抗腫瘤創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的一般路徑

王妙新

江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司 藥物研究院臨床研究中心，南京211112

在人類與疾病的抗?fàn)幹校滤幍倪B續(xù)開發(fā)為人類戰(zhàn)勝/控制疾病、保護(hù)人體健康提供了強(qiáng)有力的手段。然而，一個新藥的上市，均需進(jìn)行臨床試驗(yàn)，通過科學(xué)嚴(yán)密的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，驗(yàn)證新藥的有效性和安全性。在臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)時，保護(hù)受試者的權(quán)益和安全[1]是一前提條件，不能因?yàn)槭茉囌邊⒓釉囼?yàn)而影響對其疾病的治療。新藥臨床試驗(yàn)必須獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的批準(zhǔn)[2]、通過倫理審查，同時還需要遵守《中華人民共和國人類遺傳資源管理?xiàng)l例》（國令第717 號）、符合“中國人類遺傳資源采集審批行政許可事項(xiàng)服務(wù)指南”的要求。

放眼全球，抗腫瘤藥物是當(dāng)前熱門的新藥開發(fā)領(lǐng)域，從PD-1/PD-L1，到眼下的CLDN18.2，各靶點(diǎn)新藥不斷涌現(xiàn)。目前，國內(nèi)開發(fā)的抗腫瘤新藥，幾乎在國外都能找到同靶點(diǎn)的藥物正在開展臨床試驗(yàn)，雖然化合物結(jié)構(gòu)有所不同，導(dǎo)致有效性和安全性方面存在差異，但有國外同類藥物的前期臨床試驗(yàn)的信息可供參考，為開展新藥研發(fā)提供了很大幫助。

通過對抗腫瘤創(chuàng)新藥Ⅰ～Ⅲ期臨床研究各個環(huán)節(jié)抉擇點(diǎn)的分析，結(jié)合當(dāng)前的指導(dǎo)原則、法規(guī)和以往的案例，現(xiàn)對臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)路徑的關(guān)注點(diǎn)進(jìn)行粗淺的分析和探討。

1 Ⅰ期臨床試驗(yàn)

1.1 單藥試驗(yàn)

新開發(fā)的藥物自首次進(jìn)入人體試驗(yàn)，即開始了Ⅰ期臨床試驗(yàn)。Ⅰ期臨床試驗(yàn)主要是為了對新藥的人體藥代動力學(xué)和耐受性進(jìn)行初步研究，以此來確定劑量限制性毒性（DLT），最大耐受劑量（MTD），并推薦下一步研究的給藥方案[3]。與其他藥物不同的是，抗腫瘤藥物在此階段獲得劑量限制性毒性（Dose Limited Toxicity，DLT）和最大耐受劑量（Maximal Tolerated Dose，MTD）的同時，一般還會進(jìn)行抗腫瘤活性的觀察。通常DLT 觀察時間為一個完整的治療周期，當(dāng)前絕大部分抗腫瘤藥物的一個完整的治療周期為21 天?？鼓[瘤活性的觀察時間一般是2 個周期（42 天）。具體須根據(jù)藥物的特性決定，例如，PD-1 的中位起效時間是84 天，這時，抗腫瘤活性的觀察時間就應(yīng)該是84 天。這個階段，非細(xì)胞毒性和非強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)劑的藥物，單次給藥可以選擇在健康人群中進(jìn)行，連續(xù)給藥考慮要進(jìn)行抗腫瘤活性觀察，在擬定的目標(biāo)人群中進(jìn)行。擬定的目標(biāo)人群一般根據(jù)動物模型選擇，參考國外同靶點(diǎn)藥物選擇目標(biāo)人群，也是一種方法。具體可通過與國外同靶點(diǎn)藥物化合物的結(jié)構(gòu)、體外試驗(yàn)結(jié)果、非臨床研究試驗(yàn)結(jié)果的分析，獲得相關(guān)參考信息。對于全新靶點(diǎn)的藥物，外部參考信息相對有限，只能通過開展充分的臨床前的研究，獲得支撐Ⅰ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)所需要的相關(guān)數(shù)據(jù)。此階段有采用滴定劑量遞增的，也有采用經(jīng)典3+3 進(jìn)行劑量遞增的，各有利弊。劑量滴定快速，但風(fēng)險(xiǎn)也大；3+3 相對較慢，但是穩(wěn)健。在有一定數(shù)據(jù)支撐的情況下，低劑量組采用劑量滴定，正常情況下，可以減少劑量爬坡試驗(yàn)的時間。此階段，宜關(guān)注受試人群的選擇，雖然此階段可不限瘤種進(jìn)行劑量遞增，但還是要結(jié)合藥物抗腫瘤作用機(jī)制及模型，盡量安排可能受益的受試者參加試驗(yàn)。另外，出于療效觀察的考慮，也宜選擇擬定的目標(biāo)人群。有多個擬定適應(yīng)癥時，宜選擇發(fā)病率高的目標(biāo)人群率先開發(fā)。爬坡試驗(yàn)的起始劑量根據(jù)非臨床研究試驗(yàn)結(jié)果，同時，參考國內(nèi)外同靶點(diǎn)藥物的臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行確定。劑量遞增試驗(yàn)一般設(shè)5 個左右劑量組，沒有固定的規(guī)定，以盡量減少患者暴露于過低的無效劑量或高的毒性劑量為準(zhǔn)。在爬坡試驗(yàn)過程中，宜結(jié)合前期試驗(yàn)的藥代動力學(xué)參數(shù)及其與藥效/毒性間的關(guān)系，適時調(diào)整劑量爬坡方案[3]。

