膽囊息肉臨床診療中的問(wèn)題和思考

李 征， 于志浩， 鄭亞民

（1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院普外科，北京 100053；2.首都醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100053）

膽囊息肉(gallbladder polyp，GBP)是一種常見(jiàn)病和多發(fā)病，世界范圍內(nèi)發(fā)病率0.3%～9.5%[1]。GBP病人的分布有種族和區(qū)域性差異。在東亞和南亞地區(qū)人群，包括我國(guó)的漢族人群中 GBP發(fā)生率較高。既往報(bào)道，我國(guó)人群體檢GBP發(fā)生率2.68%～14.17%[2]，近年來(lái)有逐漸上升的趨勢(shì)。一般認(rèn)為GBP直徑≥10 mm有惡變風(fēng)險(xiǎn)，需手術(shù)切除，＜10 mm隨訪觀察。但在臨床實(shí)踐中情況較復(fù)雜，診治中仍有一些爭(zhēng)議。隨著更多GBP相關(guān)基礎(chǔ)研究的發(fā)展和臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的增多，有必要對(duì)這些問(wèn)題進(jìn)行深入分析和思考。

概念和分類(lèi)

一、概念

GBP是膽囊壁向腔內(nèi)呈息肉樣隆起的一類(lèi)病變[3]。1953年至1963年開(kāi)始有GBP報(bào)道。隨著膽囊超聲、造影等影像學(xué)檢查技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的GBP被檢出，并受到關(guān)注[4]。GBP開(kāi)始被認(rèn)為是一種良性疾病，超聲檢查顯示膽囊壁附著凸起的異常回聲，造影則顯示膽囊壁充盈缺損[5]。隨著病理診斷學(xué)的發(fā)展，人們認(rèn)識(shí)到GBP不但包括多種良性疾病，也包括早期的惡性腫瘤。

GBP和膽囊息肉樣病變是否為同一疾病？因使用時(shí)?；靵y，甚至被認(rèn)為是兩種疾病。筆者查閱大量GBP的早期文獻(xiàn)，認(rèn)為從臨床診斷的范疇，兩者概念基本一樣，沒(méi)有本質(zhì)區(qū)別。只是不同學(xué)者在文獻(xiàn)翻譯和影像檢查結(jié)果中使用的不同名詞。

膽囊腺肌癥是否屬于GBP？這是另一對(duì)易混淆的命名。膽囊腺肌癥是黏膜上皮增生肥大，內(nèi)陷入增厚肌層的間隙中，甚至穿透肌層，形成羅阿竇[6]或假性憩室的增生性疾病。因影像學(xué)檢查顯示膽囊腺肌癥有凸向膽囊腔的表現(xiàn)，大部分學(xué)者認(rèn)為其屬于GBP范疇。但有學(xué)者認(rèn)為，膽囊腺肌癥以黏膜和肌層同時(shí)增生為主，在臨床診治中與以黏膜隆起病變?yōu)橹饕卣鞯腉BP有區(qū)別。近年研究指出，膽囊腺肌癥特別是節(jié)段性膽囊腺肌癥存在惡變風(fēng)險(xiǎn)，一旦確診或高度懷疑，應(yīng)采取更積極的手術(shù)治療策略[7]。但也有學(xué)者認(rèn)為早期初始階段的膽囊腺肌癥與膽囊癌無(wú)關(guān)[8]。

二、分類(lèi)

1970年,Christensen等[9]首次對(duì)GBP進(jìn)行組織學(xué)分類(lèi)。當(dāng)時(shí)認(rèn)為GBP是一類(lèi)良性疾病，分為良性腫瘤(血管瘤、脂肪瘤、平滑肌瘤等)和良性假瘤(膽固醇性息肉、炎性肉芽腫、黏膜腺瘤等)?，F(xiàn)在認(rèn)為GBP的分類(lèi)應(yīng)以病理學(xué)檢查結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)，分為腫瘤性息肉(真性息肉)和非腫瘤性息肉(假性息肉)。腫瘤性息肉又可分為良性和惡性。良性腫瘤性息肉包含腺瘤以及其他較少見(jiàn)的良性間葉組織腫瘤，如平滑肌瘤、脂肪瘤、血管瘤等。惡性腫瘤性息肉包括腺癌以及其他惡性病變。非腫瘤性息肉大多屬于良性病變，包括膽固醇性息肉、炎性息肉、增生性息肉以及少見(jiàn)的腺瘤樣增生、黃色肉芽腫等[2]。

