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    硫酸阿米卡星注射液上市后安全性及臨床應(yīng)用真實(shí)世界研究*

    2021-09-01 04:28:58
    藥學(xué)與臨床研究 2021年4期
    關(guān)鍵詞:米卡毒性療程

    柯 英

    四川綿陽四〇四醫(yī)院 臨床藥學(xué)部,四川綿陽621000

    阿米卡星(amikacin,AK)又名丁胺卡那霉素,是第三代半合成氨基糖苷類抗生素。用于需氧G-桿菌引起的感染性疾病的治療,對(duì)許多腸道G-桿菌所產(chǎn)生的氨基糖苷類鈍化酶穩(wěn)定,不會(huì)因此類酶鈍化而失去抗菌活性,作用于細(xì)菌核糖體的30S 亞單位,抑制細(xì)菌合成蛋白質(zhì)[1]。該藥抗菌譜較廣,敏感性高,屬于國家基本藥物品種,臨床應(yīng)用廣泛;但腎毒性是其限制性不良反應(yīng)。為了解阿米卡星在真實(shí)世界中使用情況及其安全性,本研究納入2017 年3月至2020 年12 月醫(yī)院信息管理系統(tǒng)(HIS)中醫(yī)囑內(nèi)容有關(guān)“阿米卡星”的共1103 例患者,分析其基本信息、給藥劑量、合并用藥以及不良反應(yīng)等,了解阿米卡星臨床使用和不良反應(yīng)發(fā)生情況,從而進(jìn)一步指導(dǎo)臨床安全合理的使用。

    1 資料與方法

    1.1 研究對(duì)象

    在醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)中,把醫(yī)囑內(nèi)容包含“阿米卡星”的作為納入條件,統(tǒng)計(jì)出2017 年3 月~2020 年12 月間共1103 例住院患者,收集其基本信息、診斷信息、醫(yī)囑信息、合并用藥以及不良反應(yīng)等內(nèi)容。

    1.2 分析方法

    參照硫酸阿米卡星注射液說明書、《2012 年中國鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)》和《2014 中國產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細(xì)菌感染應(yīng)對(duì)策略專家共識(shí)》以及《銅綠假單胞菌專家共識(shí)》。采用頻數(shù)分析法描述使用阿米卡星患者的年齡、性別、入院診斷、住院科室等基本情況。使用Clementine12.0 統(tǒng)計(jì)軟件;采用Apriori 算法分析數(shù)據(jù),它是一種挖掘關(guān)聯(lián)規(guī)則的頻繁項(xiàng)集算法,可對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行高效篩選、優(yōu)化、整合。以支持度(A 和B這2 個(gè)項(xiàng)集在事務(wù)集中同時(shí)出現(xiàn)的概率)為主要參數(shù),通過關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘、發(fā)現(xiàn)大量數(shù)據(jù)中項(xiàng)集(藥物)之間的關(guān)聯(lián)或相關(guān)聯(lián)系。同時(shí)將出現(xiàn)在數(shù)據(jù)庫中的2 種進(jìn)行分析合并,記錄其支持度,篩選出所有支持度大于最小支持度的項(xiàng)集,統(tǒng)稱為頻繁項(xiàng)集,然后由頻繁項(xiàng)集產(chǎn)生強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則,進(jìn)而挖掘使用頻率較高的合并用藥方案[2]。

    2 結(jié)果

    2.1 患者基本信息

    1103 例患者年齡跨度較大,從9 歲至98 歲不等,男性多于女性,見表1。

    表1 使用阿米卡星的年齡、性別分布

    2.2 科室分布情況

    1103 例住院患者所在科室以感染科、呼吸科、ICU 為多,科室分布情況見表2。

    表2 使用阿米卡星的主要科室分布

    2.3 阿米卡星用法用量及療程

    在統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)中,阿米卡星用法包括全身給藥1043 例(占94.56%)和局部給藥60 例(占5.44%)。其中全身用藥中包括靜脈滴注1033 例和肌肉注射10 例;局部用藥主要為纖維支氣管鏡下沖洗、結(jié)膜下注射和腹膜透析液中注射。

