小兒中心靜脈留置導(dǎo)管相關(guān)性血栓形成及防治研究進(jìn)展

李秀梅

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院兒科，北京 100005）

現(xiàn)代醫(yī)療中，中心靜脈血管通路已廣泛用于腸外營養(yǎng)輸注、靜脈抗感染治療、經(jīng)外周靜脈穿刺失敗患者的治療和靜脈抗腫瘤治療之中，在危重患者搶救治療中發(fā)揮重要作用。中心靜脈導(dǎo)管（CVC）在中心靜脈壓監(jiān)測、靜脈高營養(yǎng)和化療藥物輸注、血液凈化治療等諸多方面均有重要應(yīng)用價值。CVC留置操作相對較簡單，留置時間較長，減少了反復(fù)靜脈穿刺，保證了靜脈輸注效果，是重癥監(jiān)護室（ICU）內(nèi)的有效治療手段之一。但在導(dǎo)管留置過程中可引發(fā)導(dǎo)管相關(guān)性血栓（catheter-related Trombosis，CRT）。CRT起病隱匿，血栓脫落后可引發(fā)肢體壞疽、肺栓塞等急癥，危害患者安全。兒童重癥監(jiān)護室收治的患兒病情危重，常使用CVC，雖可提高靜脈輸注質(zhì)量，使體外膜肺氧合、血液凈化等治療手段具備可操作性，但CVC廣泛應(yīng)用也會增加深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）的發(fā)生風(fēng)險[1]。研究指出，CVC現(xiàn)已成為誘發(fā)DVT的獨立危險因素[2]。CVC置入后導(dǎo)管所在深靜脈或鄰近靜脈引流區(qū)域DVT的形成，即為CRT。因此，現(xiàn)就小兒CVC并發(fā)CRT的形成機制、影響因素及其防治措施進(jìn)行綜述，為有效干預(yù)小兒CVC并發(fā)CRT提供理論依據(jù)。

1 CVC概述

CVC是指中心大靜脈的靜脈置管，即末端位于大中心靜脈的靜脈導(dǎo)管，依據(jù)導(dǎo)管頭端處于位置定義，而非插入位置。目前多數(shù)醫(yī)療中心所使用的CVC可以粗略分為五類：帶錨定夾的隧道式導(dǎo)管、非隧道式導(dǎo)管、輸液港、經(jīng)外周靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管（PICC）及透析導(dǎo)管。可有單腔、雙腔、三腔導(dǎo)管，末端有瓣或末端開放式。CVC可通過鎖骨下靜脈、頸內(nèi)外靜脈、頭靜脈、正中靜脈入上腔靜脈，通過股靜脈或大隱靜脈入下腔靜脈，無論經(jīng)何種途徑置管，其尖端須位于上、下腔靜脈或右心房。與成年人群相比，小兒外周表淺靜脈細(xì)小，會給靜脈輸液用藥及搶救治療增加難度。CVC能有效減輕反復(fù)穿刺給患兒帶來的痛苦，確保靜脈管道持續(xù)通暢，給重癥患兒的臨床用藥及緊急搶救帶來便利，減輕醫(yī)務(wù)人員工作量，因而在臨床上應(yīng)用日益廣泛。但近年來隨著CVC在兒童患者中的應(yīng)用逐漸增多，導(dǎo)致以往在小兒群體中發(fā)生率極低的DVT日漸增多[3]。

