雌激素對冠心病炎癥進(jìn)展的影響

李瓊 張興鋒 葉丹 馮磊

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊的形成是冠心?。╟oronayr heart disease，CHD）發(fā)病的主要環(huán)節(jié)，動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）本質(zhì)上是一種炎性疾?。?］。大量研究數(shù)據(jù)顯示，女性CHD 患者絕經(jīng)前炎癥因子及血清炎癥標(biāo)志物水平明顯低于男性患者，但在絕經(jīng)后顯著升高，隨之CHD 進(jìn)展迅速。由此推測，雌激素可能抑制炎癥的進(jìn)展從而抑制CHD 的進(jìn)展。根據(jù)流行病學(xué)研究，絕經(jīng)后接受雌激素替代療法的婦女患CHD 的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低［2］，證明雌激素對人體心血管系統(tǒng)具有明顯的保護(hù)作用。本文著重總結(jié)雌激素抑制炎癥的發(fā)展從而抑制CHD 的進(jìn)展。

1 CHD 與炎癥

AS 是CHD 發(fā)生的重要因素之一，AS 被認(rèn)為是一個(gè)不同類型細(xì)胞相互作用的炎癥過程，這些細(xì)胞包括內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）、免疫細(xì)胞等［3］。內(nèi)皮細(xì)胞損傷和功能障礙是AS 起始的第一步。健康人群動(dòng)脈血管中的內(nèi)皮細(xì)胞能夠抵抗白細(xì)胞的粘附和聚集，然而，致AS 的危險(xiǎn)因素，如炎癥因子和氧化的低密度脂蛋白（ox-low density lipoprotein，OX-LDL）可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞活化，從而導(dǎo)致一些粘附分子的表達(dá)升高，如e-選擇素、細(xì)胞內(nèi)粘附分 子-1（intercellular cell adhesion molecule- 1，ICAM-1）和血管細(xì)胞粘附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）。這些分子促進(jìn)單核細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的相互作用。它們促使單核細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)皮，在內(nèi)皮細(xì)胞下，活化的單核細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞［4］。粘附分子表達(dá)的增強(qiáng)可能導(dǎo)致白細(xì)胞吸引和遷移到動(dòng)脈內(nèi)膜，從而導(dǎo)致其轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，泡沫細(xì)胞的積累最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊的形成。在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的過程中，平滑肌細(xì)胞遷移到內(nèi)膜并分泌膠原和其他細(xì)胞外基質(zhì)蛋白（extracellular matrix，ECM），導(dǎo)致纖維帽的形成和斑塊的穩(wěn)定。反過來，在炎癥進(jìn)展中受刺激的免疫細(xì)胞迅速分泌和釋放化學(xué)物質(zhì)（如自由基、生長因子、炎癥細(xì)胞因子等），誘導(dǎo)機(jī)體發(fā)生廣泛的局部和全身炎癥反應(yīng)，包括嚴(yán)重的血管結(jié)構(gòu)和功能改變。

2 雌激素的抗炎機(jī)制

雌激素的主要成分包括雌二醇、雌酮、雌三醇等脂溶性類固醇激素，主要由卵巢分泌，腎上腺可分泌少量的雌激素，另外孕婦的胎盤也可分泌部分雌激素。其生理作用主要是促進(jìn)女性生殖器的發(fā)育，維持女性第二性征，參與代謝調(diào)節(jié)。近年來，大量研究發(fā)現(xiàn)，雌激素在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。雌激素通過與其作用細(xì)胞體的雌激素受體（estrogen receptor，ER）有效結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，這也是雌激素的重要作用靶點(diǎn)。雌激素受體主要分為兩大類，一類是經(jīng)典的核受體（包括ER-α、ER-β）；一類是膜受體，其中，G 蛋白偶聯(lián)受體（G protein coupled receptor，GPCR）是最具代表的一種膜受體。雌激素與核受體結(jié)合發(fā)揮作用的途徑稱為“基因組效應(yīng)”，即雌激素進(jìn)入細(xì)胞核與ER結(jié)合，進(jìn)而引發(fā)一系列聯(lián)級反應(yīng)，該效應(yīng)作用比較緩慢，一般需要數(shù)小時(shí)才能形成。雌激素還存在另一種作用方式，稱為“非基因組效應(yīng)”，其作用方式不通過基因的表達(dá)調(diào)控途徑，且不被蛋白質(zhì)和RNA抑制劑阻斷。其作用方式主要通過雌激素與細(xì)胞膜上ER 結(jié)合并激活相關(guān)信號傳遞通路，引起相應(yīng)的免疫應(yīng)答反應(yīng)，從而發(fā)揮雌激素的調(diào)理作用，該效應(yīng)能在數(shù)分鐘內(nèi)完成，形成比較迅速，主要通過與GPCR［5］結(jié)合發(fā)揮作用。

