不同性別重癥心力衰竭患者的臨床特點(diǎn)及預(yù)后影響因素的分析

黨彩靜，張婧，韓蒙蒙，何珊，李奎寶，張涓，徐曉蓉，王欣，陳牧雷，趙文淑，徐琳

近年來(lái)，性別對(duì)心血管疾病的產(chǎn)生、臨床表現(xiàn)、預(yù)后和治療反應(yīng)的不同影響受到越來(lái)越多的關(guān)注。心力衰竭（心衰）患者的性別差異涉及流行病學(xué)、病理生理、心衰類(lèi)型和預(yù)后等多方面，臨床研究顯示女性心衰患者年齡大，伴高血壓和非缺血性心肌病多，以射血分?jǐn)?shù)保留的心衰（HFpEF）多見(jiàn)，預(yù)后好于男性[1-3]。重癥心衰患者常合并多器官受損，需要更多臨床關(guān)注。目前有關(guān)重癥心衰研究較少，不同性別重癥心衰特點(diǎn)及預(yù)后情況尚少見(jiàn)報(bào)道。本研究對(duì)重癥心衰患者進(jìn)行觀(guān)察，旨在分析不同性別患者臨床特點(diǎn)及預(yù)后影響因素，為臨床評(píng)估提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

入選2011 年1 月至2016 年12 月于我院住院的NYHA 心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)的重癥心衰患者848例。重癥心衰定義為NYHA 心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)[4-5]。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18 歲；（2）NYHA 心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)；（3）符合2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）《急慢性心力衰竭診斷與治療》指南[6]射血分?jǐn)?shù)降低的心衰（HFrEF）、射血分?jǐn)?shù)中間值的心衰（HFmrEF）、HFpEF 診斷：①心衰的癥狀、體征，左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）<40%為HFrEF；②心衰的癥狀、體征，N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）水平升高（NT-proBNP>125 ng/L），左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）男性≥115 g/m2，女性≥95 g/m2或左心房容量指數(shù)（LAVI）≥34 ml/m2，若LVEF 40%～49%為HFmrEF，若LVEF ≥50%為HFpEF。排除標(biāo)準(zhǔn):（1）急性心肌梗死、心原性休克、肺源性心臟病、先天性心臟??；（2）妊娠期或哺乳期女性；（3）預(yù)期壽命<1 年，如患有腫瘤等。

1.2 研究方法

收集患者入院時(shí)的臨床資料，包括性別、年齡、伴隨疾病、用藥情況等一般臨床資料，血紅蛋白、白蛋白、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）、血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、血尿酸、NT-proBNP 等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。超聲心動(dòng)圖參數(shù)：LVEF、左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室收縮末期內(nèi)徑、左心房前后徑等，計(jì)算體重指數(shù)、肌酐清除率（Ccr）、左心房容積指數(shù)和左心室質(zhì)量指數(shù)。于2019 年8 月通過(guò)電話(huà)或門(mén)診進(jìn)行隨訪(fǎng)，以患者全因死亡為觀(guān)察終點(diǎn)，記錄其發(fā)生時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法

采用SPSS26.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。正態(tài)分布計(jì)量資料采用（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和單因素方差分析（ANOVA）；偏態(tài)分布計(jì)量資料采用中位數(shù)（P25，P75）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)（Mann-Whitney 檢驗(yàn)）。Cox 回歸分析重癥心衰患者全因死亡影響因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般臨床資料比較（表1）

表1 不同性別重癥心力衰竭患者一般資料比較[例（%），中位數(shù)（P25，P75）]

基線(xiàn)資料：中位隨訪(fǎng)時(shí)間41（1 d，93 個(gè)月）個(gè)月。失訪(fǎng)56 例，納入分析792 例，隨診率93.4%。其中女性290 例，男性502 例，平均年齡（70.8±11.5）歲；NYHA 心功能分級(jí)Ⅲ級(jí)400 例，Ⅳ級(jí)392 例；HFrEF、HFmrEF、HFpEF 分別占45.6%（361 例）、18.3%（145 例）和36.1%（286 例）；全因死亡共345 例（43.6%），其中男性215 例（42.9%），女性130 例（44.8%）。

