內(nèi)鏡超聲在肝癌診治中的應(yīng)用進(jìn)展

劉 攀， 于守君， 成 雨

濱州醫(yī)學(xué)院煙臺附屬醫(yī)院 a.肝膽胰脾外科微創(chuàng)診療中心， b.肝膽胰脾外科， 山東 煙臺 264100

肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，其中以肝細(xì)胞癌(HCC)最為常見。在歐美等國家，肝癌的主要病因是丙型肝炎和酒精性脂肪性肝病。然而在我國，肝癌的主要發(fā)病原因為乙型肝炎，其疾病發(fā)展過程主要包括：病毒性肝炎—肝硬化—肝癌。肝癌呈隱匿性發(fā)病，初期臨床癥狀不明顯，出現(xiàn)典型癥狀時已處于中晚期，患者預(yù)后差。因此肝癌的早期診斷與治療至關(guān)重要。目前，超聲(ultrasound, US)檢查是肝癌首選的篩查方式，CT、MRI是肝癌早期確診的首選方式[1]，但CT和MRI對<2 cm的HCC結(jié)節(jié)診斷敏感度較低[2]。

與US、CT、MRI相比，內(nèi)鏡超聲(endoscopic ultrasound, EUS)能夠發(fā)現(xiàn)更小的病灶(<1 cm)，并且具有較高的診斷率和安全性[3-4]，其最顯著的特點是將超聲檢查技術(shù)與內(nèi)鏡相結(jié)合，能夠?qū)Σ∽兗爸車M織進(jìn)行近距離的掃查，提高圖像的分辨率。已有多項研究證實EUS在肝癌診斷中的應(yīng)用價值。Singh等[5]對17例高度懷疑HCC的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，CT的準(zhǔn)確度為69%，而EUS對HCC的診斷敏感度為100%，準(zhǔn)確度為65%，但在EUS引導(dǎo)下進(jìn)行細(xì)針穿刺抽吸細(xì)胞學(xué)檢查(EUS-guided fine-needle aspiration, EUS-FNA)后，其準(zhǔn)確度提升為94%。隨后一項前瞻性研究[3]表明，EUS對肝惡性病灶的檢出能力明顯高于CT，其診斷準(zhǔn)確度為97%。近年來，隨著內(nèi)鏡技術(shù)的飛速發(fā)展，出現(xiàn)了許多新技術(shù)，其中包括內(nèi)鏡超聲造影技術(shù)(contrast-enhanced endoscopic ultrasound, CE-EUS)、內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下活組織檢查(endoscopic ultrasound guide liver biopsy, EUS-LB)、內(nèi)鏡超聲彈性成像技術(shù)(endoscopic ultrasound elastography, EUS-EG)等。EUS不僅能夠?qū)CC進(jìn)行診斷，還可以對HCC進(jìn)行引導(dǎo)下的治療，如內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下射頻消融(EUS-guided radiofrequency ablation, EUS-RFA)、EUS引導(dǎo)下微波消融(microwave ablation, MWA)治療等。研究[6]表明，EUS及其相關(guān)技術(shù)在肝癌的診斷與治療中發(fā)揮了重要作用。本文對EUS及相關(guān)技術(shù)在肝癌診斷與治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀及價值予以綜述。

1 EUS在肝癌診斷中的應(yīng)用

1.1 內(nèi)鏡超聲造影技術(shù)(CE-EUS) CE-EUS是一項安全、簡便、無創(chuàng)的檢查方法，其優(yōu)勢之一是不受腹腔氣體的干擾，能夠清楚地顯示病變。此外，CE-EUS還可以實時動態(tài)地顯示病灶的血流灌注信息。肝臟血流豐富，具有門靜脈和肝動脈雙重血供，因此CE-EUS可利用肝臟的雙重供血特點對肝臟疾病進(jìn)行良惡性鑒別診斷及輔助評估預(yù)后，其動態(tài)增強的過程主要分為3個階段：造影劑注入10～20 s與30 s之間是動脈期，30～45 s至2 min為門靜脈期，2 min后為延遲期[7]。目前，有少量研究報道了CE-EUS在肝癌診斷中的應(yīng)用價值。Oh等[8]研究結(jié)果表明，CE-EUS的診斷準(zhǔn)確率優(yōu)于傳統(tǒng)EUS。該研究共納入30例肝轉(zhuǎn)移患者，先后行常規(guī)EUS和CE-EUS，結(jié)果顯示常規(guī)EUS的準(zhǔn)確度為73.3%，CE-EUS準(zhǔn)確度為93.3%，且其技術(shù)成功率為100%，也沒有不良反應(yīng)發(fā)生。一項回顧性分析[9]也得到類似的結(jié)論，CE-EUS對于肝左葉轉(zhuǎn)移性腫瘤的診斷準(zhǔn)確率和敏感度均優(yōu)于EUS，尤其是直徑<1 cm的病變。雖然目前相關(guān)的前瞻性研究較少，但筆者認(rèn)為CE-EUS對肝癌診斷具有良好的應(yīng)用前景，可以運用于診斷不明確且不愿意接受有創(chuàng)檢查的患者，以便更精確的診斷疾病，為患者制訂更細(xì)致的治療方案。由于CE-EUS與病灶的血流灌注信息密切相關(guān)，因此對于血供較少的腫瘤、多發(fā)腫瘤以及合并其他基礎(chǔ)疾病的患者，其診斷難度明顯增加。未來還需要大量的前瞻性研究來驗證CE-EUS的診斷價值。

