• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    運用數(shù)據(jù)挖掘和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討糖尿病認(rèn)知功能障礙中醫(yī)用藥規(guī)律和作用機(jī)制

    2021-08-07 01:32:08石崯力
    關(guān)鍵詞:桃仁組方川芎

    石崯力,王 旭,盛 沛,張 擎,梁 婕

    南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,南京 210029

    糖尿病(diabetes mellitus,DM)是由遺傳和環(huán)境多重因素造成胰島素分泌或生物作用缺陷,臨床以慢性高血糖為特征的一組代謝性疾病。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)近三分之一DM患者合并不同程度的認(rèn)知功能障礙[1],多表現(xiàn)出健忘、學(xué)習(xí)及記憶能力減退、認(rèn)知缺失等癥狀,嚴(yán)重者病情可進(jìn)展至不可逆性癡呆。中醫(yī)將糖尿病認(rèn)知功能障礙(diabetic cognitive dysfunction,DCD)歸于“消渴”“呆病”范疇,認(rèn)為該病多由年邁腎虛、情志所傷、飲食失調(diào)、久病耗損等內(nèi)外病因綜合影響所致[2]。近年來運用中藥治療DCD的研究逐漸增加,積累大量臨床數(shù)據(jù),將其規(guī)范、總結(jié)是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的大方向。通過對治療DCD的中醫(yī)處方進(jìn)行探尋,挖掘潛在配伍藥物組合并提煉用藥規(guī)律,為今后臨床選方用藥提供借鑒。本研究基于對文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索,通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)進(jìn)行關(guān)聯(lián)、聚類和因子分析,研究其用藥規(guī)律,并通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對核心組方治療DCD的有效活性成分和潛在靶點進(jìn)行初步預(yù)測,篩選出相關(guān)生物學(xué)功能相關(guān)通路,對核心組方治療DCD的復(fù)雜作用機(jī)制進(jìn)行初步探究,為科研和臨床提供新思路和可靠依據(jù)。

    1 資料與方法

    1.1 文獻(xiàn)來源與檢索策略

    以(主題=糖尿病認(rèn)知功能障礙or主題=糖尿病認(rèn)知障礙or主題=糖尿病腦病)and(關(guān)鍵詞=中醫(yī)or關(guān)鍵詞=中醫(yī)藥)匹配,檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)(WF)、維普期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、及中國科學(xué)引文數(shù)據(jù)庫(CSCD)自1999年1月至2020年10月收載的文獻(xiàn)。

    1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

    采用以下納入標(biāo)準(zhǔn)對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選:(1)治療DCD的公開發(fā)表的中醫(yī)臨床研究文獻(xiàn),包括證治探討、名家經(jīng)驗和臨床觀察等,DCD的診斷應(yīng)符合國內(nèi)外公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)[3,4];(2)研究對象未合并其他病癥;(3)文獻(xiàn)所報道的中藥復(fù)方、中成藥資料完整;(4)中藥在對照實驗研究中具有顯著明確的臨床療效;(5)作者使用同一觀點重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)只取一篇。

    1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

    采用以下排除標(biāo)準(zhǔn)對已納入的文獻(xiàn)進(jìn)行進(jìn)一步篩選:(1)綜述類、動物實驗、源于會議、科普類文獻(xiàn);(2)采用針灸、推拿、食療、護(hù)理等非中醫(yī)處方治療或中西醫(yī)結(jié)合治療DCD的文獻(xiàn);(3)非糖尿病所引起的認(rèn)知功能障礙的文獻(xiàn)。

    1.2 中藥材數(shù)據(jù)的規(guī)范化

    參照全國高等中醫(yī)藥院校“十二五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[5]將表達(dá)相同的中藥進(jìn)行歸類處理,并將中藥別名或俗稱予以規(guī)范。如將“丹皮”“牡丹皮”統(tǒng)一為“牡丹皮”,“生地”“生地黃”統(tǒng)一為“生地黃”,“法半夏”“半夏”統(tǒng)一為“半夏”等。

    1.3 數(shù)據(jù)處理和分析

    根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)排除篩選后將納入的文獻(xiàn)內(nèi)中藥處方及中藥材逐一輸入至Microsoft Excel 2019,進(jìn)行排序、校對和整理,建立中藥治療DCD數(shù)據(jù)庫。運用IBM SPSS Modeler 18.0、SPSS Statistics 25.0軟件對高頻中藥進(jìn)行因子、聚類分析以及關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖的制作。

    1.4 通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)進(jìn)行作用機(jī)制分析

    1.4.1 核心組方化合物的篩選和預(yù)測

    運用TCMSP數(shù)據(jù)庫(http://tcmspw.com/tcmsp.php)搜索核心組方化學(xué)成分,以口服生物利用度(oral bioavailability,OB)≥30%和類藥性(drug like,DL)≥0.18為閾值條件[6]進(jìn)行初步篩選,納入中藥有效活性成分,建立中藥化學(xué)成分?jǐn)?shù)據(jù)集。通過SuperPred數(shù)據(jù)庫(http://prediction.charite.de/)對篩選出的化合物進(jìn)行相關(guān)靶點預(yù)測[7],利用UniProt數(shù)據(jù)庫(http://www.uniprot.org/),將種屬設(shè)置為“homo sapiens”,對去重后的有效靶點信息進(jìn)行規(guī)范化。

    1.4.2 DCD疾病靶點的預(yù)測

    以“diabetic cognitive dysfunction”“diabetic encephalopathy”等為關(guān)鍵詞,通過OMIM(http://www.omim.org/)、TTD(http://db.idrblab.net/ttd/)、Genecards(https://www.genecards.org/)、PharmGkb(http://www.pharmgkb.org/)和Drugbank數(shù)據(jù)庫(http://www.drugbank.ca/)獲取DCD潛在疾病靶點并建立疾病信息數(shù)據(jù)集[8]。

    1.4.3 核心組方藥物-有效成分-靶點-疾病網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建

    將篩選出的有效化合物、其潛在的靶點蛋白和疾病的導(dǎo)入至Cytoscape 3.8.0軟件(http://www.cytoscape.org/)構(gòu)建“核心組方藥物-有效成分-靶點-疾病”共有機(jī)制網(wǎng)絡(luò),并使用Network Analyzer功能對核心組方中的有效成分進(jìn)行分析。