診 斷

由于GBP的臨床診斷手術(shù)前、后的依據(jù)不同，含義存在一些差異。術(shù)前診斷往往依據(jù)影像學(xué)檢查，術(shù)后則依據(jù)病理學(xué)檢查確定診斷。GBP除少數(shù)病人出現(xiàn)惡性、嘔吐、右上腹不適等癥狀外，一般無(wú)明顯的臨床癥狀。合并膽囊結(jié)石及膽囊炎的病人，伴發(fā)膽絞痛、發(fā)熱及右上腹壓痛等癥狀[10]。體檢、門(mén)診和術(shù)前的臨床診斷主要根據(jù)超聲、造影、CT、MRI等影像學(xué)檢查。術(shù)后對(duì)切除的膽囊標(biāo)本進(jìn)行病理檢查可確診具體疾病，如膽囊癌、腺瘤等。

一、影像學(xué)診斷

B超檢查對(duì)GBP的術(shù)前診斷具有很高的靈敏度和特異度[11-12]，且方便、經(jīng)濟(jì)、無(wú)創(chuàng)，是各類(lèi)人群，特別是兒童和孕婦肝膽疾病診斷、篩查和隨診的首選方法[13]，但對(duì)區(qū)分息肉良、惡性病變的效能較低。超聲造影(contrast enhanced ultrasound，CEUS)屬于有創(chuàng)檢查，可顯示微小血管和低速血流，有助于提高對(duì)GBP的診斷效能[14]。CT檢查并不推薦為常規(guī)篩查和診斷方法。有些GBP如膽固醇性息肉與膽汁的密度相近，在CT檢查時(shí)并不顯影，容易漏診[15]。增強(qiáng)薄層CT檢查時(shí)息肉樣病變的血流強(qiáng)化顯影，可提高GBP的檢出率[16]，其靈敏度和特異度較高[17]，且對(duì)直徑＞10 mm的GBP有較好的鑒別良、惡性效果[18]。磁共振檢查成像精度差于增強(qiáng)CT檢查，很少用于診斷GBP[19]。但磁共振胰膽管成像技術(shù)有助于膽囊、膽管疾病的鑒別診斷[20]。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography CT,PETCT)檢查在膽囊惡性腫瘤早期，尚未產(chǎn)生明顯的解剖結(jié)構(gòu)變化前，可檢測(cè)到最小病灶直徑為5 mm，用于早期診斷惡性腫瘤[21]。

二、病理學(xué)診斷

術(shù)后病理診斷是GBP的最終診斷，可明確疾病的類(lèi)型。對(duì)于良性病變，常在術(shù)后繼續(xù)沿用術(shù)前GBP的診斷。有學(xué)者認(rèn)為，應(yīng)依據(jù)病理檢查，給病人確定疾病的最后診斷，如膽囊膽固醇性息肉、膽囊腺肌癥、膽囊腺瘤等。對(duì)于術(shù)后病理檢查才發(fā)現(xiàn)的膽囊惡性息肉，如膽囊癌，需給出確定的病理診斷，并建議按照TNM分期系統(tǒng)進(jìn)行分期，以便決定是否進(jìn)一步處理。有學(xué)者認(rèn)為這種情況屬于意外膽囊癌(unexpected gallbladder carcinoma,UGC)，但使用這一概念易造成認(rèn)識(shí)混亂，存在較大爭(zhēng)議。

GBP術(shù)后發(fā)現(xiàn)UGC是否真的是意外？膽囊癌首次報(bào)道于1771年，是膽囊上皮的惡性腫瘤[22]。GBP中膽囊腺瘤、膽囊腺肌癥存在惡變風(fēng)險(xiǎn)[23]。術(shù)前臨床診斷GBP包括早期膽囊癌，主要原因是術(shù)前GBP診斷的依據(jù)是影像學(xué)檢查，難以區(qū)分良、惡性。UGC又稱偶發(fā)性膽囊癌，概念提出于1970年，指初始診斷為膽囊良性疾病，膽囊手術(shù)切除術(shù)后病理學(xué)檢查才確診的膽囊癌[24]。深入分析原因，除醫(yī)療檢查條件限制和影像學(xué)診斷缺陷外，多數(shù)情況并不屬于“意外”，需引起重視。對(duì)病人病史、癥狀、體征了解不詳細(xì)，術(shù)前影像學(xué)檢查不全、閱讀不仔細(xì)或經(jīng)驗(yàn)不足，術(shù)中對(duì)膽囊及周?chē)M織改變與炎癥反應(yīng)的區(qū)別判斷不清，術(shù)后對(duì)標(biāo)本檢查疏漏等情況都會(huì)造成此結(jié)果[25]。術(shù)前影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)GBP直徑大、單發(fā)、無(wú)蒂等情況，需引起注意。建議術(shù)前進(jìn)行更多的膽囊癌鑒別診斷，包括腫瘤標(biāo)志物和影像學(xué)檢查。術(shù)中應(yīng)仔細(xì)檢視膽囊標(biāo)本，對(duì)于質(zhì)地偏硬、切面灰白的腫塊，行術(shù)中冷凍病理檢查，及時(shí)發(fā)現(xiàn)膽囊癌并進(jìn)行相關(guān)處理。因此，在筆者看來(lái)，UGC并不算意外。