2.1 雌激素對內(nèi)皮細(xì)胞的影響

雌激素對動(dòng)脈粥樣硬化的保護(hù)作用，除了歸因于脂質(zhì)或碳水化合物代謝的有利變化外，雌激素還對內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、分化、粘附、遷移和凋亡等功能產(chǎn)生直接作用，這些作用主要通過基因組和快速非核信號通路介導(dǎo)［6］。腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）是動(dòng)脈粥樣硬化病變中發(fā)現(xiàn)的主要致動(dòng)脈粥樣硬化因子之一，其可通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)炎癥分子介導(dǎo)全身炎癥和免疫反應(yīng)［7］。TNF-α 誘導(dǎo)炎癥粘附分子表達(dá)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑包括核因子（nuclear factor-κB，NF-κB）的激活和轉(zhuǎn)運(yùn)，NF-κB 是一種參與動(dòng)脈粥樣硬化和雌激素受體發(fā)病機(jī)制的氧化敏感轉(zhuǎn)錄因子［8］。大量研究表明，雌二醇通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)依賴機(jī)制抑制粘附分子表達(dá)，從而降低單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附［9］。雌激素通過抑制NF-κB 信號傳導(dǎo)來抑制細(xì)胞因子誘導(dǎo)的粘附分子表達(dá)，從而實(shí)現(xiàn)抗炎作用［10］。

內(nèi)皮細(xì)胞損傷后，細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜形成雙層膜結(jié)構(gòu)的自噬小泡，可將正常生命過程中所產(chǎn)生的損傷的蛋白和細(xì)胞器進(jìn)行包裹，通過細(xì)胞自噬作用進(jìn)行降解或清出，從而改善內(nèi)皮細(xì)胞的功能、減輕炎癥反應(yīng)，削弱對內(nèi)皮細(xì)胞的進(jìn)一步損傷［11］。雌激素可通過促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞自噬來抑制內(nèi)皮損傷及炎癥因子的釋放。郭長磊等人的研究發(fā)現(xiàn)［12］，雌二醇可促進(jìn)蛋白酪氨酸磷酸酶基因（protein tyrosine phosphatase gene，PTEN）表達(dá)，抑制磷酸化蛋白激酶（phosphorylated protein kinase，p-AKT）蛋白表達(dá)，從而促進(jìn)自噬的發(fā)生，進(jìn)而抑制白介素-6（interleukin-6，IL-6）的釋放，減輕內(nèi)皮的損傷。林樸卿等人的研究報(bào)道稱［13］，在氧化、炎癥等應(yīng)激條件下，雌激素能通過增強(qiáng)動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞自噬活性，從而加速細(xì)胞內(nèi)相關(guān)物質(zhì)的降解及循環(huán)利用來減輕內(nèi)皮細(xì)胞的深度損傷。

細(xì)胞焦亡是對病原體相關(guān)分子模式（pathogenassociated molecular patterns，PAMPs）的一種反應(yīng)，在細(xì)胞因子釋放后導(dǎo)致細(xì)胞程序性死亡［14］。最近研究發(fā)現(xiàn)，焦亡參與了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的增加［14-15］。在炎癥的進(jìn)展中，自噬和焦亡存在一定的關(guān)聯(lián)。一項(xiàng)研究證實(shí)［15］，雌激素可通過ER-α 介導(dǎo)的自噬激活來減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞的焦亡，從而改善絕經(jīng)后婦女和小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化。

雌激素對內(nèi)皮的作用還表現(xiàn)在調(diào)節(jié)一氧化氮（nitric oxide，NO）的合成和釋放。NO 可直接對內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生抗氧化、抗凋亡和抗炎作用，并可能通過抑制白細(xì)胞粘附內(nèi)皮和舒張血管內(nèi)皮細(xì)胞來改善血管動(dòng)脈粥樣硬化［16］。

2.2 雌激素對血管平滑肌細(xì)胞的影響

VSMCs 過度增殖是動(dòng)脈粥樣硬化形成的主要原因，VSMCs 從中膜向內(nèi)膜遷移導(dǎo)致致病性血管重塑，并增加VSMCs 相關(guān)的細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，這是疾病后期血管壁穩(wěn)定的關(guān)鍵因素［17］。有研究表明，雌二醇可通過阻斷絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）信號通路，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制VSMCs 的增殖和遷移［18］?；钴S的增生性VSMCs 的特點(diǎn)是促炎細(xì)胞因子和粘附分子的分泌增加。在模擬動(dòng)脈粥樣硬化第一階段血管炎癥的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，雌二醇（estradiol2，E2）降低了細(xì)胞因子誘導(dǎo)的泡沫細(xì)胞的形成和粘附分子的表達(dá)［19］。眾所周知，NF-κB 調(diào)節(jié)促炎基因的表達(dá)。雌二醇通過抑制NF-κΒ 與炎癥基因啟動(dòng)子的結(jié)合，包括單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）和細(xì)胞因子誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞趨化因子2β（cytokine induced neutrophil chemokine2β，CICN2β），抑制了主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的炎癥［20］。

