納入評(píng)分系統(tǒng)。結(jié)果表明，≥6分者腫瘤性息肉的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于＜6分者(P＜0.01)。Onda等[23]的評(píng)分系統(tǒng)參數(shù)包括年齡、膽囊結(jié)石、息肉直徑≥13 mm、單發(fā)息肉和無(wú)蒂息肉。上述5個(gè)參數(shù)之和=2分(≥65歲)+2分(息肉直徑≥13 mm)+1分(有膽結(jié)石)+1分(單發(fā)息肉)+1分(無(wú)蒂息肉)。ROC曲線分析確定最佳截取值為總分4分。低危組和高危組惡性息肉的發(fā)生率分別為4.1%和61.1%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。Liu等[24]的單因素分析研究將TAUS檢查所有與腫瘤性息肉顯著相關(guān)的變量納入Logistic回歸分析，其中息肉最大徑、高度寬度比、基底寬度、點(diǎn)狀強(qiáng)回聲和內(nèi)部血流是腫瘤性息肉的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。將上述5個(gè)變量的得分相加得到總分，范圍0～5分。ROC曲線分析顯示，臨界值3分時(shí)，診斷腫瘤性息肉的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確率分別為81.6%、86.7%和84.4%，曲線下面積為0.894(95%CI：0.829～0.958，P＜0.001)。 評(píng)分系統(tǒng)可用于預(yù)測(cè)GBP的腫瘤潛能。評(píng)分越高，腫瘤性息肉的可能性越大。

值得注意的是，將上述目前公認(rèn)的惡性或真性息肉高危因素作為手術(shù)指征的依據(jù)，是以統(tǒng)計(jì)學(xué)概率為基礎(chǔ)，并不被認(rèn)定為GBP良、惡性的鑒別標(biāo)準(zhǔn)[3]。

過(guò)度治療與治療不足

目前，對(duì)于直徑≥10 mm的GBP，建議手術(shù)切除。然而，臨床發(fā)現(xiàn)，直徑＞10 mm的GBP病理檢查結(jié)果常為良性，或未證實(shí)有息肉。將其手術(shù)切除似為過(guò)度治療，還可能帶來(lái)一定的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)美國(guó)研究包括2 290例超聲檢查發(fā)現(xiàn)GBP而手術(shù)的病人，術(shù)后病理檢查結(jié)果顯示72.5%未發(fā)現(xiàn)息肉，惡性的總體風(fēng)險(xiǎn)概率為0.4%。與大型數(shù)據(jù)庫(kù)比對(duì)，其惡性風(fēng)險(xiǎn)與因其他疾病接受膽囊切除術(shù)的人群相當(dāng)[25]。直徑＜10 mm的GBP仍有惡性潛能，也應(yīng)小心處理，這使臨床醫(yī)師倍感困惑。國(guó)內(nèi)、外指南均推薦GBP直徑 ≥10 mm時(shí)行LC，是否導(dǎo)致大量過(guò)度治療或是否完全避免膽囊癌漏診，一直是討論熱點(diǎn)。

因?yàn)椴煌珿BP的病因、病理和生物學(xué)行為差異很大，所以GBP治療需綜合考慮息肉的大小、數(shù)目、基底部和微循環(huán)特征，膽囊壁厚度，是否合并結(jié)石，臨床癥狀，自然病程，病人的年齡、性別、合并疾病及對(duì)息肉的認(rèn)識(shí)等。在討論病因、危險(xiǎn)因素、診治時(shí)，應(yīng)將GBP與消化系統(tǒng)和全身情況聯(lián)系起來(lái)綜合評(píng)估。中國(guó) 《膽囊癌診斷和治療指南(2019版)》列舉具有惡變傾向的GBP特征：①直徑≥10 mm；②合并膽囊結(jié)石、膽囊炎；③單發(fā)息肉或無(wú)蒂息肉，息肉生長(zhǎng)速度快(每6個(gè)月＞3 mm)；④腺瘤樣息肉[22]。因此，GBP病人應(yīng)采取個(gè)性化、差異化的治療策略。