不同性別比較顯示，男性以HFrEF 為主，NYHA 心功能分級(jí)Ⅳ級(jí)多見(jiàn)；女性以HFpEF 為主，NYHA 心功能分級(jí)Ⅲ級(jí)多見(jiàn)。在基礎(chǔ)疾病方面，兩者均以冠心病最多見(jiàn)，占50%以上。與男性患者相比，女性患者瓣膜病比例高，心肌疾病比例低，多伴有糖尿病和心房顫動(dòng)病史長(zhǎng)，而血紅蛋白、Scr、Ccr、血尿酸低，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.05）。NYHA 心功能分級(jí)Ⅳ級(jí)NT-proBNP 水平顯著高于NYHA 心功能分級(jí)Ⅲ級(jí)（P<0.001），不同性別間NT-proBNP 水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見(jiàn)圖1。

圖1 不同性別重癥心力衰竭患者NT-proNBP 水平比較

不同類(lèi)型重癥心衰亞組比較：各類(lèi)型心衰基礎(chǔ)疾病均以冠心病為主約占55%。

HFpEF 組女性患者最多，基礎(chǔ)疾病瓣膜疾病多，心肌疾病少，年齡最大，心房顫動(dòng)比例最高，地高辛、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素II 受體拮抗劑（ARB）使用率最低；HFrEF以男性患者為主，基礎(chǔ)疾病瓣膜病少，心肌疾病多，心房顫動(dòng)比例最低，地高辛、β 受體阻滯劑、利尿劑和醛固酮受體拮抗劑（MRA）使用率最高，P均<0.05。三種類(lèi)型心衰全因死亡率相似，男性與女性患者間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。三種類(lèi)型心衰NT-proBNP 水平HFrEF 最高，HFpEF最低，這種差異在女性患者中更顯著，詳見(jiàn)表2～3、圖2。

圖2 不同類(lèi)型重癥心力衰竭患者NT-proNBP 水平比較

表2 男性重癥心力衰竭患者亞組一般資料比較[例（%），中位數(shù)（P25，P75）

表3 女性重癥心力衰竭患者亞組一般資料比較[例（%），中位數(shù)（P25，P75）]

2.2 重癥心衰患者全因死亡預(yù)后影響因素的分析（表4）

表4 重癥心力衰竭患者全因死亡Cox 回歸多因素分析

Cox 回歸分析顯示年齡（HR=1.049，95%CI：1.028～1.070，P<0.001）、腎功能不全病史（HR=2.227，95%CI：1.522～3.258，P<0.001）、NT-proBNP ≥3 300 ng/L（HR=1.734，95%CI：1.202～2.501，P=0.003）是女性重癥心衰患者全因死亡的獨(dú)立影響因素。年齡、NYHA 心功能分級(jí)Ⅳ級(jí)、冠心病病史、糖尿病病史、血鈉、NT-proBNP ≥3 300 ng/L、ACEI/ARB 類(lèi)藥物是男性重癥心衰患者全因死亡的獨(dú)立影響因素（P<0.05）。

年齡、NYHA 心功能分級(jí) Ⅳ級(jí)、冠心病病史、血鈉、ACEI/ARB 類(lèi)藥物、血紅蛋白、血尿酸、NT-proBNP ≥3 300 ng/L、男性是總體重癥心衰患者全因死亡的獨(dú)立影響因素（這些影響因素與性別不存在交互作用，P>0.05）。

3 討論

在真實(shí)世界中，女性心衰患者占47%～53%[7-8]，而在大規(guī)模臨床試驗(yàn)中，女性心衰的比例較低，僅為28%左右[9]，其結(jié)果對(duì)女性患者可能存在偏倚。以往研究多是觀(guān)察NYHA 心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)總體心衰患者的情況，單獨(dú)對(duì)NYHA 心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)重癥心衰的研究報(bào)道尚屬少見(jiàn)。本研究觀(guān)察了NYHA 心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)重癥心衰患者并對(duì)不同性別心衰特點(diǎn)進(jìn)行分析。從心衰類(lèi)型看，男性心衰以HFrEF 為主，女性心衰以HFpEF 為主。不同性別重癥心衰患者基礎(chǔ)疾病均以冠心病更多見(jiàn)。女性重癥心衰患者高齡多，中位年齡比男性高10 歲，NYHA 心功能分級(jí)Ⅲ級(jí)、糖尿病、心房顫動(dòng)病史更多，血紅蛋白、Ccr 和血尿酸較低。在用藥方面，由于女性重癥心衰患者心房顫動(dòng)比例高，所以抗凝藥物應(yīng)用高于男性；女性HFpEF 為主，所以地高辛、ACEI/ARB 和MRA 應(yīng)用較少，而男性患者以HFrEF為主，地高辛和MRA 應(yīng)用更多。