    1.4.4 蛋白質(zhì)—蛋白質(zhì)相互作用(PPI)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

    利用Stitch和String數(shù)據(jù)庫(https://string-db.org/cgi/input.pl)分別構(gòu)建核心組方潛在靶點與疾病靶點的PPI網(wǎng)絡(luò),選擇種屬為“homo sapiens”,篩選條件為“minimum required interaction score>0.7”,將得到的蛋白質(zhì)互作關(guān)系導(dǎo)入Cytoscape 3.8.0軟件構(gòu)建成分靶點和疾病靶點相互作用 PPI網(wǎng)絡(luò)[9],并通過CytoNCA插件進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浞治觯跃W(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋮?shù)點度中心性(degree centrality,DC)、中介中心性(betweenness centrality,BC)和接近中心性(closeness centrality,CC)均大于中位數(shù)為標(biāo)準(zhǔn),篩選發(fā)揮藥效的主要活性成分以及核心靶點[10]。

    1.4.5 關(guān)鍵靶點的代謝通路與生物過程分析

    將核心靶點導(dǎo)入DAVID 6.8數(shù)據(jù)庫(https://david.ncifcrf.gov/)[11],將“gene list”及“background”設(shè)置為“homo sapiens”。運用R Studio軟件下載“ggplot2”擴(kuò)展包[12],設(shè)定閾值P< 0.01,F(xiàn)DR < 0.01,進(jìn)行京都基因與基因組百科全書(KEGG)通路富集分析;下載“dplyr”和“org.Hs.eg.db”安裝包,以閾值P< 0.01、FDR < 0.01進(jìn)行關(guān)鍵基因基因本體(GO)功能分析,最終以條形圖和氣泡圖的形式輸出結(jié)果。

    1.4.6 分子對接驗證

    通過分子對接技術(shù)對核心組方內(nèi)的關(guān)鍵成分和關(guān)鍵靶點之間的互作關(guān)系進(jìn)行進(jìn)一步的探究。研究表明[13],二甲雙胍(metformin)作為經(jīng)典的降糖藥物,能一定程度改善糖尿病患者認(rèn)知障礙,因此以其作為陽性對照藥物。具體步驟為:通過Pubchem網(wǎng)站(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)檢索獲取關(guān)鍵成分的3D結(jié)構(gòu),下載SDF文件并利用Open Babel 2.3.2軟件將SDF文件轉(zhuǎn)化為PDB文件,從Protein Data Bank(http://www.rcsb.org/pdb)數(shù)據(jù)庫中檢索關(guān)鍵靶點的受體蛋白,利用AutoDockTools軟件對受體蛋白進(jìn)行去水、去配體、加氫、平衡電荷等修飾,用Grid程序下的Grid Box命令打開Grid Option工具對每個受體蛋白進(jìn)行處理,利用AutoDock Vina 1.1.2對受體蛋白與配體小分子分別進(jìn)行分子對接。分子對接的結(jié)果以一種結(jié)合能(affinity)的形式輸出,是衡量配體是否能與受體分子有效結(jié)合的重要指標(biāo),一般認(rèn)為對接得分小于-4.25 kcal/mol可認(rèn)為配體與靶點之間具有結(jié)合活性,得分小于-5.0 kcal/mol則認(rèn)為結(jié)合活性較佳,得分小于-7.0 kcal/mol則認(rèn)為兩者之間有強(qiáng)烈的對接活性。

    2 數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果

    2.1 治療DCD的中藥使用頻次統(tǒng)計

    根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)排除篩選,共納入符合的文獻(xiàn)33篇,涉及中藥加減處方共123首,中藥共137味,總使用頻數(shù)為1 381次,使用中藥頻次最高的前十位依次是:當(dāng)歸、熟地黃、甘草、川芎、茯苓、枸杞子、桃仁、黃芪、石菖蒲和白芍,并對中藥在中藥組方中出現(xiàn)的頻率進(jìn)行統(tǒng)計。使用頻數(shù)大于25次的中藥共20味(見表1)。

    表1 治療糖尿病認(rèn)知功能障礙的處方頻數(shù)大于25次的中藥材統(tǒng)計

    續(xù)表1

    2.2 治療DCD的中藥關(guān)聯(lián)分析

    通過 SPSS Modeler 18.0軟件應(yīng)用apriori算法對使用頻數(shù)大于25次的20味高頻中藥進(jìn)行建模,以查找各中藥間的相關(guān)性與因果關(guān)系。設(shè)置關(guān)聯(lián)參數(shù):最小支持度大于20%,最小置信度大于80%,支持度提示藥對或藥物組合同時出現(xiàn)的頻率,置信度則提示當(dāng)藥物組合前項出現(xiàn)時,后項藥物出現(xiàn)的概率。結(jié)果得到桃仁-紅花、川芎-紅花、當(dāng)歸-桃仁-川芎、川芎-紅花-桃仁、熟地黃-菟絲子-枸杞子等核心藥物組合共26組(見表2)。

    表2 糖尿病認(rèn)知功能障礙處方高頻中藥關(guān)聯(lián)分析

    2.3 治療DCD的中藥聚類分析

    使用SPSS Statistics 25.0統(tǒng)計軟件對使用頻數(shù)大于25次的20味高頻中藥進(jìn)行聚類分析。采用組間連接的系統(tǒng)聚類算法,運算后可得到6類,即為DCD的核心配伍藥物組合用于臨證加減(見圖1)。分別是:(1)桃仁、紅花、當(dāng)歸、川芎;(2)枸杞子、菟絲子、熟地黃;(3)甘草、白芍、丹參;(4)石菖蒲、遠(yuǎn)志、黃芪;(5)半夏、白術(shù)、茯苓;(6)山藥、山茱萸、五味子、麥冬。

