雷公藤甲素聯(lián)合用藥抗腫瘤的作用及機制研究進展

張諾，劉婷，陳丹，王姣

（湘潭醫(yī)衛(wèi)職業(yè)技術(shù)學(xué)院，湖南 湘潭 411101）

0 引言

惡性腫瘤是一類嚴重影響公眾健康的疾病，根據(jù)2019 國家癌癥中心研究數(shù)據(jù)，惡性腫瘤位居居民死因的首位[1]。因而，惡性腫瘤的防控刻不容緩。隨著臨床腫瘤治療的發(fā)展，中藥因具有多通路、多靶點、多途徑、交叉發(fā)揮作用等特點，使得中西醫(yī)結(jié)合治療這一治療策略逐漸成為惡性腫瘤治療的最佳治療方案，得到國內(nèi)外腫瘤學(xué)家的重視。

近年來，從中藥雷公藤中分離出的二萜類成分雷公藤甲素(TP)因其廣譜又高效的抗腫瘤活性成為研究熱點。越來越多文獻報道，TP 聯(lián)合化療藥或者其他具有抗腫瘤作用的中藥單體成分治療腫瘤，不僅可以降低化療藥物毒性，還可以從不同機制增強抗腫瘤作用。本文著重就TP 聯(lián)合應(yīng)用的現(xiàn)狀進行闡述，旨在為TP 抗腫瘤活性的深入研究提供參考依據(jù)。

1 誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡

TP 和斑蝥酸鈉聯(lián)合用藥可顯著抑制人肝癌7721細胞的生長，大幅增加細胞凋亡率。CI 分析顯示了兩藥聯(lián)用的協(xié)同效應(yīng)，協(xié)同抗癌機制可能與激活caspase 級聯(lián)反應(yīng)、抑制NF-κB 活性相關(guān)[2]；TP 和吉西他濱聯(lián)合作用于胰腺癌BxPC-3 和PANC-1 細胞，除協(xié)同調(diào)節(jié)Bcl-2 家族蛋白的表達，激活caspase-3信號通路外，還協(xié)同增強吉西他濱誘導(dǎo)的細胞生長抑制和凋亡[3]；TP 和青蒿琥酯聯(lián)合應(yīng)用可抑制胰腺癌細胞的生長，誘導(dǎo)細胞凋亡，同時伴有HSP 20 和HSP 27 的表達[4]；小劑量TP 聯(lián)合BET 蛋白抑制劑（JQ1）可誘導(dǎo)急性髓系白血病細胞產(chǎn)生活性氧，并誘導(dǎo)線粒體介導(dǎo)的凋亡，能增強JQ1 的抗腫瘤作用，并不增加副作用[5]；在促進肝癌HuH-7 細胞和PLC/PRF/5 細胞死亡和凋亡方面，TP 與索拉非尼聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療，并且聯(lián)合應(yīng)用對腫瘤生長也有更大的抑制作用[6]。

2 抑制腫瘤細胞增殖

TP 和尿激酶氨基末端片段（ATF）聯(lián)合作用可有效抑制HCT 116 細胞的增殖、遷移和侵襲，治療敏感性高于單純TP 或ATF，抑制NF-κB 轉(zhuǎn)錄活性，激活caspase-9/caspase-3，抑制UPAR 介導(dǎo)的信號通路，參與了這種聯(lián)合治療的協(xié)同效應(yīng)[7]；TP 和奧沙利鉑（OXA）聯(lián)合治療能有效抑制結(jié)腸癌細胞SW 480的增殖，可通過抑制β-catenin 的核移位和細胞周期中靶基因的表達來誘導(dǎo)結(jié)腸癌細胞凋亡，在裸鼠模型中，TP 聯(lián)合OXA 還可明顯抑制腫瘤生長，結(jié)果表明，TP 和OXA 聯(lián)合治療結(jié)腸癌細胞在低濃度下具有協(xié)同抗腫瘤作用[8]；CXCR 4 拮抗劑（AMD 3100）聯(lián)合TP 可誘導(dǎo)人U2OS 骨肉瘤細胞增殖抑制和凋亡，其機制可能與c-Myc、Survivin、cyclinD 1 的下調(diào)以及caspase-3 和PARP 的表達增加有關(guān)[9]。

