肝細(xì)胞癌血管介入治療臨床研究新認(rèn)知

文良志， 肖 瀟， 顏綦先， 王 軍

陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院 消化內(nèi)科， 重慶 400042

原發(fā)性肝癌是世界上最常見且惡性程度最高的腫瘤之一，全球癌癥調(diào)查報(bào)告[1]顯示2020年肝癌發(fā)病率4.7%(全球居第七位)，死亡率8.3%(全球居第三位)。肝細(xì)胞癌(HCC)是原發(fā)性肝癌的主要類型，占比超過90%[2]。HCC治療是臨床重大難題，手術(shù)治療雖為早期HCC患者最佳治療方式，但是仍有50%的患者會(huì)在術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)，且多數(shù)患者確診HCC時(shí)為進(jìn)展期，已失去手術(shù)機(jī)會(huì)[3]。血管介入治療因具有微創(chuàng)、精準(zhǔn)以及并發(fā)癥少等優(yōu)勢(shì)，已成為進(jìn)展期HCC的重要治療方式，可顯著提高患者生存率，延長生存期。本文將針對(duì)HCC血管介入治療臨床研究新認(rèn)知作綜合介紹。

1 HCC血管介入治療原理

HCC血管介入治療是指通過肝臟血管系統(tǒng)對(duì)腫瘤組織進(jìn)行藥物灌注化療或者供血血管栓塞等治療，包括經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)以及肝動(dòng)脈灌注化療(HAIC)等。HCC血管介入治療依賴于肝臟特殊血供特點(diǎn)，肝臟具有肝動(dòng)脈和門靜脈雙重血供，正常肝臟主要由門靜脈供血(占比約75%)，而肝癌組織主要由肝動(dòng)脈供血(占比約90%)，因此，選擇性栓塞阻斷肝癌組織供血?jiǎng)用}，引起肝癌組織壞死，同時(shí)局部灌注高濃度化療藥物殺傷殘存肝癌細(xì)胞，可以達(dá)到精準(zhǔn)靶向殺傷肝癌細(xì)胞的目的，而對(duì)門靜脈血供支持的正常肝細(xì)胞功能影響較小[4]。該原理為HCC血管介入治療提供理論基礎(chǔ)，近年來的臨床研究也證實(shí)血管介入治療是進(jìn)展期HCC患者安全有效的治療方式，已成為不能手術(shù)切除HCC患者首選治療方式。本文將闡述TACE、HAIC等治療方式臨床研究的最新進(jìn)展。

2 TACE在HCC治療中的最新進(jìn)展

TACE是中晚期HCC首選治療方式，和常規(guī)支持治療相比，TACE顯著延長中晚期HCC患者平均生存期(28.6個(gè)月 vs 17.9個(gè)月,P=0.009)[5]，顯著提高HCC患者1年生存率(57% vs 32%,P=0.002)[6]。近年來研究發(fā)現(xiàn)優(yōu)化TACE方案可能進(jìn)一步提高TACE療效，同時(shí)TACE對(duì)于不能手術(shù)的早期HCC以及預(yù)防HCC術(shù)后復(fù)發(fā)皆有重要價(jià)值，TACE療效評(píng)估模型有利于選擇合適HCC治療人群以及評(píng)估患者是否需要繼續(xù)TACE治療。

2.1 不同TACE治療方式的比較 TACE包括以碘油栓塞為基礎(chǔ)(conventional TACE, c-TACE)、以載藥微球?yàn)槊浇?drug-eluting beads using TACE, DEB-TACE)、借助球囊阻塞(balloon-occluded TACE, B-TACE)等多種治療方式。DEB-TACE因具有持續(xù)釋放化療藥物的特征，一度被認(rèn)為優(yōu)于c-TACE，但是諸多臨床研究[7-8]已證實(shí)，在腫瘤緩解率、疾病進(jìn)展時(shí)間、生存率等方面，DEB-TACE和c-TACE相比無明顯差異，需要更多高質(zhì)量臨床研究進(jìn)一步比較二者療效。

B-TACE是指利用球囊將腫瘤供血?jiǎng)用}閉塞，并借助球囊導(dǎo)管輸注碘油-化療藥物乳劑和明膠海綿等，有利于碘油-化療藥物乳劑在腫瘤組織中聚集。有研究[9]報(bào)道B-TACE的治療效果優(yōu)于c-TACE。然而，上述研究皆為回顧性分析且樣本量小，需設(shè)計(jì)高質(zhì)量前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步比較B-TACE和DEB-TACE/c-TACE的療效。