    圖1 糖尿病認(rèn)知功能障礙處方中藥聚類分析圖Fig.1 Cluster analysis of diabetes cognitive dysfunction prescription注:右側(cè)中藥材由上至下的順序為:桃仁、紅花、川芎、當(dāng)歸、枸杞子、菟絲子、熟地黃、甘草、白芍、丹參、石菖蒲、遠(yuǎn)志、黃芪、半夏、白術(shù)、茯苓、山藥、山茱萸、五味子、麥冬。以下圖中數(shù)字對應(yīng)的中藥材與圖1相一致。Note:The order of Chinese herbal medicines from top to bottom is:Persicae Semen;Carthami Flos;Chuanxiong Rhizoma;Angelicae Sinensis Radix;Lycii Fructus;Cuscutae Semen;Rehmanniae Radix Praeparata;Glycyrrhizae Radix et Rhizoma;Paeoniae Radix Alba;Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma;Acori Tataninowii Rhizoma;Polygalae Radix;Astragali Radix;Pinelliae Rhizoma;Atractylodis Macrocephalae Rhizoma;Poria;Dioscoreae Rhizoma;Corni Fructus;Schisandrae Chinensis Fructus;Ophiopogonis Radix.The Chinese herbal medicines corresponding to the numbers in the figures below are the same as those in figure 1.

    2.4 治療DCD的中藥因子分析

    為了探尋高頻中藥間潛在的結(jié)構(gòu)關(guān)系,運用SPSS Statistics 25.0統(tǒng)計軟件對高頻中藥進(jìn)行因子分析,通過KMO檢驗和Bartlet球形檢驗比較變量間相關(guān)系數(shù)的差異,結(jié)果顯示抽樣適合性檢驗KMO=0.600,Bartlet球形檢驗P=0.000,差異具有顯著性P<0.05,認(rèn)為變量間存在較強(qiáng)的依賴性,符合因子分析標(biāo)準(zhǔn)。采用主成分分析法,設(shè)置提取初始特征值大于1,可提取公因子數(shù)為8個,累計貢獻(xiàn)率為78.53%。設(shè)置最小載荷量為0.5,得出桃仁(0.896)、紅花(0.861)、川芎(0.841)、當(dāng)歸(0.645)在成分F1上載荷量較高;在成分F2上載荷量前四位為熟地黃(0.755)、枸杞子(0.801)、菟絲子(0.842)、半夏(0.513);五味子(0.701)和麥冬(0.869)在成分F3上載荷量較高;在成分F4上載荷量較高的中藥為山藥(0.843)、山茱萸(0.876);在成分F5上載荷量較高的中藥為石菖蒲(0.856)、遠(yuǎn)志(0.540)和白芍(0.682);在成分F6上載荷量最高的前三位分別是甘草(0.808)、茯苓(0.565)和白術(shù)(0.576);在成分F7-8上載荷最高分別為黃芪(0.815)和丹參(0.904),由此將各成分上載荷量較高的中藥提煉為公因子(見表3)。通過kaiser標(biāo)準(zhǔn)化的全體旋轉(zhuǎn)法得到旋轉(zhuǎn)因子載荷圖(見圖2)。

    表3 公因子信息表

    圖2 糖尿病認(rèn)知功能障礙中藥處方旋轉(zhuǎn)因子載荷圖Fig.2 Rotational load diagram for prescription factor analysis of diabetic cognitive dysfunction

    3 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)結(jié)果

    3.1 核心組方化學(xué)成分篩選

    根據(jù)關(guān)聯(lián)、聚類和因子分析,綜合得到“當(dāng)歸、桃仁、紅花、川芎、熟地黃、枸杞子、菟絲子、石菖蒲、白芍”9味中藥組成的核心組方。從TCMSP數(shù)據(jù)庫中根據(jù)OB、DL值篩選核心組方的潛在活性化學(xué)成分共109個(見表4)。

    表4 核心組方中109個候選化合物的基本信息

    續(xù)表4(Continued Tab.4)

    續(xù)表4(Continued Tab.4)

    3.2 DCD疾病靶點篩選

    通過OMIM、TTD、PharmGkb和Drugbank數(shù)據(jù)庫分別收集DCD相關(guān)靶點基因590、282、44、61個,通過Genecards數(shù)據(jù)庫獲得“diabetic cognitive dysfunction”為關(guān)鍵詞的靶點5 236個、“diabetic encephalopathy”為關(guān)鍵詞的靶點2 556個,將二者靶點合并后去重;relevance score代表靶點與疾病的密切程度,根據(jù)其由高到低排序,取前1 000個作為DCD的潛在靶點;經(jīng)去重后共收集到1 490個DCD疾病相關(guān)靶點。

    3.3 “核心組方藥物-有效成分-靶點-疾病”共有網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建

    將上述的經(jīng)剔除無對應(yīng)靶點的核心組方有效化學(xué)成分、重復(fù)靶點和疾病的相關(guān)靶點導(dǎo)入至Cytoscape 3.8.0軟件,構(gòu)建“核心組方藥物-有效成分-靶點-疾病”網(wǎng)絡(luò)圖,其包含了349個節(jié)點和1 723條關(guān)系(見圖3)。網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點的大小與度值呈正比關(guān)系,其中度值(degree)排在前三位的化合物為槲皮素(quercetin)、山奈酚(kaempferol)和β-谷甾醇(β-sitosterol)。

    圖3 “核心組方藥物-有效成分-靶點-疾病”共有網(wǎng)絡(luò)圖Fig.3 Common network of "core prescription drugs-active ingredients-targets-disease"注:藍(lán)色表示疾病靶點;紅色表示核心組方中藥物名稱;綠色表示核心組方有效成分;棕色表示共有化合物成分。Note:The blue section represents the disease target;The red portion represents the core prescription drug;The green portion represents the active ingredient;The brown portion represents a common compound ingredient.