1.2 內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下活組織檢查(EUS-LB) 雖然US、CT、MRI在肝癌診斷方面得到了飛速的發(fā)展，但是肝癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)仍是病理學(xué)檢查。以往，獲取肝臟組織的方法主要為經(jīng)皮、經(jīng)頸靜脈穿刺活檢或術(shù)中活檢。EUS-LB與經(jīng)皮或經(jīng)頸靜脈穿刺活檢方式相比，主要具有以下優(yōu)勢[10-12]：(1)可以避開重要臟器和血管，安全性更高；(2)成像質(zhì)量高且可以實時到達(dá)局部目標(biāo)病變；(3)患者耐受性好，可重復(fù)進(jìn)行。EUS-LB可以通過EUS-FNA或內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢(EUS-guided fine-needle biopsy, EUS-FNB)兩種方式進(jìn)行，EUS經(jīng)胃或十二指腸到達(dá)病變部位，利用穿刺針進(jìn)行取樣，并且在整個操作過程中利用彩色多普勒避開重要的血管和臟器[13]。到目前為止，已有多項研究探討了EUS-FNA在肝臟腫塊中的診斷價值。Nguyen等[14]率先將EUS-FNA應(yīng)用于肝臟進(jìn)行前瞻性研究，結(jié)果表明該技術(shù)成功率為100%，無并發(fā)癥發(fā)生。隨后，Oh等[15]回顧性分析證實EUS-FNA具有較高的安全性和成功率，而且還能夠發(fā)現(xiàn)US或CT遺漏的病灶以及可以對肝右葉進(jìn)行組織學(xué)標(biāo)本采集，該研究認(rèn)為EUS-FNA可以作為經(jīng)皮活檢途徑失敗后的補救措施。Ichim等[4]研究同樣發(fā)現(xiàn)EUS-FNA具有較高的診斷率和安全性，同時指出EUS-FNA不應(yīng)該僅作為一種補救措施。近年來，許多新型EUS-FNB穿刺針得以研發(fā)并逐步應(yīng)用于臨床(如ProCore、SharCore等)。Chon等[16]為評估EUS-FNB的有效性和可行性，對58例肝臟有腫塊的患者進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，EUS-FNB對肝臟疾病的敏感度和特異度分別為89.7%和100%，其標(biāo)本組織滿足率為91.4%，沒有嚴(yán)重并發(fā)癥。Chen等[17]對38例不能進(jìn)行經(jīng)皮活檢的患者行EUS-FNB分析后得出，EUS-FNB對HCC的診斷敏感度和準(zhǔn)確度分別為88%和90%，且沒有發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)事件。由于EUS-FNB穿刺針設(shè)計為反向斜角，理論上能夠更容易獲取組織學(xué)標(biāo)本，但目前EUS-FNB相較于EUS-FNA有較高的診斷率和組織產(chǎn)量等觀點仍存在爭議。Schulman等[18]研究表明，F(xiàn)NA的組織產(chǎn)量低于同類型的FNB穿刺針。Ching-Companioni等[19]為比較EUS-FNA與EUS-FNB的組織產(chǎn)量和標(biāo)本滿足率，對40例患者行EUS-LB，結(jié)果顯示19G FNB穿刺針比常規(guī)的19G FNA穿刺針能提供更多的活檢標(biāo)本，但是FNB術(shù)后嚴(yán)重腹痛的發(fā)生率高于FNA(25% vs 5%)。然而Mohan等[20]對12項研究(其中9項FNB，3項FNA)分析后結(jié)果顯示FNA的組織產(chǎn)量、不良事件發(fā)生率均優(yōu)于FNB。