有臨床研究表明，與HFrEF 患者相比，HFpEF患者預(yù)后好[10]，而其他研究表明其死亡率和住院率相似[11-12]。Shah 等[13]對(duì)心衰住院患者5 年預(yù)后分析顯示三種類(lèi)型心衰預(yù)后相似，HFrEF 和HFpEF 患者心血管和心衰再住院風(fēng)險(xiǎn)高。本研究在重癥心衰患者中觀(guān)察到三種類(lèi)型心衰預(yù)后相似，HFpEF 預(yù)后并不好于HFrEF，與Shah 等[13]結(jié)果一致，考慮與HFpEF 多為高齡女性，伴有腎功能不全等多種疾病所致預(yù)后較差有關(guān)。

Cox 回歸分析顯示，年齡、NYHA 心功能分級(jí)Ⅳ級(jí)、冠心病病史、血鈉、ACEI/ARB 類(lèi)藥物、血紅蛋白、血尿酸、NT-proBNP ≥3 300 ng/L、男性是總體重癥心衰患者全因死亡的獨(dú)立影響因素。

心衰是老年患者死亡和住院的主要原因，年齡是心衰和心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素。本研究顯示年齡是重癥心衰患者全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，老年患者更易暴露于高血壓、代謝應(yīng)激反應(yīng)或缺血損傷等。且隨著年齡增長(zhǎng)心臟結(jié)構(gòu)和功能也發(fā)生變化，如室間隔增厚和硬化，左心房擴(kuò)張及心肌纖維化，從而導(dǎo)致心臟收縮和舒張功能障礙[14-15]。

利鈉肽對(duì)心衰診斷和預(yù)后的判斷價(jià)值已經(jīng)得到廣泛認(rèn)可。NT-proBNP 能夠更好地反應(yīng)心臟壓力和容量負(fù)荷的增加，半衰期長(zhǎng)、更穩(wěn)定。不管是HFrEF 還是HFpEF 患者，其對(duì)心衰患者1 年的全因死亡和再住院率均有預(yù)測(cè)價(jià)值[16]，但血漿水平容易受許多混雜因素的影響，如年齡、高血壓、心房顫動(dòng)、腎功能不全等。在一般人群中，女性心房利鈉肽水平大約是男性的兩倍[17]。而在心衰患者中，心房利鈉肽水平的性別差異不一致，平均而言，男性利鈉肽水平略高[18-19]。本研究顯示NT-proBNP 與心衰嚴(yán)重程度相關(guān)，NYHA 心功能分級(jí)Ⅳ級(jí)NT-pro BNP水平明顯高于NYHA 心功能分級(jí)Ⅲ級(jí)。在不同類(lèi)型重癥心衰患者中，HFrEF 患者NT-proBNP 顯著高于HFpEF，這種差異在女性患者中更顯著。NT-proBNP 在男性和女性患者中無(wú)明顯差異。

有研究表明女性心衰患者多為HFpEF 類(lèi)型，且預(yù)后較好，其他研究顯示由于癥狀不典型和就醫(yī)延遲，女性心衰患者總體生存率更差[1，3，20-21]。本組觀(guān)察顯示，性別是重癥心衰患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素，男性患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)是女性患者的1.42 倍。亞組分析男性和女性患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素不同，但交互作用分析顯示重癥心衰患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素不存在性別差異，在隨訪(fǎng)期間女性重癥心衰患者死亡率并不低，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)與男性患者相當(dāng)，預(yù)后不好。由于本研究女性以HFpEF 為主，且女性患者例數(shù)少，同時(shí)本研究屬于單中心回顧性研究具有一定局限性，上述影響因素對(duì)重癥心衰患者的預(yù)后作用需要大規(guī)模臨床研究進(jìn)一步明確。

綜上所述，重癥心衰患者男性以HFrEF 及NYHA 心功能分級(jí)Ⅳ級(jí)為主，年齡低，而女性以高齡、HFpEF 為主，NYHA 心功能分級(jí)Ⅲ級(jí)多。三種不同類(lèi)型心衰患者男性和女性無(wú)明顯差異，且預(yù)后相似。年齡、NYHA 心功能分級(jí)Ⅳ級(jí)、冠心病病史、血紅蛋白、血尿酸、血鈉、NT-proBNP ≥3 300 ng/L、ACEI/ARB 類(lèi)藥物、男性是總體重癥心衰患者全因死亡的獨(dú)立影響因素。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突