    3.4 PPI網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建與分析

    利用Stitch和String數(shù)據(jù)庫分別獲得核心組方和疾病潛在靶點PPI網(wǎng)絡(luò);通過Cytoscape 3.8.0軟件進(jìn)行合并,去除19個單獨的靶點GABRA2、GABRA5、PLAT、PSMD3、NR3C2、ECE1、GABRA1、G6PD、THBD、CHRNA7、MGAM、DPP4、SCN5A、ADRA2A、ACHE、NR1I3、PTGS1、RXRA、PPP3CA后獲得核心組方治療DCD相關(guān)潛在作用靶點76個。運用Cytoscape軟件中CytoNCA插件通過對中心網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行拓?fù)浞治?,篩選最終得到24個核心靶點(見圖4),其中degree值排名前3位的靶點依次為:TP53、IL6、FOS,由此推測其是作為核心藥物治療DCD中發(fā)揮重要作用的關(guān)鍵靶點,將用于后續(xù)的分子對接驗證。

    3.5 關(guān)鍵靶點的代謝通路與生物過程分析

    3.5.1 藥物-疾病核心靶點GO分析

    將獲得的核心組方治療DCD交互的潛在靶點利用DAVID數(shù)據(jù)庫進(jìn)行GO分析,結(jié)果可獲得237條GO富集功能,其中生物過程(biological process,BP)相關(guān)的條目最多,共183條,23條細(xì)胞組成(cellular component,CC)和31條分子生物學(xué)功能(molecular function,MF)。以P<0.01,F(xiàn)DR<0.01為篩選條件選取GO條目,其涉及調(diào)控糖脂代謝、細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)、蛋白質(zhì)磷酸化、蛋白酶結(jié)合、血管生成等生物學(xué)過程。運用R Studio軟件下的“dplyr”“org.Hs.eg.db”和“ggplot2”擴(kuò)展包對上述的分析結(jié)果前20條進(jìn)行可視化處理(見圖5)。

    圖4 核心組方治療DCD靶點的PPI網(wǎng)絡(luò)Fig.4 The core prescription drugs PPI network for the treatment of DCD targets

    圖5 核心組方治療DCD潛在核心靶點的GO功能分析(前20位)Fig.5 GO function analysis of core prescription drugs for treating DCD potential core targets (Top 20)

    3.5.2 藥物-疾病KEGG通路富集分析

    利用DAVID數(shù)據(jù)庫對核心組方治療DCD交互的核心靶點進(jìn)行KEGG通路分析,共獲得96條富集通路,以P<0.01,F(xiàn)DR<0.01為篩選條件選取共66條KEGG條目。分析結(jié)果提示核心靶點與TNF信號通路、MAPK信號通路、Toll樣受體信號通路、FoxO信號通路、HIF-1信號通路、鞘脂信號通路、VEGF信號通路和胰島素信號通路等有關(guān),與此同時還發(fā)現(xiàn)核心靶點與多種癌癥、病毒感染性疾病、寄生蟲病等存在聯(lián)系。運用R Studio軟件對篩選后的前30條KEGG通路結(jié)果進(jìn)行可視化處理(見圖5)。

    圖6 核心組方治療DCD潛在核心靶點的KEGG富集功能分析(前30位)Fig.6 KEGG enrichment function analysis of core prescription drugs for treating DCD potential core targets (Top 30)

    3.6 分子對接驗證

    通過對核心組方中主要活性成分進(jìn)行分子對接驗證,結(jié)果顯示,配體小分子均穩(wěn)定地位于對接口袋內(nèi)(見表5)。與二甲雙胍相比,核心組方的主要活性成分與關(guān)鍵靶點之間對接更為緊密,其中與TP53和FOS結(jié)合能最低的活性成分為槲皮素,與IL6結(jié)合能最低的活性成分為β-谷甾醇。運用PyMOL作三維圖展示槲皮素與配體小分子FOS(PDB ID:1fos)之間的相互作用(見圖7)。

    表5 核心組方有效成分和二甲雙胍與TP53、FOS、IL6分子對接結(jié)果

    圖7 FOS與槲皮素的分子對接模式圖Fig.7 Molecular docking diagram of FOS and quercetin

    4 討論與結(jié)論

    DCD是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥之一,對患者的疾病預(yù)后、生活質(zhì)量造成不良的影響。中醫(yī)對DCD無專門病名,多將其歸于“消渴”“呆病”“癡呆”范疇,現(xiàn)多認(rèn)為其發(fā)病病機(jī)為本虛標(biāo)實,病位在腦,涉及脾、腎等多臟腑。脾失健運,不能游溢精微,積于中焦使其運化機(jī)能受損,意舍不清,影響心神[14];病程日久,或因痰蒙神竅,或因瘀血阻絡(luò),或因痰瘀毒互結(jié),集聚腦絡(luò),腦失所養(yǎng),導(dǎo)致DCD的發(fā)生發(fā)展,患者多表現(xiàn)出健忘、精神恍惚、認(rèn)知減退。病程日久,痰濕、瘀血、濁毒等病理產(chǎn)物相互作用耗損陰陽,終致腎精不足,髓??仗揫15,16]。

    前針對DCD尚無明確完善的西醫(yī)治療方案,而中醫(yī)藥在治療DCD方面優(yōu)勢突出,在降低血糖血脂、延緩記憶減退、減輕毒副作用、提高生活質(zhì)量等方面均取得良好的臨床療效。本研究基于對中醫(yī)臨床處方進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘分析,通過頻次統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)DCD用藥多為川芎、桃仁、丹參、紅花、當(dāng)歸、黃芪、熟地黃等具有活血化瘀、補(bǔ)氣補(bǔ)血之味和半夏、石菖蒲、遠(yuǎn)志等理氣化濕、醒神益智之品。活血化瘀與補(bǔ)虛藥物性味多甘、溫,配伍使用可化腦絡(luò)瘀阻,調(diào)氣血通暢,補(bǔ)正氣虛損。肝為瘀血生成之樞,善用肝經(jīng)藥物引經(jīng)報使,行氣活血,通利化瘀。理氣開竅藥與安神藥甘苦同用,肺脾同治,氣行則濕化,氣順則痰消,則化濁開竅,醒腦通絡(luò)。關(guān)聯(lián)分析結(jié)果提示桃仁-紅花、川芎-紅花、當(dāng)歸-紅花、枸杞子-菟絲子具有高頻率和強(qiáng)相關(guān)性。聚類分析和因子分析發(fā)現(xiàn),公因子F1、F8(包括桃仁、紅花、川芎、當(dāng)歸、丹參)以活血化瘀通絡(luò)為主,是為“逐瘀湯”的基礎(chǔ),并歸氣血,養(yǎng)活同施,既可除病因通腦絡(luò),又可匡扶正氣,主治瘀血所致之證;公因子F2、F4(包括熟地黃、山藥、山茱萸、枸杞子、菟絲子等)以補(bǔ)虛為主,其中熟地黃、山藥、山茱萸三陰并補(bǔ),補(bǔ)腎益精,養(yǎng)肝健脾,為“地黃丸”重要組成部分,主治肝腎虧損之證;公因子F2、F3、F5、F6、F7(包括半夏、茯苓、白術(shù)、甘草、石菖蒲等)以理氣化濕醒腦為主,其中半夏和茯苓相結(jié)合,為“二陳湯”的基礎(chǔ),取燥濕散結(jié)與利水滲濕之效,主治痰濁所致之證。聚類分析與因子分析結(jié)果相似,客觀地證明治療DCD中藥配伍有規(guī)可循。