治 療

目前GBP的主要治療方法包括外科手術(shù)和隨訪觀察[26]，但兩者具體實(shí)施時(shí)仍有問(wèn)題和爭(zhēng)議。

一、外科手術(shù)

GBP的主要手術(shù)治療方法是膽囊切除，適用于疑似膽囊惡性息肉樣病變，以及腺瘤、膽囊腺肌癥等有惡變風(fēng)險(xiǎn)的良性病變。息肉直徑可較好地預(yù)測(cè)惡變風(fēng)險(xiǎn)，作為手術(shù)適應(yīng)證的標(biāo)準(zhǔn)已成共識(shí)。一般認(rèn)為膽囊切除的手術(shù)適應(yīng)證是息肉直徑≥10 mm[27]。 Koga 等[28]和 Zielinski等[29]研究認(rèn)為，直徑＜10 mm的GBP仍然存在3.2%～3.7%的惡變率，需引起重視。 Kubota 等[30]、Sugiyama 等[31]、Chou 等[32]開(kāi)展的B超檢查追蹤隨訪研究發(fā)現(xiàn)，直徑＜10 mm的GBP有3%～13%會(huì)發(fā)生惡變。既往研究也有直徑6 mm GBP惡變的報(bào)道。激進(jìn)的學(xué)者認(rèn)為，目前GBP有治療不足的情況，息肉直徑＞5 mm都應(yīng)手術(shù)治療。

既往研究發(fā)現(xiàn)，除息肉大小外，病人年齡及種族、息肉固有形態(tài)(血流和蒂)、是否合并結(jié)石和炎癥，均是影響膽囊惡變的高危因素。2017年《歐洲膽囊息肉臨床診治指南》中，直徑6～10 mm的GBP病人，如年齡＞50歲、息肉無(wú)蒂、伴原發(fā)性硬化膽管炎或?qū)儆谟〉诎惨崛朔N，被認(rèn)為具有癌變的高危潛能，在條件允許的情況下建議行膽囊切除手術(shù)。膽囊結(jié)石伴發(fā)息肉，由于膽囊癌的風(fēng)險(xiǎn)增加，即使無(wú)臨床癥狀，也建議手術(shù)治療[26]。

另一些學(xué)者認(rèn)為，目前GBP手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)過(guò)于寬松，切除的GBP絕大部分為良性病變。既往研究顯示，切除的GBP中，膽囊膽固醇性息肉高達(dá)60%～90%。一般認(rèn)為膽囊膽固醇性息肉不會(huì)惡變。筆者5年GBP超聲檢查追蹤隨訪的研究發(fā)現(xiàn)，部分GBP可縮小或消失，占11.7%，包括直徑＞8 mm的息肉。Corwin等[33]在連續(xù)65個(gè)月的隨訪中，也發(fā)現(xiàn)GBP消失率達(dá)34%。筆者推測(cè)，這些可縮小或消失的息肉大部分應(yīng)屬于膽囊膽固醇性息肉或炎性息肉。Kozuka等[34]在切除膽囊病理分析的基礎(chǔ)上，認(rèn)為將手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)定在直徑≥12 mm更適合，可有效減少良性膽囊病變的切除率。