此外，穆懷玉等［21］相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)雌激素還可通過多種作用途徑來提高熱休克蛋白27（heat shock protein27，HSP27）的基因表達(dá)水平，對動(dòng)脈血管起到多重保護(hù)作用。HSP27 在發(fā)生動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷時(shí)，雌激素通過Akt/PI3K 的信號通路引起抗氧化、抑制細(xì)胞色素C 等作用，從而抵抗血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡；雌激素通過結(jié)合ER-β 誘導(dǎo)表達(dá)HSP27，與清道夫受體A 結(jié)合，可阻止促炎因子的釋放和低密度脂蛋白的攝取，進(jìn)而抑制泡沫細(xì)胞形成和炎癥反應(yīng)。

冠狀動(dòng)脈鈣化是AS 的一個(gè)重要表現(xiàn)，Demer等［22］報(bào)道，活化的單核-巨噬細(xì)胞可釋TNF-α、IL-6等炎癥因子來啟動(dòng)血管內(nèi)膜的氧化反應(yīng)，誘導(dǎo)VSMC 表型轉(zhuǎn)化從而促進(jìn)整個(gè)骨形成的過程及血管鈣化途徑。Notch1 信號通路是一個(gè)在進(jìn)化上高度保守，通過相鄰細(xì)胞之間的相互作用調(diào)節(jié)細(xì)胞、組織、器官的分化和發(fā)育的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路?，F(xiàn)己證實(shí)其廣泛存在于單核-巨噬細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞中，在血管鈣化和炎癥反應(yīng)中扮演著重要角色［23］。李韶南等［24］研究報(bào)道表明，雌激素可能通過降低單個(gè)核細(xì)胞Notchl 信號通路的表達(dá)來抑制參與血管鈣化的炎性細(xì)胞和炎性因子的激活與釋放，進(jìn)而抑制VSMCs 向成骨表型轉(zhuǎn)化，減輕動(dòng)脈血管壁內(nèi)炎癥的發(fā)生，來防止冠狀動(dòng)脈血管鈣化的發(fā)生和進(jìn)展。

2.3 雌激素對免疫細(xì)胞的影響

動(dòng)脈粥樣硬化病變中存在多種免疫細(xì)胞，如T細(xì)胞，包括T 輔助細(xì)胞（helper cells，Th），T 調(diào)節(jié)細(xì)胞（regulatory cells，Treg）、B 細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞。雌激素通過免疫細(xì)胞群相互作用以及與內(nèi)皮細(xì)胞和VSMCs 相互作用對細(xì)胞因子的生成和釋放產(chǎn)生影響。Th1 亞型主要通過產(chǎn)生干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）、TNF-α、IL-2、IL-6和IL12 等細(xì)胞因子導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)；Th2 通過分泌IL-4、IL-6、IL-10 等細(xì)胞因子，增強(qiáng)B 細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答。Th17 細(xì)胞可生成IL-17，發(fā)揮抗炎作用，Treg 細(xì)胞可產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor-β，TGFβ）等細(xì)胞因子，發(fā)揮免疫抑制與調(diào)節(jié)作用［25］。臨床研究表明，在雌激素水平較高的情況下，免疫反應(yīng)向Th2、Treg 型轉(zhuǎn)移，而絕經(jīng)后婦女的Th1 細(xì)胞因子如IL-2和IFN-γ 水平升高［26］。證明雌激素水平對Th1/Th2、Th17/Treg 水平有影響，雌激素及ER-α 可能促使Th1/Th2、Th17/Treg 免疫平衡向Th2、Treg 偏移而影響免疫系統(tǒng)功能。

3 展望

炎癥反應(yīng)是CHD 發(fā)病的主要原因之一，它貫穿了整個(gè)疾病全過程，是動(dòng)脈壁斑塊形成、破裂的重要因素。本文總結(jié)了雌激素對血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及免疫細(xì)胞的影響，發(fā)現(xiàn)雌激素可通過抑制細(xì)胞的增殖、遷移、分化、衰老，抑制炎癥因子的釋放，促進(jìn)細(xì)胞自噬等機(jī)制發(fā)揮抗炎作用。但是，雌激素對血管細(xì)胞的作用機(jī)制是非常復(fù)雜的，盡管到目前為止，各種體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)研究都強(qiáng)烈表明雌激素在心血管疾病中的抗炎和保護(hù)作用，但雌激素替代療法的臨床試驗(yàn)結(jié)果一直很混亂，特別是雌激素替代療法的有益效果在圍絕經(jīng)期婦女中和在老年絕經(jīng)后婦女中存在差異性。因此，雌激素對血管的調(diào)節(jié)作用還需要我們?nèi)ド钊胙芯考疤接懀Ｍ転镃HD 提供新療法，以最大限度地降低與傳統(tǒng)雌激素替代療法相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。