2.2 TACE對(duì)早期HCC治療及術(shù)后預(yù)防HCC復(fù)發(fā)具有重要價(jià)值 根據(jù)我國原發(fā)性肝癌診療規(guī)范[10]建議，TACE適用于Ⅱb期、Ⅲa期和Ⅲb期等中晚期肝癌，但是仍有早期肝癌患者因高齡等原因不能耐受外科手術(shù)，此類人群亦可選擇TACE治療。研究[11]發(fā)現(xiàn)TACE治療早期HCC 1年、2年、3年生存率分別為90.9%、86.1%和80.5%，表明TACE也是早期HCC患者的有效治療方式。TACE也是肝移植患者等待肝源期間的重要輔助治療手段，延緩疾病進(jìn)展，為肝移植創(chuàng)造條件，甚至有些不滿足肝移植條件的患者，亦可通過TACE實(shí)現(xiàn)肝癌降期達(dá)到肝移植標(biāo)準(zhǔn)，增加肝移植手術(shù)轉(zhuǎn)化率[12]。此外，c-TACE已被證明可以減少肝移植術(shù)后HCC的復(fù)發(fā)，提高移植后的總生存率[13]。同樣，TACE也可顯著降低肝癌組織手術(shù)切除后患者的HCC復(fù)發(fā)率，改善無復(fù)發(fā)生存期和總生存期，且手術(shù)耐受性良好[14-15]。上述研究提示TACE適應(yīng)證可根據(jù)患者實(shí)際情況進(jìn)行適當(dāng)拓寬，使更多患者受益，也需要更多高質(zhì)量臨床研究提供理論支持。

2.3 TACE聯(lián)合門靜脈栓塞(portal vein embolization, PVE)治療晚期HCC 肝癌組織也有部分血供來源于門靜脈，TACE阻斷肝動(dòng)脈血供后門靜脈可能代償增加腫瘤組織供血，這也是單純TACE難以根治腫瘤的重要原因之一。由于PVE是肝癌切除術(shù)前增加殘余肝臟體積和功能的重要技術(shù)，并被廣泛應(yīng)用[16]，因此，有研究[17-18]即探討TACE聯(lián)合PVE治療HCC臨床療效，結(jié)果顯示“TACE+PVE”能更好地阻斷肝癌組織血供，減少復(fù)發(fā)，延長患者生存期，并且PVE能導(dǎo)致正常側(cè)肝葉代償增生，而被栓塞含有肝癌組織的肝葉萎縮，顯著提高HCC手術(shù)切除的成功率。因此，TACE聯(lián)合PVE也是改善晚期HCC預(yù)后的重要方式。

2.4 如何評(píng)估TACE療效 TACE常需要多次序慣性治療，患者何時(shí)需要繼續(xù)或終止治療是臨床重要問題，需要更加客觀的指標(biāo)評(píng)估TACE療效以及肝功能情況，并以此為據(jù)決定是否繼續(xù)或停止TACE治療。研究表明ART評(píng)分(assessment for retreatment with TACE, ART)以及ABCR評(píng)分(AFP, BCLC, Child-Pugh, and Response)可能有助于評(píng)估哪些患者能從再次接受TACE治療中獲益。ART評(píng)分主要根據(jù)前一次TACE治療后是否出現(xiàn)血清AST升高超過25%，Child-Pugh評(píng)分升高以及是否有影像學(xué)腫瘤反應(yīng)進(jìn)行評(píng)分(0～8分)，當(dāng)ART評(píng)分≥2.5時(shí)提示再次進(jìn)行TACE治療可能不會(huì)獲益[19]。ABCR評(píng)分包括基線AFP≥200 ng/ml、基線BCLC分期、Child-Pugh評(píng)分增加達(dá)到或超過2分、影像學(xué)腫瘤反應(yīng)等。ABCR評(píng)分≥4表明患者可能不會(huì)從進(jìn)一步的TACE治療中獲益[20]。