    根據(jù)數(shù)據(jù)挖掘分析結(jié)果得出,當(dāng)歸、桃仁、紅花、川芎、熟地黃、枸杞子、菟絲子、石菖蒲、白芍9味藥組成的核心組方能從多角度、多維度、多層面反映中醫(yī)藥從“活血化瘀、補(bǔ)腎填髓、開竅醒腦”基本法則治療DCD。從微觀角度,核心組方中槲皮素、山奈酚和β-谷甾醇等化合物發(fā)揮了重要的作用。槲皮素不僅能降低胰島素抵抗和空腹血糖水平,而且可調(diào)節(jié)海馬區(qū)SIRT1活性蛋白和NLRP3炎癥小體表達(dá),不僅可以緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress,ERS),而且還可抑制海馬區(qū)異常炎癥反應(yīng),保護(hù)神經(jīng)元異常退變[17]。山奈酚是一種天然類黃酮化合物,不僅能通過抑制NO降解實現(xiàn)對細(xì)胞的抗氧化保護(hù),還可通過調(diào)節(jié)MAPK、PI3K-Akt通路降低炎癥因子表達(dá),抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)過度應(yīng)激[18]。β-谷甾醇[19]可通過激活胰島素下游信號分子以降低IRS-1磷酸化,上調(diào)IR-1和AKT蛋白的表達(dá),抑制PKCq和NF-κB通路傳導(dǎo),削弱海馬區(qū)炎癥反應(yīng)。PPI網(wǎng)絡(luò)及拓?fù)浞治霰砻?,核心組方通過TP53、FOS、IL6、MAPK14、CASP3、ERS1、IL1B等核心靶點治療DCD的可能性較大,涉及糖脂代謝、血管生成、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞老化和凋亡等生物學(xué)過程。

    通過FOS、IL6、IL1B、MAPK14、CASP3等基因可誘導(dǎo)下游轉(zhuǎn)錄因子,激活TNF信號通路、MAPK信號通路、Toll樣通路、FoxO信號通路發(fā)揮作用,使得炎性因子磷酸化以調(diào)控細(xì)胞炎癥反應(yīng)[20]。這些信號通路不僅與細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)之間關(guān)系緊密,也與ERS和細(xì)胞自噬相關(guān)。當(dāng)機(jī)體能量供給不足引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)平衡紊亂,通過MAPK信號通路、FoxO信號通路多重調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬,清除細(xì)胞質(zhì)中的異常蛋白,調(diào)控自噬通量,抑制ERS,減少淀粉樣蛋白在海馬區(qū)的異常沉積以保護(hù)神經(jīng)元[21,22]。雌激素信號通路介導(dǎo)多種雌激素核受體抑制海馬神經(jīng)元內(nèi)部的ERS,維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)定,阻斷Caspase級聯(lián)反應(yīng),調(diào)控CASP3基因以保護(hù)細(xì)胞存活,對認(rèn)知功能障礙產(chǎn)生一定程度的良性調(diào)節(jié)[23]。Toll樣受體(TLRs)被證明可通過胰島素信號通路和Toll樣通路激活胰島素下游信號分子,上調(diào)胰島β細(xì)胞周圍蛋白的活性,調(diào)控全身胰島素敏感性和血脂分布[24]。

    通過數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn)目前中醫(yī)組方治療DCD多從行氣活血化瘀、化痰醒腦開竅、滋陰填精固腎的大方向入手,從中挖掘出當(dāng)歸-桃仁-川芎、當(dāng)歸-紅花-川芎、川芎-紅花-桃仁、熟地黃-菟絲子-枸杞子等核心藥物配伍,為日后臨床應(yīng)用提供寶貴治療經(jīng)驗和參考;基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對中醫(yī)治療DCD遣方用藥中的核心組方潛在作用機(jī)制進(jìn)行初步分析,由此對中醫(yī)醫(yī)家治療疾病過程中所用的藥物給出科學(xué)的解釋。同時,本研究還存在一定的不足和缺陷,包括納入中醫(yī)臨床處方數(shù)量有限、文獻(xiàn)質(zhì)量參差不齊等,數(shù)據(jù)挖掘和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)尚停留于理論層面,對核心藥物有效成分作用DCD的具體作用機(jī)制還需進(jìn)一步的基礎(chǔ)實驗加以驗證。