由于3+3 樣本量太少，不足已選擇一個比較合適的治療劑量，雖然有選擇最高耐受劑量作為推薦劑量開展Ⅱ期臨床研究。但一般申辦方還是想通過選擇2～3 個劑量組進(jìn)行樣本量擴(kuò)增試驗(yàn)，一為豐富PK 數(shù)據(jù)，二也是為了進(jìn)一步觀察療效和不良反應(yīng)，用于選擇一個比較合理的劑量進(jìn)行Ⅱ期試驗(yàn)。一般每組20～30 例，也可采用Simon 二階段設(shè)計(jì)中第一階段的樣本量作為擴(kuò)組的樣本量。此階段有人稱之為Ⅰb 期，也有人稱之為Ⅱa 期，研究的內(nèi)容基本一致。此時，適應(yīng)癥的選擇至關(guān)重要，由于病患資源是有限的，若國內(nèi)有競爭產(chǎn)品時，選擇差異化的開發(fā)策略，還是與競爭對手爭奪病源，各企業(yè)需根據(jù)自身的實(shí)際情況作出決定。初創(chuàng)型企業(yè)宜求穩(wěn)，大企業(yè)一般會追求大市場，具體情況需根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)、產(chǎn)品在細(xì)分治療領(lǐng)域的市場定位、臨床開發(fā)團(tuán)隊(duì)的整體實(shí)力、專家資源等多方面因素，權(quán)衡決定。此階段臨床試驗(yàn)的主要療效觀察指標(biāo)一般選擇ORR。

1.2 與其他治療方案聯(lián)合試驗(yàn)[4]

在單藥與其他上市藥物聯(lián)合開展劑量遞增試驗(yàn)時，要考慮藥物間的相互作用，要有模型支撐或有國內(nèi)外同靶點(diǎn)藥物前期臨床數(shù)據(jù)作為參考。為了減少試錯的機(jī)會，提高成功率，一般聯(lián)合用藥方案參考國內(nèi)外相同的聯(lián)合方案進(jìn)行爬坡試驗(yàn)。

宜采用循序漸進(jìn)的方式，優(yōu)先與NCCN 指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方案進(jìn)行聯(lián)合，再考慮與未上市藥物進(jìn)行聯(lián)合。開展2 個未上市藥物聯(lián)合爬坡。由于未知因素相對較多，臨床數(shù)據(jù)相對較少，與標(biāo)準(zhǔn)治療方案聯(lián)合爬坡相比，試驗(yàn)設(shè)計(jì)相對復(fù)雜，風(fēng)險(xiǎn)相對較大。從受試者的角度考慮，可能也更易接受與標(biāo)準(zhǔn)治療方案的聯(lián)合，入組可能也相對容易些。同“1.1”項(xiàng)，主要療效觀察指標(biāo)一般選擇ORR。