    用藥頻次包括2 例q12h 給藥,其余1101 例均為qd 給藥。

    溶媒選擇以100~250 mL 0.9%NS 稀釋的有800例(占72.53%);100~250 mL 5%GS 稀釋的有204 例(占18.50%);5%GNS 稀釋的有29 例(占2.63%)。

    給藥劑量有0.8、0.6、0.4、0.3、0.2、0.1 g 不等,其中用量為0.4 g 者最多、有838 例(占75.97%);其次為0.6 g 者有85 例(占7.71%);用量為0.8g 者有62例(占5.62%)。

    用藥療程從1~79d 不等,其中1~10 d 有748 例(占67.82%);11~20 d 有242 例(占21.94%);21~30d有75 例(占6.80%);31~40 d 有25 例(占2.27%);41~50 d 有6 例;51~60 d 有3 例;61~70 d 有3 例,71~80 d 有1 例。療程最長(zhǎng)者79 天,為1 例45 歲耐藥肺結(jié)核伴腦膜炎結(jié)核患者。

    2.4 阿米卡星用量與年齡分布相關(guān)性

    見表3。

    表3 阿米卡星用量與年齡分布相關(guān)性

    2.5 主要感染性診斷

    根據(jù)HIS 系統(tǒng)診斷統(tǒng)計(jì),共獲得西醫(yī)感染性診斷1103 條,排名前10 的診斷分別是:肺結(jié)核、肺部感染、慢性阻塞性肺疾病、感染性心內(nèi)膜炎、支氣管擴(kuò)張伴感染、HIV、腹腔感染、腎盂腎炎、髖關(guān)節(jié)感染、肺膿腫。

    2.6 合并用藥

    將合并用藥定義如下:每例患者對(duì)應(yīng)一個(gè)ID號(hào),在每個(gè)ID 號(hào)中尋找阿米卡星的開始使用時(shí)間和停止使用時(shí)間,如果相同ID 號(hào)下,某種藥物的開始使用時(shí)間在阿米卡星的使用時(shí)間范圍內(nèi),則定義該藥物屬于阿米卡星的合并用藥(溶媒、滴眼藥、軟膏不納入合并用藥分析)。

    采用Clementine 建立阿米卡星與其他藥物的關(guān)聯(lián)分析模型,將與阿米卡星合并使用的藥物定義為“前項(xiàng)”,合并用藥數(shù)量可能是一種或多種,將阿米卡星定義為“后項(xiàng)”,支持度是在使用阿米卡星的人群中,使用“前項(xiàng)”的百分比越大,支持度越高,說明該合并用藥或合并用藥組合出現(xiàn)頻次越高。與阿米卡星合并使用頻率前5 位的藥物分別是:左氧氟沙星、哌拉西林他唑巴坦鈉、頭孢哌酮他唑巴坦、替卡西林克拉維酸、美洛西林舒巴坦。見表4。

    表4 使用阿米卡星的合并用藥情況(n=例)

    2.7 不良反應(yīng)

    在1103 例使用阿米卡星患者中,有41 例出現(xiàn)不同程度血肌酐進(jìn)行性升高、尿量減少和血尿,排除10 例既往有腎功能不全的病例,有31 例可能與阿米卡星使用有相關(guān)性,其發(fā)生率為2.81%。

    在31 例出現(xiàn)血肌酐升高、尿量減少和血尿患者中,男性有21 例,女性有10 例,年齡在62 歲~80歲;其中出現(xiàn)血肌酐升高的有15 例,出現(xiàn)尿量減少的有8 例,同時(shí)合并出現(xiàn)血肌酐升高和尿量減少的有5 例,出現(xiàn)血尿的有3 例;使用劑量0.4 g 有19例,0.6 g 有8 例,0.8 g 有4 例;用藥療程5~14 d 不等,最長(zhǎng)者14 天。