    猜你喜歡
    桃仁組方川芎
    桃仁炮制歷史沿革及現(xiàn)代研究進(jìn)展
    中成藥(2023年11期)2023-11-23 10:58:14
    Shunxin decoction (順心組方) improves diastolic function in rats with heart failure with preserved ejection fraction induced by abdominal aorta constriction through cyclic guanosine monophosphatedependent protein kinase Signaling Pathway
    蒙醫(yī)藥清瘟殺黏類方劑組方的知識發(fā)現(xiàn)研究
    桃仁和酒
    川芎茶調(diào)散治療耳鼻喉科疾病舉隅
    川芎外治 止痛功良
    不同產(chǎn)地桃仁和山桃仁的微性狀鑒別
    智慧健康(2019年14期)2019-06-06 09:11:32
    川芎總酚酸提取工藝的優(yōu)化
    中成藥(2018年7期)2018-08-04 06:04:02
    川芎土茯苓魚湯緩解頭痛
    特別健康(2018年2期)2018-06-29 06:13:50
    部頒標(biāo)準(zhǔn)中治療風(fēng)溫中成藥的組方規(guī)律
    中成藥(2018年1期)2018-02-02 07:20:22
    日韩欧美 国产精品| 一级毛片aaaaaa免费看小| 九九在线视频观看精品| 国产成人aa在线观看| 一本色道久久久久久精品综合| 日韩电影二区| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 超碰av人人做人人爽久久| 国产精品国产av在线观看| 国产亚洲精品久久久com| 精品国产露脸久久av麻豆| 99久久综合免费| 国产色婷婷99| 国产精品一区二区在线不卡| 九草在线视频观看| 能在线免费看毛片的网站| 久久精品国产自在天天线| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 男的添女的下面高潮视频| 精品国产露脸久久av麻豆| av福利片在线观看| 久久久久久久久久人人人人人人| 国产精品一区二区在线观看99| 久久毛片免费看一区二区三区| 亚洲人成网站高清观看| 久久精品国产a三级三级三级| 亚洲精品成人av观看孕妇| 黑人猛操日本美女一级片| 另类亚洲欧美激情| videossex国产| 免费观看a级毛片全部| 亚洲图色成人| 久久久久久久久大av| 国产成人精品一,二区| 国产精品免费大片| 在线观看免费视频网站a站| 舔av片在线| 最近中文字幕2019免费版| 久久国产亚洲av麻豆专区| av免费在线看不卡| 日日撸夜夜添| 国产精品av视频在线免费观看| 久久99蜜桃精品久久| 大话2 男鬼变身卡| 免费观看av网站的网址| 九草在线视频观看| 亚洲人成网站在线观看播放| 黄色怎么调成土黄色| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 亚洲精品国产av蜜桃| 少妇的逼好多水| 午夜福利高清视频| 日本黄色片子视频| 亚洲美女黄色视频免费看| 亚洲av在线观看美女高潮| 青春草亚洲视频在线观看| 国产精品久久久久久久电影| 国产中年淑女户外野战色| 我的女老师完整版在线观看| 久久99热这里只有精品18| 亚洲综合色惰| 高清日韩中文字幕在线| 草草在线视频免费看| 91aial.com中文字幕在线观看| 两个人的视频大全免费| 99国产精品免费福利视频| 国产熟女欧美一区二区| 亚洲一区二区三区欧美精品| 视频区图区小说| 免费av中文字幕在线| 日日摸夜夜添夜夜爱| 亚洲欧洲国产日韩| 黑丝袜美女国产一区| 国产日韩欧美在线精品| 韩国av在线不卡| 国产亚洲欧美精品永久| 精品国产一区二区三区久久久樱花 | 久久久久久久国产电影| 久久久久精品久久久久真实原创| 成人美女网站在线观看视频| 午夜福利影视在线免费观看| 18禁在线无遮挡免费观看视频| videossex国产| 97热精品久久久久久| 亚洲人与动物交配视频| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 男人狂女人下面高潮的视频| 青春草国产在线视频| a 毛片基地| 国内精品宾馆在线| 欧美bdsm另类| 免费av不卡在线播放| 国产精品蜜桃在线观看| 亚洲成人手机| 女性被躁到高潮视频| 如何舔出高潮| 日韩一区二区视频免费看| 一个人看的www免费观看视频| 国产永久视频网站| 亚洲国产av新网站| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 精品视频人人做人人爽| 亚洲欧美清纯卡通| 久久久成人免费电影| 国产伦理片在线播放av一区| 亚洲精品日本国产第一区| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 国产精品一区二区在线观看99| 极品教师在线视频| 超碰97精品在线观看| 国产亚洲一区二区精品| a 毛片基地| 美女高潮的动态| 亚洲精品456在线播放app| 麻豆乱淫一区二区| 亚洲精品色激情综合| 波野结衣二区三区在线| 成人美女网站在线观看视频| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 一区二区av电影网| 九色成人免费人妻av| 一区二区三区四区激情视频| 51国产日韩欧美| 亚洲欧美清纯卡通| 日本色播在线视频| 成人午夜精彩视频在线观看| 国产中年淑女户外野战色| 97在线视频观看| 亚洲色图av天堂| 国产日韩欧美亚洲二区| 五月天丁香电影| 我要看日韩黄色一级片| 久久 成人 亚洲| 国产精品嫩草影院av在线观看| 亚洲精品成人av观看孕妇| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 日本vs欧美在线观看视频 | 有码 亚洲区| 亚洲精品国产av成人精品| 晚上一个人看的免费电影| 久久毛片免费看一区二区三区| 高清午夜精品一区二区三区| 欧美bdsm另类| 国产精品一区二区在线不卡| 亚洲国产精品成人久久小说| av黄色大香蕉| 国产精品国产av在线观看| 三级经典国产精品| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 91精品国产九色| 男人和女人高潮做爰伦理| 在现免费观看毛片| 亚洲美女搞黄在线观看| 一个人看视频在线观看www免费| 91久久精品电影网| av又黄又爽大尺度在线免费看| 天天躁日日操中文字幕| 91精品国产九色| 久久av网站| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 久久人人爽人人爽人人片va| 亚洲精品国产av成人精品| 国产爽快片一区二区三区| tube8黄色片| 欧美变态另类bdsm刘玥| 国产成人精品福利久久| 国产精品国产三级专区第一集| 亚洲美女视频黄频| 观看美女的网站| 精品人妻熟女av久视频| 少妇精品久久久久久久| 国产黄片美女视频| 亚洲美女黄色视频免费看| 久久久国产一区二区| 丰满少妇做爰视频| 国产精品蜜桃在线观看| 久久亚洲国产成人精品v| 大话2 男鬼变身卡| 一本色道久久久久久精品综合| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 