雖然ART評(píng)分和ABCR評(píng)分易于計(jì)算并有助于預(yù)測(cè)治療反應(yīng)，但它們的預(yù)測(cè)價(jià)值尚未得到很好的驗(yàn)證。有研究[19-20]顯示ART評(píng)分不能預(yù)測(cè)反復(fù)接受TACE的患者的總生存率，ABCR評(píng)分和ART評(píng)分對(duì)預(yù)后評(píng)估不足以指導(dǎo)后續(xù)TACE決策[20]。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)該在仔細(xì)評(píng)估單個(gè)患者的各種臨床特征后作出臨床決定，而不是完全依賴這些評(píng)分系統(tǒng)。

3 經(jīng)肝動(dòng)脈放療栓塞術(shù)(transarterial radioembolization, TARE)

TARE通常指選擇性經(jīng)肝動(dòng)脈注射放射性核素釔90(yttrium-90，90Y)治療肝癌。90Y以塑料微球和玻璃微球的形式被存儲(chǔ)和使用，2002年美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)90Y塑料微球用于臨床治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移，2004年Salem等[21]研究證實(shí)90Y玻璃微球在合并門靜脈癌栓HCC患者中的安全性。多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)TARE可以縮小腫瘤體積，降低腫瘤分期，增加殘余肝體積，提高肝移植轉(zhuǎn)化率[22]。SARAH研究[23]比較了TARE和索拉非尼在HCC治療中的作用，結(jié)果顯示二者生存期無明顯差異，但是TARE副作用更小，影像學(xué)腫瘤緩解率更高。也有研究[24]比較了TACE和TARE治療HCC效果，結(jié)果表明接受TARE的患者，盡管生存率沒有差異，但其中位疾病進(jìn)展時(shí)間明顯更長(26個(gè)月vs 6.8個(gè)月)。2018年一項(xiàng)1000例隨訪時(shí)間超過15年的HCC90Y治療隊(duì)列數(shù)據(jù)[25]結(jié)果顯示肝動(dòng)脈90Y放療栓塞可延長不同分期HCC患者生存期(8～47.3個(gè)月)；與TACE相比，90Y放療栓塞所需治療次數(shù)更少，患者生活質(zhì)量更高，疾病進(jìn)展時(shí)間更長；并推薦90Y作為不可切除HCC一線治療方案。因此，TARE在HCC治療領(lǐng)域具有很好的應(yīng)用前景。

4 HAIC在HCC治療中的應(yīng)用

4.1 HAIC發(fā)展歷史 HAIC是指通過右側(cè)股動(dòng)脈(或其他動(dòng)脈如橈動(dòng)脈、鎖骨下動(dòng)脈等)穿刺，并選擇性地將導(dǎo)管置入腫瘤供血肝動(dòng)脈，持續(xù)性泵入藥物進(jìn)行灌注化療。HAIC應(yīng)用距今已有近60年歷史，但是早期因?yàn)榘⒚顾氐人幬锆熜Р患?，HAIC逐漸被放棄。2002年，日本學(xué)者[26]發(fā)現(xiàn)順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶(5-FU)的HAIC方案治療HCC合并門靜脈癌栓患者客觀緩解率(ORR)達(dá)48%，該方案在日本也被推薦為HCC合并門靜脈癌栓的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[27]，HAIC又再次成為晚期HCC治療的可靠選擇，但是該方案療效差異較大，且相關(guān)研究樣本量較小，提示優(yōu)化化療方案將繼續(xù)改善HAIC治療效果。

4.2 FOLFOX-HAIC方案為晚期HCC治療帶來新曙光 近年來的研究結(jié)果顯示FOLFOX-HAIC方案在晚期HCC治療方面具有一定優(yōu)勢(shì)。一項(xiàng)前瞻性多中心臨床研究[28]納入49例晚期HCC患者行FOLFOX-HAIC治療，結(jié)果顯示ORR達(dá)40.8%，6個(gè)月和12個(gè)月生存期分別達(dá)71.4%和55.1%,且藥物毒副作用小、可控，初步揭示該方案的重要價(jià)值。另一項(xiàng)回顧性臨床研究[29]納入412例患者比較FOLFOX-HAIC和索拉非尼兩種方案在晚期HCC中的療效，結(jié)果顯示FOLFOX-HAIC方案獲得更長的疾病無進(jìn)展生存期(7.4個(gè)月 vs 3.6個(gè)月,P<0.001)和總生存期(14.5個(gè)月 vs 7.0個(gè)月,P<0.001)，該結(jié)果表明FOLFOX-HAIC對(duì)晚期HCC治療效果優(yōu)于索拉非尼。不僅如此，也有研究[30]比較FOLFOX-HAIC和TACE對(duì)晚期HCC的治療效果，結(jié)果顯示FOLFOX-HAIC方案在緩解率(52.6% vs 9.8%,P<0.001)、疾病控制率(83.8% vs 52.5%,P=0.004)、手術(shù)轉(zhuǎn)化率(26% vs 7%,P=0.033)等方面同樣優(yōu)于TACE，且副作用發(fā)生率更低。以上研究提示FOLFOX-HAIC有望成為晚期HCC一線治療方案。

