自身免疫性腦炎治療的新進展

郭思琦 趙琳琳 宋嶺 李慧靈 張驚宇

自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）主要指一類由自身免疫機制介導的腦炎，臨床以精神行為異常、癲癇發(fā)作、近事記憶障礙等多灶或彌漫性腦損害為主要表現，多由腫瘤及感染誘發(fā)，但早期因無特異性檢測手段而易被誤診及漏診，從而使得AE 的預后較差［1］，因此，給予盡早的診斷與治療至關重要。臨床中給予相應臨床癥狀的患者進行系統的檢查，盡早的腰穿檢測自身免疫性抗體，視頻腦電圖及頭顱影像學檢查，以及精神量表評估等手段，均可早期識別AE，進而能夠盡早的對AE 患者實施免疫治療，從而提升AE 治愈率，減輕后遺癥［1-3］。但現階段的診斷及治療手段還具有一定的局限性，也需要進一步的總結與探索，故本文即對自身免疫性腦炎治療的新進展進行綜述，以期為臨床更好的診治提供理論基礎。

1 自身免疫性腦炎分類及其表現

依據自身抗體對應抗原位置分類是自身免疫性腦炎最常見的分類方法，常見細胞表面抗原包括如下幾類，其表現也各有其獨特之處。

1.1 抗NMDAR 腦炎

臨床中最為常見的AE 即為抗NMDAR（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）腦炎，而NMDAR 的有效激活與海馬突觸可塑性密切相關，進而間接的干預記憶及學習等能力［4］，故其主要表現可見意識減退、言語及行動功能障礙、認知障礙乃至記憶障礙等癥狀［5］。而對于臨床癥狀而言，成年人與兒童又各有不同，其中成年人多初見記憶缺失、幻覺等精神神經癥狀，而兒童則多初見咀嚼、反復腿部運動及鬼臉和點頭樣運動等刻板運動，其次還常見肌張力障礙及癲癇的癥狀［6-7］。

1.2 抗MOG 腦炎

少突膠質細胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）是一種存在于中樞神經系統髓鞘最外層含量極微的髓鞘蛋白成分，是導致多發(fā)性硬化脫髓鞘的關鍵成分。而有研究表明，抗MOG 抗體與脫髓鞘病變關系緊密，其主要見于急性脫髓鞘腦脊髓炎，亦可見于多發(fā)或兒童復發(fā)非多發(fā)性硬化中［8］?？筂OG 腦炎臨床上多見急性脫髓鞘腦脊髓炎、視神經炎等，且與年齡相關，其中年齡越低，急性脫髓鞘腦脊髓炎的患病率越高，隨年齡增長，神經炎的可能性變大［9］。

1.3 抗GAD 腦炎

谷氨酸脫羧酶（glutamic acid decarboxylase，GAD）是將谷氨酸轉化成抑制性神經遞質γ 氨基丁酸的限速酶，其存在于胰島β 細胞中且由其合成，其可引起邊緣性腦炎、僵人綜合征、小腦共濟失調和癲癇發(fā)作等神經系統疾病［10］。王小鵬等［11］研究即指出抗GAD65 抗體和非腫瘤性自身免疫病相關，臨床中多見邊緣葉腦炎的癥狀，此外還指出GAD65 抗體陽性腦炎是一種神經譜系病，并以癲癇發(fā)作為其核心癥狀。

1.4 邊緣性腦炎

邊緣性腦炎初期可見焦慮及抑郁，隨后逐漸可見嚴重的近記憶功能衰退，其能夠累及海馬、杏仁核、島葉及扣帶回皮質等邊緣結構，臨床上還可見精神行為異常和癲癇發(fā)作等癥狀。其診斷可由腦脊液表現，并為抗LGI1 抗體、抗GABABR 抗體等相關腦炎［12］。楊薇斯等［13］通過臨床研究總結指出，AE 中與抗LGI1 抗體相關的邊緣性腦炎，在臨床中多以邊緣系統癥狀為主，其在治療方面以免疫治療敏感，且其在治療后的預后良好。