3 阻滯細胞周期

吡柔比星和TP 均可增加人膀胱癌T24 細胞G1期和G2 期的細胞比例，降低S 期細胞比例，將細胞周期阻滯于G1 和G2 期,兩藥聯(lián)合可明顯增強對細胞周期的阻滯作用,且細胞生長的抑制作用也明顯增強。蛋白質(zhì)印跡實驗表明，兩藥聯(lián)合可能是通過抑制細胞增殖活躍物質(zhì)PCNA 蛋白的合成，進而影響細胞的增殖[10]；在膀胱癌EJ 和UMUC 3 細胞株中，吉西他濱（GEM）聯(lián)合TP 通過抑制CDK4，CDK6，cyclin A1，cyclin A2，誘導(dǎo)細胞周期阻滯在G1 期，凋亡相關(guān)蛋白Caspase 8 和Bcl-XL，細胞凋亡顯著增加，當ROS 升高時，聯(lián)合用藥組ROS 相關(guān)蛋白過氧化氫酶和SOD 2 明顯降低，對AKT/GSK-3β 信號通路的抑制作用也明顯大于單藥組[11]。

4 抑制腫瘤血管生成

TP 聯(lián)合放射療法能誘導(dǎo)人鼻咽癌細胞凋亡蛋白bax的表達，抑制κBp 65、Bcl-2和VEGF蛋白的表達，而不影響其他NF-κB 相關(guān)蛋白的表達，在治療鼻咽癌中具有協(xié)同抗腫瘤和抗血管生成的作用，聯(lián)合治療能協(xié)同降低腫瘤重量和體積，無明顯毒性[12]；將HCT 116 癌細胞移植到裸鼠胸腺瘤模型中，TPL 和尿激酶氨基末端片段（ATF）單藥均能在一定程度上抑制異種移植瘤的生長，但效果不如聯(lián)合治療組明顯,聯(lián)合應(yīng)用TPL 和ATF 可明顯減輕腫瘤重量,免疫組織化學(xué)研究進一步顯示，TPL 和ATF 聯(lián)合治療明顯降低了CD 31的表達，而CD 31是新生血管形成的標志,提示TPL 和ATF 聯(lián)合作用主要通過抑制腫瘤相關(guān)血管生成來抑制腫瘤的進展[7]。

5 協(xié)同增敏，逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥

雙特異性磷酸酶1(DUSP 1)是一種與耐藥后腫瘤進展相關(guān)的癌基因，體外應(yīng)用阿巴替尼（APA）與TP 作用于人胃癌MGC803 細胞，可使DUSP1 的表達下調(diào)，MAPK 通路中的JNK，ERK，P38 蛋白的磷酸化受到明顯抑制，增強細胞對APA 的敏感性，克服耐藥[13]；拉帕替尼與無毒劑量TP 聯(lián)合應(yīng)用對HER 2信號通路有協(xié)同抑制作用，拉帕替尼增加了HER 2蛋白的mRNA 表達和半衰期，而雷公藤甲素則通過下調(diào)HER 2 的表達來對抗拉帕替尼的作用，從而導(dǎo)致HER 2 信號通路的協(xié)同抑制，兩藥聯(lián)合幾乎完全抑制耐藥HER 2 陽性乳腺癌細胞的生長[14]；將TP 與阿霉素(ADM)聯(lián)合作用于耐阿霉素(ADM)的前列腺癌細胞株DU 145/ADM，結(jié)果表明，TP 在mRNA 和蛋白水平上都抑制了多藥耐藥基因蛋白MDR 1 的表達，以劑量依賴性的方式恢復(fù)了DU 145/ADM 細胞對ADM的敏感性[15]。

隨著腫瘤治療藥物研究的不斷深入，藥物聯(lián)合治療方案在腫瘤治療中展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢。雷公藤甲素通過抑制腫瘤細胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤血管生成，調(diào)節(jié)免疫，減輕腫瘤多藥耐藥等特點來治療腫瘤，可與其他抗腫瘤藥物聯(lián)用，通過調(diào)節(jié)腫瘤細胞的多個信號通路來獲得協(xié)同治療效果，減少耐藥現(xiàn)象的發(fā)生，預(yù)后良好且不良反應(yīng)較少。因此藥物聯(lián)合治療腫瘤具有一定的臨床研究價值及進一步探索的意義。