国产一级毛片在线| 色5月婷婷丁香| 久久99精品国语久久久| 一区二区三区乱码不卡18| 国产大屁股一区二区在线视频| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 黄色怎么调成土黄色| av在线app专区| 1000部很黄的大片| 在线观看美女被高潮喷水网站| 国产深夜福利视频在线观看| 国产乱人视频| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 欧美变态另类bdsm刘玥| 日韩制服骚丝袜av| 国产69精品久久久久777片| 成人亚洲欧美一区二区av| 国产成人精品婷婷| 性色av一级| 97超碰精品成人国产| 男女免费视频国产| 成人黄色视频免费在线看| 国产乱人视频| 国产av码专区亚洲av| 黄色配什么色好看| 丝袜喷水一区| 丰满少妇做爰视频| 五月天丁香电影| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 美女中出高潮动态图| 亚洲无线观看免费| 制服丝袜香蕉在线| 丰满人妻一区二区三区视频av| 国产成人a∨麻豆精品| 中文字幕免费在线视频6| 亚洲精品一二三| 亚洲一区二区三区欧美精品| 国产黄频视频在线观看| 不卡视频在线观看欧美| 边亲边吃奶的免费视频| 国产精品人妻久久久影院| 91精品伊人久久大香线蕉| 国产中年淑女户外野战色| 日韩视频在线欧美| 大香蕉久久网| 黄片wwwwww| 亚洲精品乱久久久久久| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 乱码一卡2卡4卡精品| 全区人妻精品视频| 亚洲怡红院男人天堂| 免费观看无遮挡的男女| 如何舔出高潮| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 欧美精品一区二区大全| 亚洲国产最新在线播放| 超碰97精品在线观看| 99国产精品免费福利视频| 亚洲成人中文字幕在线播放| av卡一久久| 精品视频人人做人人爽| 男人舔奶头视频| 超碰av人人做人人爽久久| 啦啦啦啦在线视频资源| 国产成人freesex在线| 精品久久久久久久久亚洲| 久久人人爽av亚洲精品天堂 | 久久ye,这里只有精品| 三级国产精品片| 国产成人精品福利久久| 各种免费的搞黄视频| 少妇 在线观看| 亚洲最大成人中文| 最近最新中文字幕免费大全7| 热99国产精品久久久久久7| 少妇的逼水好多| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 欧美性感艳星| 高清毛片免费看| 两个人的视频大全免费| 在线观看国产h片| 欧美成人精品欧美一级黄| 网址你懂的国产日韩在线| 最近最新中文字幕免费大全7| 乱系列少妇在线播放| 久久人人爽人人片av| 免费看不卡的av| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 亚洲国产欧美人成| 国产成人精品婷婷| 久久国产亚洲av麻豆专区| 成人无遮挡网站| 国产成人aa在线观看| 在线播放无遮挡| 亚洲欧美日韩无卡精品| 一二三四中文在线观看免费高清| 久久久久久人妻| 大陆偷拍与自拍| 国产精品人妻久久久影院| 在线免费十八禁| a级一级毛片免费在线观看| 这个男人来自地球电影免费观看 | 最近2019中文字幕mv第一页| 亚洲av二区三区四区| 国产精品精品国产色婷婷| av在线老鸭窝| 七月丁香在线播放| 亚洲不卡免费看| 黄片无遮挡物在线观看| 久久久久性生活片| av网站免费在线观看视频| 丰满少妇做爰视频| 一个人看的www免费观看视频| 国产精品精品国产色婷婷| 夜夜爽夜夜爽视频| 国产精品一及| 国产爽快片一区二区三区| 亚洲真实伦在线观看| av国产精品久久久久影院| 99久久人妻综合| 久久人妻熟女aⅴ| 欧美国产精品一级二级三级 | 亚洲色图av天堂| 一边亲一边摸免费视频| 久久久久久久国产电影| 国产精品无大码| 丰满少妇做爰视频| 久久久久久久久久久免费av| 高清不卡的av网站| 国产欧美亚洲国产| 免费观看性生交大片5| 日韩一区二区视频免费看| 高清日韩中文字幕在线| 亚洲精品一区蜜桃| 国产精品av视频在线免费观看| 干丝袜人妻中文字幕| 精品人妻偷拍中文字幕| 久久久久精品性色| 男女免费视频国产| 亚洲av免费高清在线观看| 看十八女毛片水多多多| av国产精品久久久久影院| 另类亚洲欧美激情| 色哟哟·www| 丝袜喷水一区| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 成年av动漫网址| 一区二区三区精品91| 国产 精品1| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 国精品久久久久久国模美| kizo精华| 久久ye,这里只有精品| 在线观看一区二区三区激情| 黄片wwwwww| 久久精品久久久久久久性| 午夜福利高清视频| 最近2019中文字幕mv第一页| 日韩av不卡免费在线播放| 在线 av 中文字幕| 欧美日韩综合久久久久久| 久久久久人妻精品一区果冻| 赤兔流量卡办理| 亚洲内射少妇av| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 草草在线视频免费看| 亚洲国产成人一精品久久久| 欧美日韩视频精品一区| 美女视频免费永久观看网站| 国产 一区精品| 久久99热6这里只有精品| 久久久久久九九精品二区国产| 美女cb高潮喷水在线观看| 免费av不卡在线播放| 91久久精品国产一区二区成人| 国产伦在线观看视频一区| a级毛片免费高清观看在线播放| 日韩电影二区| 少妇的逼好多水| 国产色爽女视频免费观看| 久久久久久伊人网av| av线在线观看网站| 亚洲国产av新网站| 啦啦啦啦在线视频资源| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 精品久久久久久电影网| 日本av免费视频播放| 成人无遮挡网站| 美女中出高潮动态图| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 亚洲美女黄色视频免费看| 久久人人爽人人爽人人片va| av国产精品久久久久影院| 嫩草影院入口| 韩国av在线不卡| 亚洲国产精品国产精品| 成人综合一区亚洲| 男女啪啪激烈高潮av片| 日韩av免费高清视频| 免费黄色在线免费观看| 亚洲国产精品999| 久久久久精品久久久久真实原创| 日韩亚洲欧美综合| 精品久久久久久久久亚洲| 美女cb高潮喷水在线观看| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| a 毛片基地| 大香蕉久久网| 亚洲欧洲日产国产| 午夜精品国产一区二区电影| 人妻夜夜爽99麻豆av| 国产高清有码在线观看视频| 久久这里有精品视频免费| 少妇被粗大猛烈的视频| 久久久色成人| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 欧美精品国产亚洲| 中文字幕制服av| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| av又黄又爽大尺度在线免费看| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 美女中出高潮动态图| 日本wwww免费看| 