膽囊腫瘤性息肉公認(rèn)為需手術(shù)治療。如何在術(shù)前很好地分辨腫瘤性息肉，成為關(guān)注熱點(diǎn)。筆者近年對(duì)19個(gè)術(shù)前預(yù)測(cè)膽囊腫瘤性和非腫瘤性息肉研究的5 715例病人進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，影響因素是病人年齡和息肉大小 (直徑＞10 mm或15 mm)、單發(fā)、無(wú)蒂、膽囊壁增厚或局部破壞、息肉表面不光滑、息肉血流量大，以及糖尿病、高血壓和膽囊炎。對(duì)于預(yù)測(cè)傾向?yàn)槟[瘤性息肉的病人，建議積極手術(shù)。對(duì)于預(yù)測(cè)傾向?yàn)槟懝檀夹韵⑷獾确悄[瘤性息肉的病人，可密切隨訪，因息肉有可能縮小或消失。如發(fā)現(xiàn)息肉過(guò)快生長(zhǎng)，立刻手術(shù)治療。過(guò)快生長(zhǎng)的標(biāo)準(zhǔn)為6個(gè)月超聲復(fù)查，息肉直徑增大＞3 mm。歐洲指南的標(biāo)準(zhǔn)是連續(xù)2次超聲復(fù)查息肉直徑增大≥2 mm[26]。

手術(shù)治療推薦腹腔鏡膽囊切除。切除范圍包括完整的膽囊，特別是需完全切除肝床膽囊漿膜下層的結(jié)締組織，達(dá)到裸露肝床肝組織的效果[35]。但有學(xué)者認(rèn)為，該手術(shù)出血多、風(fēng)險(xiǎn)大、操作復(fù)雜，而收益并不高，并不推薦作為常規(guī)手術(shù)。筆者建議，對(duì)于肝膽囊床側(cè)不能除外惡性病變的GBP，應(yīng)施行膽囊完整切除，并在手術(shù)過(guò)程中不切破膽囊，以免增加惡變息肉殘余和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于高度懷疑膽囊癌的病人，直接開(kāi)腹施行膽囊癌根治性手術(shù)可能是更好的選擇。有學(xué)者指出，直徑＞13 mm的息肉惡變率非常高，可按惡性腫瘤手術(shù)原則處理。

二、隨訪觀察

一般認(rèn)為直徑＜10 mm的GBP，應(yīng)定期隨訪觀察，超聲檢查間隔6～12個(gè)月?！稓W洲膽囊息肉臨床診治指南》建議，直徑6～10 mm的GBP病人，如無(wú)息肉惡變的高危因素或有惡變高危因素而不愿手術(shù)，應(yīng)密切隨訪觀察。如有病情變化，即行膽囊切除術(shù)[26]。

對(duì)于直徑＜6 mm的GBP是否要長(zhǎng)期隨訪，存在不同的認(rèn)識(shí)。有研究認(rèn)為直徑＜6 mm的息肉惡變風(fēng)險(xiǎn)極低，可不隨訪或減少隨訪次數(shù)[36]。但更多學(xué)者認(rèn)為這類(lèi)病人也需定期隨訪。如病人存在惡變高危因素，隨訪應(yīng)在第1年每6個(gè)月1次，1年后如無(wú)變化，改為每年1次；如無(wú)惡變高危因素，隨訪可每年1次。隨訪發(fā)現(xiàn)直徑增大≥2 mm或達(dá)10 mm，建議手術(shù)治療。如息肉縮小，需繼續(xù)隨訪至息肉消失。

除隨訪外，GBP是否有針對(duì)性非手術(shù)治療？由于GBP包括多種疾病，發(fā)病機(jī)制各不相同，甚至有些發(fā)病機(jī)制尚不清楚，因此缺乏公認(rèn)的非手術(shù)治療方案。筆者對(duì)既往6個(gè)有關(guān)GBP形成風(fēng)險(xiǎn)因素的高質(zhì)量研究227 021例病人分析發(fā)現(xiàn)，GBP的形成與病人年齡、吸煙、飲酒、高血壓、高血糖、脂肪肝、高三酰甘油、高膽固醇、轉(zhuǎn)氨酶升高等多個(gè)因素有關(guān)[37]。針對(duì)這些致病風(fēng)險(xiǎn)因素的治療，如高代謝綜合征的控制，可能有利于GBP、特別是膽固醇性息肉的縮小或消失。筆者建議，預(yù)測(cè)傾向?yàn)槟懩夷懝檀夹韵⑷舛ㄆ陔S訪的病人，可嘗試減重保肝，調(diào)節(jié)飲食，戒煙禁酒，控制高血壓、高血糖和高脂血癥等治療方法。但具體效果仍需深入研究。

總之，GBP雖然常見(jiàn)和多發(fā)，但臨床診治仍存在很多有待解決的問(wèn)題。只有深入臨床研究，并開(kāi)展發(fā)病機(jī)制相關(guān)的基礎(chǔ)研究，才能更好地理解和闡明GBP的疾病本質(zhì)，規(guī)范GBP的臨床診治，同時(shí)兼顧個(gè)體化治療，收益更大、安全性更高。