基于國內(nèi)外同靶點(diǎn)藥物前期臨床試驗(yàn)結(jié)果提示，單藥抗腫瘤活性不理想，與其他治療方案聯(lián)合協(xié)同作用顯著的新藥，宜盡早推進(jìn)聯(lián)合方案的開發(fā)。

2 Ⅱ期臨床試驗(yàn)

2.1 單藥試驗(yàn)

隨著國內(nèi)新藥審評審批制度的改革，為了盡快解決患者用藥的可及性，滿足下列條件之一就可有條件批準(zhǔn)生產(chǎn)上市[5]：①與現(xiàn)有治療手段相比，對疾病的預(yù)后有明顯改善作用；②用于對現(xiàn)有治療手段不耐受或無療效的患者，可取得明顯療效；③可以與現(xiàn)有治療手段不能聯(lián)用的其他關(guān)鍵藥物或治療方式有效地聯(lián)用，并取得明顯療效；④療效與現(xiàn)有治療手段相當(dāng)，但可通過避免現(xiàn)有療法的嚴(yán)重不良反應(yīng)，或明顯降低有害的藥物相互作用，顯著改善患者的依從性；⑤可以用于應(yīng)對新出現(xiàn)或預(yù)期會發(fā)生的公共衛(wèi)生需求。比如，上海君實(shí)和蘇州信達(dá)等企業(yè)研發(fā)的PD-1，就是在完成Ⅱ期臨床試驗(yàn)后，獲準(zhǔn)有條件批準(zhǔn)生產(chǎn)上市。所以，對于前期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示療效顯著的新藥，一般都會在開展Ⅱ期臨床試驗(yàn)前與CDE 溝通，申請?jiān)冖蚱谂R床試驗(yàn)結(jié)果達(dá)到預(yù)期目標(biāo)后有條件批準(zhǔn)生產(chǎn)上市。此時，需要提供一定數(shù)量病例的安全性數(shù)據(jù)。所以，確定首先上市的適應(yīng)癥尤其重要。這取決于產(chǎn)品的特性和公司的戰(zhàn)略決策。比如，PD-1 用于治療惡性黑色素瘤，當(dāng)時國內(nèi)的主要藥物是達(dá)卡巴嗪，ORR 在5%左右，而PD-1 的ORR 在20%左右，容易取得突破。另外，惡性黑色素瘤的市場相對較小，大公司一般不會把主要精力放在上面，競爭相對較小，相對容易獲得成功。

若國內(nèi)外同靶點(diǎn)藥物提示有多個適應(yīng)癥可能有效（根據(jù)其Ⅱ期臨床結(jié)果，已有條件獲批上市），宜同時開展。如此，可為多個適應(yīng)癥提前有條件獲批上市提供滿足審評要求的安全性數(shù)據(jù)[5]。在國內(nèi)外同靶點(diǎn)藥物明確適應(yīng)癥的情況下，選擇多個適應(yīng)癥的成功率要比選擇一個適應(yīng)癥的成功率要大得多。此階段臨床試驗(yàn)的樣本量一定要符合統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求。

