合并糖尿病的主動脈夾層患者臨床特征及預(yù)后分析

陳宇飛，黃畢，李曉飛，王釗，范思洋，樊曉寒

急性主動脈夾層（AAD）發(fā)病急，死亡率高，根據(jù)病變部位是否涉及升主動脈分為Stanford A 型和B 型主動脈夾層[1]。高血壓等心血管疾病是AAD 的重要危險因素[2]。糖尿病是高血壓等心血管疾病的危險因素，合并糖尿病的心血管疾病患者預(yù)后相對較差[3-9]。因此，糖尿病曾一度被認(rèn)為是主動脈夾層的危險因素[10-11]。矛盾的是，研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者患主動脈夾層的風(fēng)險較低，提示糖尿病可能是主動脈夾層發(fā)病的保護(hù)因素[11-16]。本研究通過分析中國人群中有無合并糖尿病的主動脈夾層患者臨床特征及預(yù)后，探討糖尿病是否為主動脈夾層患者短期及中期預(yù)后的保護(hù)因素。

1 資料與方法

研究對象：本項研究是一項單中心、回顧性的觀察性研究。入選2008 年1 月至2010 年12 月就診于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院急診科，通過CT 確診的AAD 患者994 例。排除標(biāo)準(zhǔn)：有引起AAD 明確病因的患者，如馬凡綜合征患者、Loeys-Dietz 綜合征患者、繼發(fā)于心臟手術(shù)的醫(yī)源性主動脈夾層患者、慢性主動脈夾層患者等。本研究已通過中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院倫理委員會審核。

臨床資料采集：記錄人口學(xué)特征；既往史，包括高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥、吸煙史、飲酒史；疼痛持續(xù)時間；入院時生命體征，包括收縮壓、舒張壓、心率；實驗室檢查，包括白細(xì)胞、血小板、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、C 反應(yīng)蛋白、D-二聚體、血肌酐、升主動脈直徑、心包積液；記錄患者的治療方案和住院期間預(yù)后情況。通過電話等方式，對患者進(jìn)行中期隨訪。

糖尿病及終點事件的定義：糖尿病定義為具有典型糖尿病癥狀且隨機血漿葡萄糖≥11.1 mmol/L，或空腹靜脈血漿血糖≥7.0 mmol/L，或口服葡萄糖耐量試驗2 h 血漿葡萄糖≥11.1 mmol/L。短期終點事件定義為AAD 患者急診科就診后30 d 內(nèi)的全因死亡，中期終點事件定義為AAD 患者隨訪期間的全因死亡。

統(tǒng)計學(xué)方法：采用SPSS 26.0 統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的連續(xù)變量均采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的形式表示，不符合正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)（P25，P75）表示，分類變量以頻數(shù)（百分比）表示；連續(xù)變量的組間比較采用獨立樣本t檢驗或非參數(shù)檢驗，分類變量的組間比較采用卡方檢驗。繪制Kaplan-Meier 生存曲線，對比有無糖尿病AAD患者短期及中期生存情況的差異。采用單因素和多因素Cox 回歸模型分析影響AAD 患者預(yù)后的因素。以P<0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 有無糖尿病AAD 患者的臨床基線資料比較

根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，本研究共納入994 例（男性804 例、女性190 例）AAD 患者，其中Stanford A 型AAD 患者520 例，B 型AAD 患者 474 例。合并糖尿病的AAD 患者40 例（4.0%），其中A 型AAD 患者中16 例合并糖尿?。?.1%），B 型AAD 患者24 例合并糖尿病（5.1%）。分析比較有無糖尿病的AAD 患者的基線資料（表1），結(jié)果顯示，合并糖尿病的AAD 患者較不合并糖尿病的AAD 患者平均年齡更大[（58.1±12.1）歲 vs.（49.6±11.5）歲，P<0.001]，合并高血壓、冠心病、高脂血癥患者的比例更高（87.5% vs.72.0%，20.0% vs.4.2%，22.5%vs.7.1%，P<0.05）。兩者在性別比例、入院時生命體征的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。在主要輔助檢查方面，合并糖尿病的AAD 患者空腹血糖水平顯著高于未合并糖尿病的AAD 患者（P<0.001），而白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)、C 反應(yīng)蛋白水平、D-二聚體水平等在兩者之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩者的治療策略中，藥物治療方式如β 受體阻滯劑、鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑，兩者之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義；合并糖尿病的患者32.5%接受外科手術(shù)治療，未合并糖尿病的患者44.5%接受外科治療，兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.05）。

表1 合并與不合并糖尿病的急性主動脈夾層患者臨床基線資料比較

2.2 有無糖尿病的AAD 患者的終點事件比較

合并和未合并糖尿病的AAD 患者30 d 死亡率分別為2.5%（1/40）和8.2%（78/954），兩者之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