1.5 其它

此外，還可見伴隨小腦病變的抗Hu（ANNA-1）抗體腦炎、抗Ri（ANNA-2）抗體腦炎及副腫瘤性小腦變性抗Yo（PCA-1）抗體腦炎，抗細胞內突觸蛋白自身抗體腦炎，Bickerstaff's 腦干腦炎，血管性相關性免疫性腦炎等［14-16］。

2 自身免疫性腦炎的治療

2.1 免疫調節(jié)治療

糖皮質激素（glucocorticoid，GC），免疫球蛋白等均為治療AE 的臨床常用藥，其主要通過在AE的早期即將AE 的神經損害盡可能的降至最低，及早治療即可及早恢復神經功能［17］。何芳等［18］即指出，免疫治療延遲，或者是未應用免疫療法，均能夠導致AE 患者預后不良。Ferlazzo 等［19］通過研究則指出，GC，免疫球蛋白等臨床常用治療在降低鞘內抗體滴度上效果較不理想，且截止現在仍缺少相關的安全性前瞻性研究，故在應用上尚需要進一步的探索。在此基礎上，Newman 等［20］亦指出，環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗、霉酚酸等非臨床一線用藥可在一定程度上或在與GC，免疫球蛋白等臨床常用藥聯合的情況下提升上述不理想的治療效果。

2.1.1 GC

當GC 與細胞內GC 受體結合時，可抑制編碼細胞因子、趨化因子、黏附分子、炎癥酶、受體和蛋白質等多種促炎基因的轉錄，且可導致T 細胞耗竭、抑制Th1 細胞分化，并引起巨噬細胞功能紊亂和嗜酸性粒細胞凋亡［21］。研究表明，GC 對AE 雖有治療作用，但在使用時應考慮如下問題：一方面，GC 對減少循環(huán)中B 細胞數量的作用遠小于減少T 細胞數量，且對血清抗體效價的影響也比較有限。由于這種疾病主要由抗體介導，因此治療時需考慮將GC 與其他以免疫球蛋白和B 細胞為靶點的免疫治療藥物相結合，才能更加有效地治療AE。另一方面，GC 可能誘發(fā)或加重與不良事件相關的精神癥狀，如抑郁、失眠、躁動和精神病等多種醫(yī)療并發(fā)癥［22］。

2.1.2 靜脈注射用免疫球蛋白（intravenous immunogloblin，IVIg）

大劑量IVIg（1～2 g/kg）可通過自身抗體中和、阻斷FcγR（一種IgGFc 受體）活化、上調FcγRⅡB抑制、抑制補體、細胞因子和白細胞遷移等機制發(fā)揮多種抗炎和免疫調節(jié)作用。IVIg 雖可作為AE的單藥治療，但更常在高劑量GC、利妥昔單抗或其他免疫治療藥物之后應用或與之聯合使用。臨床經驗表明，IVIg 的不良反應較GC 小［23］。

2.1.3 利妥昔單抗

利妥昔單抗是一種針對CD20 的部分人源化單克隆抗體，可通過抗體介導的細胞毒性、補體激活和誘導細胞凋亡耗盡幼稚B 細胞和記憶B 細胞。利妥昔單抗在IgG4 相關疾病治療中的高效性可進一步支持利妥昔單抗在AE 中的應用，其中IgG4 亞類抗體占主導地位，如抗LGI1、抗CASPR2和抗IgGLN5 腦炎。利妥昔單抗對CD20 陰性細胞（包括長壽命漿細胞）無靶向作用，從而降低了不良的免疫抑制作用［24］。

2.1.4 環(huán)磷酰胺

環(huán)磷酰胺是一種抑制細胞增殖的烷基化劑，對B 細胞和T 細胞均有影響，可作為免疫抑制劑用于治療威脅生命或嚴重的風濕病和腎臟疾病。環(huán)磷酰胺通常不用于自身免疫性神經系統疾病的治療，因其存在潛在的嚴重不良反應（如骨髓抑制、不孕、出血性膀胱炎及增加惡性腫瘤的風險等）。但與其他二線藥物中的免疫治療藥物相比，它的低成本（與利妥昔單抗相比）和對淋巴細胞增殖的直接抑制作用（與一線藥物不同）為其應用積累了較多的臨床經驗，和證明其在難治性病例中使用的合理性。