試驗(yàn)設(shè)計(jì)可選擇隨機(jī)對照，也可選擇單臂。一般情況，由于納入的受試者均為無標(biāo)準(zhǔn)治療方案、NCCN 指南推薦參加臨床試驗(yàn)的晚期腫瘤患者，采用單臂試驗(yàn)設(shè)計(jì)，主要療效指標(biāo)一般選擇ORR，以不接受治療患者的ORR 為5%進(jìn)行單臂試驗(yàn)的樣本量估算。由于PFS、OS 在單臂試驗(yàn)中難以解釋受試者的獲益情況，若療效指標(biāo)采用BFS、OS 等以時間為終點(diǎn)的指標(biāo)，須采用隨機(jī)對照設(shè)計(jì)[6]?？刹捎冒参縿╇S機(jī)對照優(yōu)效臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)；也可采用NCCN指南推薦的治療方案為對照，采用非劣或優(yōu)效臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，究竟采用非劣還是優(yōu)效臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，取決于申辦者對新藥治療效果的信心。采用陽性對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，有助于試驗(yàn)藥物的早期市場定位。當(dāng)主要療效終點(diǎn)指標(biāo)選擇ORR 時，一般不采用安慰劑隨機(jī)對照設(shè)計(jì)，這主要有鑒于安慰劑組只接受了BSC，沒有試驗(yàn)組患者享有的潛在的臨床獲益。當(dāng)有同靶點(diǎn)藥物上市時，與同靶點(diǎn)藥物進(jìn)行頭對頭比較，盡早獲得兩者有效性和安全性信息，有助于申辦者制定/調(diào)整新藥臨床研究和市場開發(fā)的策略。

完成臨床試驗(yàn)所需樣本量，單臂<安慰劑對照<陽性藥物對照。試驗(yàn)進(jìn)度和費(fèi)用支出也大致如此。在實(shí)際操作中以單臂試驗(yàn)居多，主要療效指標(biāo)一般選擇ORR。若同靶點(diǎn)藥物采用PFS 等指標(biāo)，則宜與同靶點(diǎn)藥物一致，間接驗(yàn)證藥物的有效性（采用PFS時可同時獲得ORR，區(qū)別在于兩個療效指標(biāo)進(jìn)行樣本量估算時，大多數(shù)情況下完成試驗(yàn)所需的病例數(shù)是不一樣的）。如果擬開發(fā)適應(yīng)癥和同靶點(diǎn)藥物的獲批適應(yīng)癥并不一樣，選擇同靶點(diǎn)藥物進(jìn)行對照，將無法對試驗(yàn)結(jié)果的有效性進(jìn)行解讀。對照試驗(yàn)盡量采用盲法試驗(yàn)設(shè)計(jì)。樣本量符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。

2.2 與其他治療方案聯(lián)合

宜采用隨機(jī)對照方法，盡量采用盲法試驗(yàn)設(shè)計(jì)。同靶點(diǎn)藥物未上市前，通過試驗(yàn)藥+標(biāo)準(zhǔn)治療方案優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療方案的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，證明其協(xié)同作用。當(dāng)該聯(lián)合方案療效遠(yuǎn)高于標(biāo)準(zhǔn)治療的效果時，治療取得顯著性突破，可以嘗試爭取有條件批準(zhǔn)上市[5]。

在同靶點(diǎn)藥物已經(jīng)先行上市的情況下，可以采用試驗(yàn)藥+標(biāo)準(zhǔn)治療方案優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療方案，證明其協(xié)同作用。也可采用試驗(yàn)藥+標(biāo)準(zhǔn)治療方案非劣于同靶點(diǎn)上市藥物+標(biāo)準(zhǔn)治療方案的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。這種頭對頭的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，更容易被研究者和患者所接受。因?yàn)樵摲橇有R床試驗(yàn)設(shè)計(jì)既回答了聯(lián)合優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療（上市的同靶點(diǎn)藥物已經(jīng)證明），在此基礎(chǔ)上，又回答了試驗(yàn)藥與已上市的同靶點(diǎn)藥物與標(biāo)準(zhǔn)治療方案聯(lián)用療效相當(dāng)，若得到優(yōu)于同靶點(diǎn)上市藥物+標(biāo)準(zhǔn)治療的結(jié)果，更能增加新藥上市的優(yōu)勢。當(dāng)然，頭對頭試驗(yàn)設(shè)計(jì)的臨床研究成本較高；但受試者納入試驗(yàn)會容易很多，而且將來的銷售成本也會降低。對于2 個未上市藥物的聯(lián)用及其與標(biāo)準(zhǔn)治療方案的聯(lián)用，原理則相同。