干丝袜人妻中文字幕| 插逼视频在线观看| 国产亚洲91精品色在线| 成人影院久久| 久久久久久久精品精品| 亚洲精品一区蜜桃| 深夜a级毛片| 亚洲高清免费不卡视频| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 国产精品福利在线免费观看| 一区二区三区乱码不卡18| 精品亚洲成国产av| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 欧美高清性xxxxhd video| 我的老师免费观看完整版| 丰满迷人的少妇在线观看| 亚洲美女搞黄在线观看| 久久久久久九九精品二区国产| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图 | 亚洲av中文字字幕乱码综合| 日本色播在线视频| 日韩免费高清中文字幕av| 国产伦精品一区二区三区四那| 亚洲熟女精品中文字幕| 最近手机中文字幕大全| a级一级毛片免费在线观看| 少妇被粗大猛烈的视频| 亚洲欧美一区二区三区国产| 日本免费在线观看一区| 国产成人精品婷婷| 超碰97精品在线观看| 高清黄色对白视频在线免费看 | 99九九线精品视频在线观看视频| 欧美极品一区二区三区四区| 亚洲av日韩在线播放| 欧美zozozo另类| 免费人成在线观看视频色| 一区二区av电影网| 国产v大片淫在线免费观看| 国产永久视频网站| 毛片女人毛片| 伦理电影大哥的女人| 深爱激情五月婷婷| 九九爱精品视频在线观看| 国产高潮美女av| 亚洲,一卡二卡三卡| 亚洲久久久国产精品| 成人漫画全彩无遮挡| 久久毛片免费看一区二区三区| 国产一区二区三区av在线| 精品一区二区三区视频在线| 内射极品少妇av片p| 啦啦啦在线观看免费高清www| 久久久久久久国产电影| 欧美变态另类bdsm刘玥| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 国产亚洲最大av| 国产精品伦人一区二区| 大陆偷拍与自拍| 91在线精品国自产拍蜜月| 黄色欧美视频在线观看| 国产精品国产三级专区第一集| 亚洲va在线va天堂va国产| 韩国高清视频一区二区三区| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 国产免费一区二区三区四区乱码| 99国产精品免费福利视频| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 国产一区有黄有色的免费视频| 黄色日韩在线| 在线观看免费日韩欧美大片 | 国产一区有黄有色的免费视频| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 精品久久久精品久久久| 成人一区二区视频在线观看| 国产成人精品婷婷| 秋霞伦理黄片| 美女国产视频在线观看| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 精品人妻偷拍中文字幕| 亚洲国产精品成人久久小说| 三级经典国产精品| 一级二级三级毛片免费看| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 1000部很黄的大片| 熟女电影av网| 国产精品一区二区在线不卡| 亚洲人成网站高清观看| 制服丝袜香蕉在线| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频 | 午夜视频国产福利| 国产精品人妻久久久影院| 久久精品久久久久久久性| 身体一侧抽搐| 丰满少妇做爰视频| 国产一区二区三区综合在线观看 | 丰满人妻一区二区三区视频av| 国产精品人妻久久久久久| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 久久久久精品性色| 九九在线视频观看精品| 久久6这里有精品| 国产精品99久久久久久久久| 日韩大片免费观看网站| 亚洲不卡免费看| 免费观看a级毛片全部| 日本黄色片子视频| 国产av码专区亚洲av| 亚洲精品久久午夜乱码| 日韩在线高清观看一区二区三区| 美女国产视频在线观看| 人妻系列 视频| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 在线观看三级黄色| 美女高潮的动态| 精品少妇黑人巨大在线播放| www.色视频.com| 国产69精品久久久久777片| 2022亚洲国产成人精品| 久久久久网色| 在线看a的网站| 91精品国产国语对白视频| 在线观看一区二区三区激情| 少妇丰满av| 亚洲欧美日韩另类电影网站 | 亚洲怡红院男人天堂| 久久国产亚洲av麻豆专区| 丝瓜视频免费看黄片| 男女无遮挡免费网站观看| 在线精品无人区一区二区三 | 欧美国产精品一级二级三级 | 最近的中文字幕免费完整| 永久网站在线| 欧美成人一区二区免费高清观看| 高清视频免费观看一区二区| 亚洲国产欧美人成| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 十八禁网站网址无遮挡 | 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 亚洲国产色片| 亚洲经典国产精华液单| 国产成人a∨麻豆精品| 天堂中文最新版在线下载| 五月天丁香电影| 成人毛片60女人毛片免费| 最近的中文字幕免费完整| 国产黄频视频在线观看| 97热精品久久久久久| 成人免费观看视频高清| 美女福利国产在线 | 在线观看av片永久免费下载| 熟女人妻精品中文字幕| 午夜福利高清视频| 99久国产av精品国产电影| 久久久亚洲精品成人影院| 国产视频内射| 只有这里有精品99| 天堂俺去俺来也www色官网| 欧美xxⅹ黑人| 亚洲人与动物交配视频| 精品人妻视频免费看| 三级国产精品片| 蜜臀久久99精品久久宅男| 日韩亚洲欧美综合| 成年美女黄网站色视频大全免费 | 亚洲第一区二区三区不卡| 国内精品宾馆在线| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 亚洲国产色片| 男女边摸边吃奶| 国产亚洲一区二区精品| 国产黄频视频在线观看| 成年免费大片在线观看| 免费高清在线观看视频在线观看| 亚洲av综合色区一区| 3wmmmm亚洲av在线观看| 极品少妇高潮喷水抽搐| 国产成人免费观看mmmm| 久久婷婷青草| 亚洲欧洲日产国产| 亚洲,欧美,日韩| 国产av国产精品国产| 精品国产露脸久久av麻豆| 五月天丁香电影| 亚洲av国产av综合av卡| 日韩 亚洲 欧美在线| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 干丝袜人妻中文字幕| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 国产精品欧美亚洲77777| 亚洲欧美成人精品一区二区| 丰满迷人的少妇在线观看| 久久久久精品性色| 亚洲无线观看免费| av天堂中文字幕网| 插阴视频在线观看视频| 91久久精品电影网| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 亚洲欧洲国产日韩| videos熟女内射| 啦啦啦在线观看免费高清www| 日韩欧美一区视频在线观看 | 边亲边吃奶的免费视频| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 国产精品一区二区性色av|