本研究中位隨訪時間為21.3(10.7，40.7)個月。隨訪期間共141 例（14.2%）患者死亡。合并糖尿病的40 例AAD 患者中有4 例（10.0%）死亡，未合并糖尿病的954 例AAD 患者中有137 例（14.4%）死亡，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

合并與未合并糖尿病的AAD 患者的短期（圖1A）和中期（圖1B）生存情況的Kaplan-Meier 生存曲線分析顯示，雖然合并糖尿病的AAD 患者累計生存率較未合并糖尿病的AAD 患者有升高的趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（log-rank 分別為1.677 和2.162，P值分別為0.195 和0.141）。

圖1 合并與未合并糖尿病的急性主動脈夾層患者短期和中期生存情況的生存曲線

2.3 糖尿病和AAD 患者短期、中期預(yù)后的相關(guān)性

糖尿病與AAD 患者短期預(yù)后相關(guān)性的分析如表2 所示，單因素Cox 回歸分析顯示，飲酒史、入院舒張壓、入院心率、白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)、C 反應(yīng)蛋白水平、血肌酐水平、接受手術(shù)治療是AAD 患者30 d 死亡的影響因素，而糖尿病不是AAD 患者30 d 死亡的影響因素（HR=0.295，95%CI:0.041～2.119，P>0.05）；多因素Cox 回歸分析中，調(diào)整年齡、性別和其他影響因素，糖尿病仍不是AAD 患者短期死亡的影響因素（HR=0.251，95%CI:0.027～2.372，P>0.05），飲酒史、入院時舒張壓水平、入院心率、白細(xì)胞計數(shù)、血肌酐水平、接受手術(shù)治療是影響AAD 患者30 d 死亡的獨立因素（P<0.05）。

表2 單因素和多因素Cox 回歸分析影響急性主動脈夾層患者短期預(yù)后的因素

糖尿病與AAD 患者中期預(yù)后相關(guān)性的分析如表3 所示，單因素Cox 回歸分析顯示，年齡、飲酒史、入院舒張壓、入院心率、白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)、C 反應(yīng)蛋白水平、血肌酐水平、心包積液、接受手術(shù)治療是AAD 患者中期預(yù)后的影響因素，而糖尿病不是AAD 患者中期預(yù)后影響因素（HR=0.367，95%CI:0.091～1.482，P>0.05）。多因素Cox 回歸分析調(diào)整年齡、性別和其他影響因素，糖尿病仍不是AAD 患者中期預(yù)后的影響因素（HR=0.233，95%CI:0.030～1.819，P>0.05）。入院時舒張壓水平、入院心率、白細(xì)胞計數(shù)、血肌酐水平、心包積液、接受手術(shù)治療是影響AAD患者中期預(yù)后的獨立因素（P<0.05）。

表3 單因素和多因素Cox 回歸分析影響急性主動脈夾層患者中期預(yù)后的因素

3 討論

本研究顯示，AAD 患者合并糖尿病的比例較低，約4.0%。合并糖尿病的AAD 患者的發(fā)病年齡、合并高血壓或冠心病、高脂血癥的比例均高于未合并糖尿病的AAD 患者。合并與未合并糖尿病的AAD患者30 d 死亡率分別為2.5%和8.2%，兩者之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Cox 回歸模型分析結(jié)果顯示糖尿病不是AAD 患者短期或中期預(yù)后的影響因素。

既往研究證實，糖尿病患者心血管疾病發(fā)生率和死亡率均高于普通人群[15，17]，患有2 型糖尿病的心血管病患者的死亡率是未合并糖尿病的心血管病患者的2～4 倍[18]。但對于主動脈夾層，研究顯示，糖尿病可能具有保護(hù)作用[11-16]。在糖尿病與主動脈夾層發(fā)病相關(guān)性的研究中，Prakash 等[12]通過一項全國范圍內(nèi)的病例對照研究證實，胸主動脈夾層患者的糖尿病患病率顯著低于對照組，糖尿病患者因胸主動脈夾層住院的風(fēng)險顯著降低。Theivacumar 等[13]也證實，胸主動脈夾層患者糖尿病患病率降低，提示糖尿病可能是AAD 的保護(hù)因素。Avdic 等[15]通過瑞典全國范圍內(nèi)的大型隊列研究發(fā)現(xiàn)，校正高血壓的影響后，2 型糖尿病與AAD 呈負(fù)相關(guān)。He 等[14]在中國人群中也得到了相似的結(jié)果。Takagi 等[19]首次通過一項Meta 分析驗證，糖尿病可能與胸主動脈夾層的發(fā)病存在負(fù)相關(guān)。本研究中AAD 患者合并糖尿病的比例約為4.0%，而既往研究顯示，中國人群糖尿病的發(fā)病率約為10.0%[20-21]，AAD 患者患有糖尿病的比例較低。