3 Ⅲ期臨床試驗(yàn)

3.1 單藥試驗(yàn)

Ⅲ期臨床試驗(yàn)為確證性研究，通過大樣本、隨機(jī)、對照研究設(shè)計(jì)，確證藥物在特定的目標(biāo)人群中的療效和安全性，評價(jià)腫瘤受試者的臨床獲益情況。此階段臨床試驗(yàn)主要療效觀察的金指標(biāo)是OS，也可選擇PFS 作為替代終點(diǎn)指標(biāo)。一般參照國外同靶點(diǎn)藥物臨床試驗(yàn)中選擇的主要療效觀察指標(biāo)，當(dāng)采用替代終點(diǎn)指標(biāo)時，應(yīng)事先與CDE 進(jìn)行溝通并達(dá)成共識。此階段的臨床研究一般均采用隨機(jī)平行對照試驗(yàn)，由于納入的受試者均為無標(biāo)準(zhǔn)治療方案的晚期腫瘤患者，可采用安慰劑平行對照、優(yōu)效臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，驗(yàn)證其安全性和有效性。保護(hù)受試者的權(quán)益和安全是第一位的，不能讓有標(biāo)準(zhǔn)治療方案的患者納入臨床試驗(yàn)。此階段樣本量應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。臨床試驗(yàn)中期分析發(fā)現(xiàn)取得明顯療效，也可提前申請上市[5]。

雖然，越來越多的臨床試驗(yàn)將PFS 作為OS 的替代終點(diǎn)指標(biāo)，但作為反映患者真實(shí)受益的OS，依舊是評價(jià)抗腫瘤治療效果的金標(biāo)準(zhǔn)。如FLAURA 研究（NCT02296125）是一項(xiàng)國際多中心、隨機(jī)、對照Ⅲ期臨床研究，旨在評估奧西替尼單藥或標(biāo)準(zhǔn)EGFRTKIs 一線治療EGFR 敏感突變陽性晚期NSCLC 患者的有效性和安全性[7]。FLAURA 研究達(dá)到主要終點(diǎn)，PFS 顯著延長了8.7 個月（18.9 個月vs 10.2 個月，HR=0.46）。美國FDA 基于此結(jié)果，批準(zhǔn)其一線治療適應(yīng)癥，但仍需OS 來證明受試者的最終受益結(jié)果。令人鼓舞的是，奧西替尼一線治療與吉非替尼或厄洛替尼相比，OS 的改善具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性和臨床意義[8]。在《2020 年中國CSCO 非小細(xì)胞肺癌診療指南》中也將其作為EGFR 突變陽性晚期NSCLC 患者一線治療的Ⅰ級推薦方案（IA 類證據(jù)）。此為同靶點(diǎn)藥物采用PFS 作為替代終點(diǎn)提供了有力支持。

3.2 與其他治療方案聯(lián)合

由于一線患者的生存期相對較長，一般選擇PFS，OS 當(dāng)然是金指標(biāo)。試驗(yàn)設(shè)計(jì)一般同Ⅱ期，試驗(yàn)藥+標(biāo)準(zhǔn)治療方案與標(biāo)準(zhǔn)治療方案隨機(jī)平行對照、優(yōu)效臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。在同靶點(diǎn)藥物已經(jīng)先行上市的情況下，宜采用試驗(yàn)藥+標(biāo)準(zhǔn)治療方案與同靶點(diǎn)上市藥物+標(biāo)準(zhǔn)治療方案隨機(jī)平行對照、非劣效臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。兩者差異同“2.2”項(xiàng)，只是隨著樣本量的增加更為明顯。若Ⅱ期臨床試驗(yàn)采用試驗(yàn)藥+標(biāo)準(zhǔn)治療方案與標(biāo)準(zhǔn)治療方案隨機(jī)平行對照，Ⅲ期臨床試驗(yàn)采用試驗(yàn)藥+標(biāo)準(zhǔn)治療方案與同靶點(diǎn)上市藥物+標(biāo)準(zhǔn)治療方案隨機(jī)平行對照，進(jìn)行頭對頭比較，從優(yōu)對比更加完美。