國(guó)內(nèi)對(duì)于某些類型的GBP有選擇地嘗試進(jìn)行微創(chuàng)保膽息肉切除術(shù)，并在術(shù)后進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。該方法的優(yōu)勢(shì)是在術(shù)中和術(shù)后可獲得GBP的病理診斷，根據(jù)術(shù)中快速病理檢查結(jié)果決定是否保留膽囊，在診斷的同時(shí)決定手術(shù)方式[3]。李驁等[26]對(duì)比分析216例保膽息肉切除術(shù)與179例LC治療GBP。結(jié)果顯示保膽息肉切除術(shù)組的手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、總并發(fā)癥發(fā)生率等均明顯低于LC組。隨訪6年，保膽息肉切除術(shù)組復(fù)發(fā)率6.63%(13/196)?？傮w而言，GBP與膽囊結(jié)石的發(fā)病機(jī)制不同，但膽固醇性息肉的病因?qū)W與膽固醇結(jié)石相似。保膽取石已備受質(zhì)疑，術(shù)后導(dǎo)致結(jié)石形成的危險(xiǎn)因素和膽囊炎癥并未消除，結(jié)石復(fù)發(fā)率高等成為必然。同樣，保膽息肉切除術(shù)后，膽固醇性息肉的復(fù)發(fā)率較高[22]。所以，保膽息肉切除術(shù)仍需大樣本前瞻性多中心研究，以明確其實(shí)際應(yīng)用價(jià)值和前景。

病人隨訪的實(shí)施

一項(xiàng)納入4 560例GBP的研究，平均隨訪51.5個(gè)月。隨訪期間有723例(15.8%)接受膽囊切除手術(shù)。手術(shù)的常見(jiàn)原因是息肉增大、出現(xiàn)癥狀、息肉直徑＞10 mm、合并新發(fā)現(xiàn)的結(jié)石及病人的意愿。4 162個(gè)息肉中有289個(gè)(6.9%)在隨訪期間增大，其余93.1%的息肉未增大，GBP的生長(zhǎng)速度較慢[2]。息肉直徑＜4.15 mm時(shí)，惡性的可能性很小。直徑4.15～10.00 mm的息肉，其治療方法的不確定性和爭(zhēng)議最大。一項(xiàng)986例GBP病人的大型研究發(fā)現(xiàn)，隨訪期間6.6%的息肉增大[27]。另一項(xiàng)研究對(duì)GBP病人連續(xù)隨訪7年，部分息肉無(wú)明顯變化，而在體積增大的息肉中有25%是腫瘤性的。值得關(guān)注的是，息肉增大并不一定與膽囊癌發(fā)生相關(guān)。據(jù)推測(cè)，從不典型增生到膽囊癌的轉(zhuǎn)化約需10年，因此，對(duì)GBP的隨訪是一項(xiàng)長(zhǎng)期持續(xù)的工作[20]。

總之，息肉直徑＜5 mm時(shí)，不需密切隨訪，每2～3年 1次就足夠。對(duì)于直徑5～10 mm且無(wú)癥狀的息肉，建議每6～12個(gè)月超聲復(fù)查，觀察息肉是否有快速生長(zhǎng)、形態(tài)變化和微循環(huán)改變等情況[28]。

結(jié) 語(yǔ)

雖然絕大多數(shù)GBP為良性病變，但仍有癌變的可能，尤其是膽囊腺瘤，是公認(rèn)的癌前病變。GBP診治的關(guān)鍵是鑒別腫瘤性息肉與非腫瘤性息肉。早期診斷和治療GBP惡變及早期膽囊癌，同時(shí)盡可能減少過(guò)度治療。一些基于臨床癥狀和超聲檢查等結(jié)果的綜合評(píng)分系統(tǒng)對(duì)提高鑒別腫瘤性息肉的高危人群有一定的幫助。但目前公認(rèn)的息肉惡變危險(xiǎn)因素均以概率為基礎(chǔ)，并不能作為GBP良、惡性的鑒別標(biāo)準(zhǔn)。由于不同的GBP病因、病理和生物學(xué)行為差異巨大，因此GBP的治療需綜合評(píng)估病人的全身情況和息肉本身的特征。