在糖尿病對主動脈夾層患者預(yù)后的影響方面，Avdic 等[15]發(fā)現(xiàn)，與普通人群相比，2 型糖尿病患者因主動脈瘤或主動脈夾層入院的風(fēng)險降低，且因主動脈瘤入院后2 年全因死亡風(fēng)險顯著降低，而2型糖尿病患者因主動脈夾層入院后2 年內(nèi)死亡率無明顯改變[15]。He 等[14]也比較了有無合并糖尿病的主動脈夾層患者的院內(nèi)死亡率，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。與這兩項研究結(jié)果不同的是，Jiménez-Trujillo 等[16]通過一項回顧性的觀察性研究在西班牙人群中發(fā)現(xiàn)，合并糖尿病的AAD 患者住院期間死亡率低于未合并糖尿病的AAD 患者，結(jié)果差異有統(tǒng)計學(xué)意義。Liu 等[11]探究了2 型糖尿病對B 型主動脈夾層患者接受胸主動脈腔內(nèi)修復(fù)術(shù)（TEVAR）后預(yù)后的影響，研究發(fā)現(xiàn)，3 年隨訪期間內(nèi)，合并2 型糖尿病的主動脈夾層患者TEVAR 術(shù)后死亡率更低，臨床并發(fā)癥更少。我們的研究為單中心回顧性研究，在中國人群中探索了合并糖尿病對AAD 患者短期及中期預(yù)后的影響，本研究結(jié)果與Avdic 等[15]和He 等[14]的研究結(jié)果相似，糖尿病可能不是AAD 患者預(yù)后的影響因素。

糖尿病是引起高血壓等心血管疾病的危險因素[3-5]，而AAD 最常見的危險因素包括高血壓和高齡[2]，約80.0%的主動脈夾層患者合并高血壓[22-24]。盡管在He 等[14]研究和我們的研究中均顯示，糖尿病組年齡較大，合并高血壓的比例較高，但是糖尿病患者AAD 的發(fā)病風(fēng)險較低[11-16]，可能是因為糖尿病對AAD 的發(fā)病起兩面性作用。在機制上，一方面，糖尿病患者高血壓的發(fā)病風(fēng)險較高，年齡較大，高血壓和高齡均可增加AAD 的發(fā)病風(fēng)險：動脈高血壓和高齡等可促進(jìn)主動脈的動脈粥樣硬化性改變，導(dǎo)致血管壁脆性增加，包括內(nèi)膜增厚、纖維化等，使血管壁彈性降低[22-23，25]；高血壓也會增加主動脈壁壓力進(jìn)而促進(jìn)內(nèi)膜撕裂，或促進(jìn)促炎性細(xì)胞因子和基質(zhì)金屬蛋白酶的形成從而導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)過度降解[22，25]，進(jìn)而增加AAD 發(fā)病風(fēng)險。另一方面，合并糖尿病可能降低AAD 的發(fā)病風(fēng)險：糖尿病可能通過影響細(xì)胞外基質(zhì)的糖基化交聯(lián)、主動脈壁新生血管形成、腔內(nèi)血栓形成和血管平滑肌細(xì)胞凋亡等過程，對主動脈起保護(hù)作用，防止主動脈瘤擴張、生長和破裂[5，15]；抗糖尿病藥物也可能對主動脈瘤起保護(hù)作用[5]。除此之外，合并高血壓的AAD患者服用他汀類藥物和降壓藥物的頻率高于普通人群，從而更好地控制了AAD 的風(fēng)險因素[15，26]。目前，需要進(jìn)一步開展基礎(chǔ)研究，探索糖尿病對AAD 可能存在保護(hù)作用的相關(guān)機制。

本研究具有一定的局限性。首先，本研究是一項單中心回顧性研究，盡管本研究已經(jīng)納入994 例AAD 患者，但由于AAD 患者群體中糖尿病的發(fā)病率不高，僅約為4.0%，有無糖尿病的AAD 患者樣本量差異較大，統(tǒng)計效能可能下降；其次，本研究隨訪時間有限，患者的長期預(yù)后還需進(jìn)一步觀察；除此之外，除本研究納入的因素外，未納入分析的因素包括患者的糖尿病分型、糖化血紅蛋白水平、降糖藥物服用史等也可能與AAD 的預(yù)后相關(guān)，因此本研究結(jié)論可能受到較大混雜因素的影響；同時，動脈粥樣硬化是AAD 發(fā)病的危險因素，本研究未納入動脈粥樣硬化患者既往用藥史進(jìn)行分析。糖尿病對AAD 患者預(yù)后的影響仍需在多中心大樣本人群中納入多種影響因素進(jìn)一步分析。

綜上所述，本研究顯示，AAD 患者合并糖尿病的比例較低。合并糖尿病的AAD 患者的發(fā)病年齡、合并高血壓、冠心病和高脂血癥的比例均高于未合并糖尿病的AAD 患者。糖尿病不是AAD 患者短期或中期預(yù)后的影響因素。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突