由此可見，糖皮質激素，免疫球蛋白等治療AE 的常用藥物在降低神經損害、改善神經功能方面有較理想的效果，但其在降低鞘內抗體滴度方面的療效尚不理想，因此在臨床中亦可嘗試聯用環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗、霉酚酸等非臨床一線用藥亦提升臨床療效，值得臨床進一步探索與應用。

2.2 對癥支持治療

除免疫治療外，臨床上還根據AE 的臨床表現而給予相應的對癥支持治療。尤其在AE 臨床癥狀較嚴重時，如癲癇發(fā)作、通氣不足以及意識障礙等癥狀，在臨床治療中應相應給予抗癲癇藥物、氣管插管或人工輔助通氣以及電休克治療等手段。王平等［25］即對AE 癲癇發(fā)作的兒童給予抗癲癇藥物，并指出首選抗癲癇藥物主要為奧卡西平，而對于AE 伴有癲癇發(fā)作者，在使用免疫治療的基礎上要在明確癲癇發(fā)作類型的前提下，合理選用抗癲癇藥物聯合治療，效果較好，說明對于AE 伴有癲癇發(fā)作的患者要及時對癥支持治療。欒曉麗［26］則對精神癥狀起病的AE 進行研究總結指出，以精神癥狀急性或亞急性起病的患者往往存在運動、言語、意識、記憶障礙，可選擇身體管理或電休克治療，比單純應用免疫治療效果顯著，這也說明了以精神癥狀起病的AE 除常規(guī)治療外，對癥支持治療至關重要。柴曉洋等［27］亦指出AE 相關性癲癇的患者要盡早給予免疫治療聯合抗癲癇藥物的治療，且其能夠顯著改善其預后，再次說明聯合對癥治療的重要性。

2.3 其他

除上述治療方法外，孫夢嬌等［28］經過總結研究指出，AE 常與腫瘤息息相關，并指出不同抗原抗體類型的AE 與相應不同的腫瘤密切相關，如抗NMDAR 腦炎常伴隨畸胎瘤，抗GABABR 腦炎多伴有肺部惡性腫瘤等，而對于這類腫瘤相關的AE患者除早期確診外還需盡早的手術治療。而Mark等［29］亦指出AE 還同病毒感染密切相關，尤其是英國的1 型單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV），并指出用阿昔洛韋治療HSV 腦炎可顯著改善結局，但自身免疫性腦炎的最佳治療仍不確定。這一觀點亦被付子垚等［30］研究證實，其對臨床中10例成人病毒性腦炎后自身免疫性腦炎患者臨床觀察與治療指出，病毒性腦炎后自身免疫性腦炎患者AE 期10 例均給予一線治療，2 例加用長程免疫治療，9 例患者病情明顯緩解，在AE 階段腦脊液抗體由陰轉陽，說明AE 與病毒感染密切相關。

3 總結與展望

自身免疫性腦炎是一種自身免疫反應介導的腦炎，體內產生了“攻擊”自身腦組織的特異性抗體，故患者自身可產生一系列神經精神等相關的臨床表現，甚至出現癲癇發(fā)作、認知障礙及精神行為異常。但目前AE 的具體病理機制還不是很清楚，對其分類、診斷與治療也不盡全面，故本文即對近階段相關自身免疫性腦炎的相關治療方法進行綜述與總結。隨著時代的進步，AE 的分類亦表現出與時俱進的改進，其主要分為抗NMDAR 腦炎、抗MOG 腦炎、抗GAD 腦炎等，亦為臨床常見，并表現出年齡的差異性。此外，在臨床的治療方面免疫治療為臨床中公認的一線治療方法，而在臨床中疾病千變萬化，故在免疫治療的基礎上常常聯合對癥支持治療，且對其并發(fā)癥給予盡早的對癥治療，進而使得AE 能夠盡早、盡快得到診斷并治療，因此取得較好的預后，而本文對上述問題的總結與論述，是為臨床更早更快更準確的治療提供理論參考。