    3 討論

    3.1 阿米卡星的適應(yīng)癥分析

    阿米卡星是一種氨基糖苷類抗生素,適用于銅綠假單胞菌及其他假單胞菌、大腸埃希菌、變形桿菌屬、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、沙雷菌屬、不動(dòng)桿菌屬等敏感革蘭陰性桿菌與葡萄球菌屬(甲氧西林敏感株)所致嚴(yán)重感染,如菌血癥或敗血癥、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、下呼吸道感染、骨關(guān)節(jié)感染、膽道感染、腹腔感染、復(fù)雜性尿路感染、皮膚軟組織感染等[3]。

    本統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,重癥感染、膿毒癥休克、血液疾病合并感染以及免疫力低下患者容易感染耐藥菌?!?012 年中國鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)》和《2014 中國產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細(xì)菌感染應(yīng)對(duì)策略專家共識(shí)》以及《銅綠假單胞菌專家共識(shí)》均提及聯(lián)合氨基糖苷類有明顯的協(xié)同效應(yīng),尤其對(duì)CRE 的治療。本院是綿陽市傳染病治療中心,結(jié)核患者比較集中,近年來耐藥結(jié)核越來越多,關(guān)于耐藥結(jié)核菌,《2016 年WHO 耐藥結(jié)核病治療指南》明確規(guī)定,阿米卡星、氟喹諾酮類等為二線抗結(jié)核替代藥物。在本次統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)中,有267 例診斷有結(jié)核患者使用阿米卡星,包括不耐受HRZE 標(biāo)準(zhǔn)化療方案選擇阿米卡星替代治療和耐藥結(jié)核患者,其治療符合診療規(guī)范;但該類患者因使用療程較長(zhǎng),使用過程中應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè),以保證其用藥安全性和有效性。

    3.2 阿米卡星的用法用量分析

    硫酸阿米卡星注射液說明書要求成人肌內(nèi)注射或靜脈滴注。本次統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)有60 例局部給藥,在局部用藥中,纖維支氣管鏡下沖洗、結(jié)膜下注射均為超說明書用藥,需加強(qiáng)宣教和管理,減少不合理用藥和規(guī)避醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)。

    硫酸阿米卡星注射液的用量用于全身感染每12 h 7.5 mg·kg-1,或每24 h 15 mg·kg-1。成人一日不超過1.5 g,療程不超過10 天。本統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,93.11%患者未在說明書規(guī)定的劑量范圍內(nèi)使用,存在劑量偏低。該藥為濃度依賴性抗菌藥物,根據(jù)PK/PD 理論,主流觀點(diǎn)均建議1 日1 次給藥,一方面提高療效,另一方面可降低不良反應(yīng)。本次研究中發(fā)現(xiàn),有個(gè)別病例每日多次給藥情況,而且給藥劑量均未按說明書推薦劑量用藥,估計(jì)與臨床顧慮其腎毒性相關(guān)。但目前未見研究阿米卡星腎毒性發(fā)生與劑量、療程及基因的相關(guān)性的有關(guān)文獻(xiàn),這方面需要深入研究。

    硫酸阿米卡星注射液的配制要求每500 mg 加入氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液或其他滅菌稀釋液100~200 mL。成人應(yīng)在30~60 min 將上述溶液緩慢滴入,應(yīng)給予患者足夠的水分,以減少腎小管損害[4,5]。本統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,少部分患者存在溶媒量偏低現(xiàn)象,應(yīng)引起臨床重視。

    3.3 阿米卡星的合并用藥分析

    本統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,阿米卡星臨床多與哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、頭孢哌酮他唑巴坦、美洛西林鈉舒巴坦、左氧氟沙星等藥物聯(lián)用。相關(guān)研究證明,阿米卡星與抗菌藥物等聯(lián)用能起到協(xié)同作用,從不同環(huán)節(jié)有效抑制或殺滅細(xì)菌生長(zhǎng),提高臨床療效。在臨床使用中,阿米卡星聯(lián)用藥物較多,應(yīng)密切關(guān)注其療效,注重合并用藥帶來的收益與風(fēng)險(xiǎn)。需注意氨基糖苷類與β-內(nèi)酰胺類(頭孢菌素類與青霉素類)混合時(shí)可導(dǎo)致相互失活,與上述抗生素聯(lián)用時(shí)必須分瓶滴注。阿米卡星也不宜與其他藥物同瓶滴注。

