燈盞花乙素通過調(diào)節(jié)PKA信號傳導抑制巨噬細胞中的caspase-11激活和細胞焦亡

炎性caspase-11感知并被細胞內(nèi)脂多糖(LPS)激活，導致細胞焦亡，在防御細菌感染中起關鍵作用，而其在致病環(huán)境下的過度激活可能導致各種炎癥性疾病。然而，很少有已知的藥物可以控制caspase-11的激活。

來自暨南大學生命科學與技術學院的歐陽東云團隊報道了燈盞花乙素的抗巨噬細胞活性，燈盞花乙素是燈盞細辛中的一種黃酮類化合物，在巨噬細胞中作為caspase-11激活的抑制劑。燈盞花乙素劑量依賴性地抑制LPS誘導的細胞內(nèi)caspase-11p26的釋放(提示caspase-11的激活)和gasdermin D(GSDMD-NT)N末端片段的產(chǎn)生，從而導致細胞焦亡減少。它還抑制了非經(jīng)典核苷酸結(jié)合寡聚域類受體家族含吡啶域3(NLRP3)炎癥體的激活，表現(xiàn)在減少了凋亡相關的含CARD(ASC)斑點狀蛋白的形成，減少了白細胞介素-1β(IL-1β)和caspase-1p10的分泌，而NLRP3特異性抑制劑MCC950只抑制了IL-1β和caspase-1p10的釋放和ASC斑點的形成，而沒有抑制細胞焦亡。燈盞花乙素還抑制了LPS誘導的caspase-11激活和缺乏ASC表達的RAW 264.7細胞的焦化現(xiàn)象。此外，燈盞花乙素處理增加了caspase-11在蛋白激酶A(PKA)特異性位點的Ser/Thr磷酸化，其對caspase-11激活的抑制作用被PKA抑制劑H89或腺苷酸環(huán)化酶抑制劑MDL12330A大部分廢除。

該團隊證明了燈盞花乙素至少部分通過調(diào)節(jié)PKA信號通路抑制巨噬細胞中caspase-11的活化和細胞焦亡。鑒于caspase-11誘導的細胞焦亡在膿毒癥發(fā)病機制中的關鍵作用，但很少發(fā)現(xiàn)caspase-11抑制劑，燈盞花乙素代表了進一步研究和開發(fā)針對細菌性膿毒癥相關疾病的藥物的有用候選者。