以上研究可以確定EUS-LB在肝癌診斷中有較高的安全性和有效性，但作為一種有創(chuàng)檢查，該技術(shù)也存在一些并發(fā)癥和一定的爭議，如術(shù)后出血、感染以及腫瘤可能沿著針道擴散轉(zhuǎn)移等。目前國內(nèi)外EUS-LB應(yīng)用于肝癌的相關(guān)前瞻性研究較少，尚需大量的隨機對照試驗來確定其安全性和有效性。

1.3 內(nèi)鏡超聲彈性成像技術(shù)(EUS-EG) 彈性成像是一種新穎的超聲成像方式，它將組織受壓前后回聲信號移動幅度的變化轉(zhuǎn)化為實時彩色圖像，通過評估組織的硬度來進(jìn)行良惡性疾病的鑒別診斷。據(jù)相關(guān)報道[21]，肝臟惡性疾病的硬度值高于良性疾病，其硬度值比周圍正常組織高100倍。根據(jù)檢查方式的不同，彈性成像可以分為經(jīng)腹彈性成像和EUS-EG，前者在腹壁脂肪層較厚或大量腹水的情況下成像效果差[22]，而EUS-EG可以近距離接觸病灶，不受腸道氣體和腹水的影響，可用于評估經(jīng)腹超聲顯示不清的病變?nèi)绺闻K腫瘤、腹腔內(nèi)的異常淋巴結(jié)、腸道腫瘤等，從而提高疾病的診斷率。一項回顧性分析[23]顯示，肝臟良性疾病的硬度值明顯低于肝臟惡性疾病，且EUS-EG區(qū)分良惡性疾病的準(zhǔn)確度為88.6%，特異度為88.8%，敏感度為92.5%，陽性預(yù)測值為86.7%，陰性預(yù)測值為92.3%。Ma等[24]Meta分析對納入的384例患者對比分析后表明，彈性成像技術(shù)對良惡性肝臟疾病鑒別診斷具有較高準(zhǔn)確率和特異度。EUS-EG也可以根據(jù)組織的硬度值指導(dǎo)EUS-LB，以便更精確的對病變進(jìn)行標(biāo)本采集。目前，已有的研究[25-26]表明彈性成像技術(shù)對肝臟腫瘤的良惡性鑒別診斷具有高敏感度和高特異度以及良好的應(yīng)用前景。但是，慢性肝炎和酒精等外部因素引起的持續(xù)炎癥，以及肝臟纖維性病變會影響肝臟硬度，可能干擾超聲彈性成像準(zhǔn)確判斷病變的能力[6]，而且EUS-EG檢查時圖像易變、色彩多變，結(jié)果還與操作人員的主觀判斷有關(guān)，故EUS-EG用于肝臟疾病需要更進(jìn)一步的研究來證實其作用和有效性。

2 EUS在肝癌治療中的應(yīng)用

2.1 內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下射頻消融(EUS-RFA) EUS-RFA是指在EUS引導(dǎo)下將帶有射頻發(fā)生器的穿刺針置入病灶內(nèi)，通過其產(chǎn)生的熱量殺傷病變細(xì)胞，是一種風(fēng)險很低的微創(chuàng)手術(shù)。目前，已有多項研究[27-28]證實EUS-RFA在胰腺癌應(yīng)用中的安全性和有效性。有少量關(guān)于EUS-RFA應(yīng)用于HCC的個案報道。de Nucci等[29]對1例70歲HCC伴有肝硬化患者行EUS-RFA，其術(shù)后沒有嚴(yán)重并發(fā)癥，1個月后CT顯示病灶縮小50%，表明該技術(shù)對HCC具有良好的治療效果。EUS-RFA具有創(chuàng)傷小，能準(zhǔn)確定位、實時監(jiān)測等優(yōu)點，對于無法進(jìn)行手術(shù)的肝癌患者具有良好的應(yīng)用前景，但是RFA由于“散熱”效應(yīng)，對于靠近大血管、膈肌或膽囊附近的病灶不能完全消融[30]，而且EUS-RFA應(yīng)用于肝癌的研究較少，所以其在肝癌中的應(yīng)用還需進(jìn)一步的研究驗證。