    3.4 阿米卡星的不良反應(yīng)分析

    阿米卡星注射后可在腎臟皮質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)耳液中蓄積,而且主要經(jīng)過腎小球?yàn)V過排出,有一定耳腎毒性。本研究中主要通過監(jiān)測(cè)腎功能變化,尿量監(jiān)測(cè),間接反映阿米卡星在使用過程中腎毒性等不良反應(yīng)。在1103 例使用阿米卡星患者中,有41 例出現(xiàn)不同程度血肌酐進(jìn)行性升高、尿量減少和血尿,排除10 例既往有腎功能不全的病例,有31 例考慮與阿米卡星使用有相關(guān)性。相比已報(bào)道的阿米卡星所致不良反應(yīng)中,最多的為腎毒性,患者出現(xiàn)血尿,排尿次數(shù)減少或尿量減少,血尿素氮、血肌酐值增高等,這些癥狀基本一致。其大多可逆,停藥后即見減輕,但亦有個(gè)別出現(xiàn)腎功能衰竭的報(bào)道[6,7]。其他不良反應(yīng),患者可發(fā)生聽力減退、耳鳴或耳部脹滿感;少數(shù)患者亦可發(fā)生眩暈、步履不穩(wěn)等癥狀。關(guān)于聽力減退,一般于停藥后癥狀不再加重,但個(gè)別在停藥后可能繼續(xù)發(fā)展至耳聾,更應(yīng)強(qiáng)調(diào)血藥濃度監(jiān)測(cè)的重要性和必要性。

    在阿米卡星用藥過程中,應(yīng)注意進(jìn)行下列檢查:①尿常規(guī)和腎功能測(cè)定,以防止出現(xiàn)嚴(yán)重腎毒性反應(yīng);②需作聽力檢查或聽電圖檢查,尤其注意高頻聽力損害,這對(duì)老年患者尤為重要;③療程中有條件時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)血藥濃度,尤其新生兒、老年和腎功能減退患者。一日一次給藥15 mg·kg-1者血藥峰濃度應(yīng)維持在56~64 mg·kg-1,谷濃度應(yīng)為5~10 mg·kg-1。

    4 結(jié)論

    通過上述分析看出,本院硫酸阿米卡星注射液應(yīng)用涉及很多科室,覆蓋臨床常見感染性疾病;但不合理應(yīng)用現(xiàn)象較為普遍。針對(duì)在使用阿米卡星過程中存在的實(shí)際問題,提出以下改進(jìn)意見:提升臨床醫(yī)生的用藥知識(shí)水平,加大培訓(xùn)宣傳力度;強(qiáng)化和推進(jìn)臨床藥師參與合理用藥指導(dǎo);增強(qiáng)醫(yī)囑點(diǎn)評(píng)審核力度,對(duì)不合理用藥及時(shí)與臨床溝通反饋;積極推進(jìn)血藥濃度監(jiān)測(cè)工作,保證臨床安全、有效、合理的用藥。

    本研究結(jié)果表明,阿米卡星腎毒性發(fā)生率2.81%,總體安全性高,而且主要發(fā)生在老年患者、尤其是合并基礎(chǔ)疾病多者,臨床應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)此部分患者的使用劑量和療程,或避免使用;阿米卡星腎毒性與劑量暴露大小有一定相關(guān)性,但本次研究發(fā)現(xiàn),有使用長(zhǎng)達(dá)1 個(gè)多月患者并未出現(xiàn)腎功能損害,所以是否還存在其他制約機(jī)制,比如基因等方面因素,值得進(jìn)一步探索。在用藥過程中,監(jiān)測(cè)腎功能和保證液體量,以及進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)是重點(diǎn);另外,探究預(yù)防或減輕阿米卡星腎毒性的方法似可成為醫(yī)藥研究的熱點(diǎn),如阿米卡星脂質(zhì)體的研制、使用阿米卡星的同時(shí),加用有效減輕腎毒性的藥物等[8]。

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