化療藥物、靶向藥物以及免疫治療藥物等聯(lián)合應(yīng)用是HCC治療的重要策略。與單純索拉非尼治療相比，F(xiàn)OLFOX-HAIC和索拉非尼聯(lián)合治療能顯著延長HCC合并門靜脈癌栓患者總體生存時(shí)間(13.37個(gè)月 vs 7.13個(gè)月,P<0.001)，提高ORR(40.8% vs 2.46%,P<0.001)以及手術(shù)轉(zhuǎn)化率(12.8% vs 0.8%,P<0.01)[31]。也有研究[32]發(fā)現(xiàn)FOLFOX-HAIC與PD-1抑制劑/侖伐替尼等聯(lián)合能夠提高患者治療效應(yīng)和生存獲益。

4.3 HAIC治療效果評(píng)估具有重要價(jià)值 HAIC治療包含動(dòng)脈置管等有創(chuàng)操作，且往往需要多次置管治療，存在置管出血、感染等風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)，雖然HAIC治療有效率達(dá)30%～40%，然而也有大量患者對(duì)HAIC無反應(yīng)，且預(yù)后較差。因此評(píng)估HAIC是否有效、是否繼續(xù)進(jìn)行HAIC治療具有重要價(jià)值。有研究[33]利用Child-Pugh評(píng)分、AFP及脫-γ-羧基凝血酶原(又稱異常凝血酶原)等指標(biāo)構(gòu)建ACTH評(píng)分(assessment for continuous treatment with HAIC)模型預(yù)測(cè)HAIC療效，結(jié)果顯示ACTH評(píng)分為0、1、2、3分對(duì)應(yīng)的中位生存期分別為21.7、14.4、9.5、3.8個(gè)月，ACTH評(píng)分分值越低，繼續(xù)行HAIC治療預(yù)后越好。臨床需要更加完善的評(píng)價(jià)體系應(yīng)用于HAIC療效判斷，指導(dǎo)HAIC的臨床應(yīng)用。

綜上所述，雖然現(xiàn)有證據(jù)提示HAIC能延長HCC患者的生存時(shí)間、改善預(yù)后，有望成為晚期HCC患者一線治療方案，但仍缺乏大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提供強(qiáng)有力的證據(jù)支持，同時(shí)，HAIC合適人群的選擇以及療效評(píng)估也需要更多高質(zhì)量研究進(jìn)行探索。

5 展望

隨著技術(shù)的進(jìn)步，血管介入治療方式為HCC治療帶來了新曙光，但由于HCC生物學(xué)特性復(fù)雜、血供特點(diǎn)特殊，且對(duì)其認(rèn)識(shí)仍存在局限性。目前TACE等治療后肝癌轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)率仍較高，對(duì)患者生存率造成嚴(yán)重影響。進(jìn)一步改良TACE藥物、材料、手術(shù)方式可能會(huì)提高TACE治療效果，減少不良反應(yīng)。FOLFOX-HAIC方案有望成為晚期HCC一線治療，但是，仍需高質(zhì)量臨床研究證實(shí)其在HCC中的確切治療作用，化療藥物選擇以及如何減輕置管帶來的影響均值得進(jìn)一步研究。血管介入治療聯(lián)合靶向藥物及免疫抑制劑(PD-1)等將為HCC治療提供更多選擇。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：文良志負(fù)責(zé)論文撰寫；肖瀟、顏綦先負(fù)責(zé)TACE及HAIC方面內(nèi)容審核；王軍負(fù)責(zé)內(nèi)容總體指導(dǎo)和論文修改。