4 其他臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

隨著抗腫瘤藥物研發(fā)的快速發(fā)展，一些新穎的試驗(yàn)設(shè)計(jì)得以合理應(yīng)用，包括適應(yīng)性無縫劑量選擇的設(shè)計(jì)、兩階段適應(yīng)性設(shè)計(jì)、富集設(shè)計(jì)和主方案設(shè)計(jì)等[6]。各有其特點(diǎn)，雖然這些試驗(yàn)設(shè)計(jì)有其獨(dú)特優(yōu)勢，但在設(shè)計(jì)、實(shí)施和分析時相對復(fù)雜。經(jīng)過適用性、合理性、完整性和可行性等綜合考慮，如果評估后沒有體現(xiàn)出太多的優(yōu)勢，建議謹(jǐn)慎考慮采用。經(jīng)典的優(yōu)點(diǎn)是方法成熟、相對簡單。在臨床試驗(yàn)實(shí)際運(yùn)營時，基本上不再有嚴(yán)格意義上的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ界限，根據(jù)各品種的特點(diǎn)和試驗(yàn)的結(jié)果，經(jīng)常會增補(bǔ)一些前期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。另外，如前所述，現(xiàn)在的Ⅰb 期臨床試驗(yàn)和Ⅱa 只是叫法不同而已，幾無實(shí)質(zhì)區(qū)別。

5 討論

抗腫瘤創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)路徑設(shè)計(jì)要目標(biāo)明確、單一。要結(jié)合企業(yè)的具體情況和產(chǎn)品的特點(diǎn)進(jìn)行系統(tǒng)、全面策劃。開發(fā)路徑一經(jīng)確定，就要貫穿于整個臨床研究項(xiàng)目開發(fā)的全過程，慎重變更。

臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)盡量簡單，便于執(zhí)行。一個試驗(yàn)宜解決說明一個問題。試驗(yàn)?zāi)康囊欢ㄒ鞔_，試驗(yàn)方案為這一個目的而展開。制訂方案時一定要慎之又慎。尤其是Ⅱ～Ⅲ臨床試驗(yàn)方案，一經(jīng)制訂，盡可能不做大的變動，否則，會嚴(yán)重影響臨床研究的整個進(jìn)程。

注冊臨床試驗(yàn)與科研不同，有其特殊性。需要符合注冊法規(guī)、倫理和GCP 的要求，要把保障受試者權(quán)益放在第一位。通過一個試驗(yàn)想要得到多個結(jié)果或什么都想達(dá)到，最后得到的結(jié)果可能都不完美。方案復(fù)雜、操作性差、受試者依從性差，還可能不被倫理委員會接受。

Ⅰ/Ⅱ聯(lián)合設(shè)計(jì)與Ⅰ期和Ⅱ期分開設(shè)計(jì)相比，少過一次倫理、合同和遺傳辦公室審批，時間和費(fèi)用均可節(jié)省。而方案設(shè)計(jì)就顯得復(fù)雜，若不更新方案版本，對后續(xù)參加試驗(yàn)的單位來講，僅閱讀原來的方案，由于很多信息未知，研究者在試驗(yàn)操作時就會感到心中沒底。從實(shí)際操作層面而言，當(dāng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)開展到一定階段，獲得了一定數(shù)量的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，適時啟動Ⅱ期臨床試驗(yàn)，打好時間差，兩種方法在時間和費(fèi)用方面相差無幾，但方案相對簡單明了。對有些研究單位而言，在沒有獲得Ⅰ期臨床試驗(yàn)信息的情況下不愿參加Ⅱ期臨床試驗(yàn)也是可以理解的。試驗(yàn)過程中要與CDE 進(jìn)行及時、充分溝通交流，以便提高新藥研發(fā)效率。

設(shè)計(jì)方法多種多樣，要根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)、市場定位、企業(yè)具體情況、投資方的意愿、同靶點(diǎn)藥物國內(nèi)是否上市等多方面因素，來設(shè)計(jì)抗腫瘤創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)路徑。