2.2 EUS引導(dǎo)下注射治療 經(jīng)皮注射消融治療是最常見的消融治療方法之一，最常用的方法是經(jīng)皮注射乙醇[31]。注射的乙醇通過使蛋白質(zhì)變性和細(xì)胞脫水導(dǎo)致組織壞死，從而達(dá)到治療效果[32]。同時，乙醇能夠破壞病灶周圍的血管，對降低復(fù)發(fā)率可能有潛在的作用[33]。EUS引導(dǎo)下乙醇注射的優(yōu)勢是能夠?qū)⒁掖技械乃偷讲≡畈课?，最大限度避免周圍正常組織的損傷，由于具有較高的安全性和有效性，該技術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于胰腺病變[34-35]。近年來，EUS引導(dǎo)下乙醇注射治療肝癌方面也取得了一定的進(jìn)展。徐作峰等[36]對10例復(fù)發(fā)性肝癌患者應(yīng)用EUS引導(dǎo)下無水乙醇注射，其單次完全消融率為60%，對殘留病灶再次進(jìn)行無醇注射后，總體完全消融率為90%。Nakaji等[37]報道了1例經(jīng)RFA治療后復(fù)發(fā)的HCC患者，行EUS引導(dǎo)下乙醇注射，4周后CT顯示腫瘤壞死且血性腹水明顯減輕，沒有嚴(yán)重的并發(fā)癥。一項回顧性分析[38]表明，EUS引導(dǎo)下乙醇注射治療對早期肝尾狀葉肝癌有效。雖然該方法不能取代外科手術(shù)治療，但為不愿手術(shù)或不能手術(shù)的患者提供了一個可行的替代治療方案。另外，EUS引導(dǎo)下注射抗腫瘤藥物及化療藥物也可以作為一種局部治療方案，該方法在胰腺腫瘤的應(yīng)用中取得了良好的效果[39-40]。雖然目前尚無應(yīng)用于肝癌的相關(guān)研究報道，但該治療方法在減輕全身副作用以及提高療效方面可能具有潛在的作用。EUS引導(dǎo)下注射治療在肝癌中具有良好的應(yīng)用前景，但是目前的研究均來自個案報道或小樣本的回顧性分析，仍需進(jìn)一步隨機對照研究來確定其作用。

2.3 EUS引導(dǎo)下MWA治療 對于不能手術(shù)切除的患者，MWA可以作為一種替代消融策略，MWA的“散熱”效應(yīng)比RFA顯著降低，提高了對血管周圍腫瘤的療效[41]。Ding等[42]研究表明，MWA與RFA在HCC的治療中具有等同的安全性和有效性。Shi等[43]研究認(rèn)為在≤3 cm的單發(fā)HCC中，MWA的有效性和安全性等同于手術(shù)切除治療，MWA的1、3、5年總體生存率分別為94%、70%、52%。國內(nèi)一項對豬肝臟的實驗[44]表明，EUS引導(dǎo)下MWA治療安全性高，創(chuàng)傷小，并發(fā)癥少。而且EUS引導(dǎo)下MWA治療在減少周圍正常組織損傷中具有理論上的應(yīng)用價值，具有良好的應(yīng)用前景。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，雖然大多數(shù)有關(guān)EUS診斷與治療肝癌的文獻(xiàn)都是回顧性分析或小樣本的前瞻性研究，但亦可以初步肯定EUS在肝癌診治中具有良好的應(yīng)用價值。EUS能夠發(fā)現(xiàn)US、CT和MRI遺漏的病灶，提高疾病的診斷率；CE-EUS和EUS-EG能夠?qū)Σ≡罡M(jìn)一步地評估，提高診斷準(zhǔn)確率和敏感度；EUS-LB則能夠獲取組織學(xué)標(biāo)本，精確的判定肝臟疾病的性質(zhì)。目前肝癌的首選和最佳治療方式是手術(shù)切除，但由于肝癌晚期合并一些并發(fā)癥，如肝功能差、大量腹水等，僅約20%的患者能夠進(jìn)行手術(shù)切除[45]。對于失去手術(shù)機會的患者，EUS引導(dǎo)下相關(guān)治療方法為其提供了額外的治療選擇，與其他傳統(tǒng)方法相比，其全身副作用更少、生活質(zhì)量更高。同樣，EUS引導(dǎo)下的相關(guān)治療也可以作為手術(shù)前的降期治療方案[32]。

EUS引導(dǎo)下相關(guān)操作技術(shù)具有局限性。其中最主要的局限性是EUS及其相關(guān)技術(shù)對操作人員的要求較高，學(xué)習(xí)時間長，而且EUS是一種侵入性檢查，可能發(fā)生一系列的并發(fā)癥，如術(shù)后出血、感染、膽源性胰腺炎等[4]；其次，EUS不能對整個肝臟進(jìn)行實時成像，難以對肝臟遠(yuǎn)端的病變進(jìn)行甄別；此外，鈣化、脂肪浸潤以及膽道積氣也會影響圖像的質(zhì)量，且EUS費用昂貴，增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[46]。但隨著EUS及其相關(guān)技術(shù)不斷發(fā)展完善以及人工智能的應(yīng)用，相信未來EUS將在肝癌診斷與治療中發(fā)揮更大的作用。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：劉攀負(fù)責(zé)資料收集與分析，撰寫論文；成雨參與資料分析，修改論文；于守君負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。