2 CRT的形成機制及其影響因素

2.1 形成機制CRT是指CVC所處靜脈或在導(dǎo)管影響下鄰近靜脈形成的血栓。置入導(dǎo)管后導(dǎo)管表面形成纖維蛋白鞘，其主要成分包括內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和膠原蛋白，是一層膜狀物，通常在置管24 h內(nèi)發(fā)生并在2周內(nèi)形成。該纖維蛋白鞘有較強的血流動力學(xué)阻滯作用，有利于血栓形成。隨后可見導(dǎo)管管腔內(nèi)凝血，至導(dǎo)管完全阻塞時可出現(xiàn)無法輸入液體與回抽血液，靜脈凝血形成后會部分或完全阻塞血管腔。目前認(rèn)為，血流緩慢、血液高凝狀態(tài)與血管壁損傷是形成靜脈血栓的主要機制。①血流緩慢：有研究經(jīng)過超聲檢查比較了PICC置管前后的血流速度，結(jié)果顯示，導(dǎo)管置入后血管中血液流速較置入前明顯下降[4]。此外，患兒受自身疾病原因影響，其置管側(cè)肢體活動常處于靜止?fàn)顟B(tài)，血液流速進(jìn)一步下降，致組織缺血、缺氧及紅細(xì)胞代償性增加，凝血活性被激活，進(jìn)而促進(jìn)血栓形成。②血液高凝狀態(tài)：受多種病理因素影響所致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致凝血 - 纖溶 - 抗凝系統(tǒng)功能失調(diào)，造成血液凝固性升高，促進(jìn)DVT形成。③血管壁損傷：導(dǎo)管置入過程會在一定程度上破壞血管壁的完整性，留置期間機體對異物的排斥反應(yīng)會引發(fā)局部血管內(nèi)膜反應(yīng)性炎癥，活動時導(dǎo)管與血管壁會產(chǎn)生摩擦，由此出現(xiàn)的機械性刺激也會造成血管壁損傷。研究指出，一些患兒受血液流動、持續(xù)性CVC刺激、導(dǎo)管與靜脈血管壁摩擦等因素影響，導(dǎo)致血管內(nèi)膜的炎癥損傷，內(nèi)膜損傷后內(nèi)膜膠原裸露，激活血小板，釋放具有多種生物活性的物質(zhì)，啟動內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，最終出現(xiàn)不可逆性靜脈血栓[5]。

2.2 影響因素CRT的形成與性別、年齡、疾病種類、置管體側(cè)、置管部位、置管型號、置管側(cè)肢體活動、預(yù)防性抗凝治療、導(dǎo)管相關(guān)性感染、腸外營養(yǎng)、超聲引導(dǎo)乃至置管導(dǎo)管的粗糙度、柔軟度等多種因素有關(guān)。此外，手術(shù)、創(chuàng)傷、補充雌激素等也會增加CRT的發(fā)生風(fēng)險。①性別、年齡：有研究認(rèn)為，小兒CRT的發(fā)生與性別并無相關(guān)性[6]；另有研究認(rèn)為，女性患兒CRT發(fā)生率高于男性，可能與女性雌激素水平較高有關(guān)[7]。在年齡方面，魏沄沄等[8]指出，嬰兒期與青春期患兒CRT的發(fā)生率處于較高水平（即發(fā)生率呈雙峰性），其中1歲以下、13~14歲患兒的CRT發(fā)生率較高；但鄧桂珍等[9]研究指出，CRT發(fā)生與年齡不相關(guān)。②疾病種類：研究發(fā)現(xiàn)不同疾病患兒CRT的發(fā)生率也存在差異，其中急性白血病、膿毒癥是CRT發(fā)生的危險因素[10]。其原因與疾病導(dǎo)致患者體內(nèi)內(nèi)環(huán)境紊亂，影響正常的造血功能，觸發(fā)血栓栓塞機制，多種致感染因素導(dǎo)致血管內(nèi)皮受到侵害等有關(guān)。③置管情況：置管部位、置管型號、導(dǎo)管材質(zhì)等均可能與CRT發(fā)生關(guān)系密切。新生兒PICC置管上肢靜脈首選貴要靜脈，其次為肘正中靜脈、頭靜脈。貴要靜脈粗直、靜脈瓣少，而頭靜脈管腔由下至上逐漸變細(xì)、分支多且靜脈瓣相對較多，導(dǎo)管摩擦損傷易形成血栓性靜脈炎。左上肢的靜脈到達(dá)上腔靜脈的距離比右上肢的靜脈到達(dá)上腔靜脈的距離長，因此通過右上肢靜脈置管，其血栓發(fā)生率低于通過左上肢置管。新生兒PICC置管下肢靜脈首選大隱靜脈，從大隱靜脈至下腔靜脈全程無明顯曲折，且大隱靜脈粗、直、分支少，置管時不易損傷血管內(nèi)壁，一次穿刺成功率高，導(dǎo)管異位發(fā)生率低，避免了反復(fù)穿刺對血管壁造成損傷，故經(jīng)下肢大隱靜脈置管血栓并發(fā)癥發(fā)生率低；由于右髂總靜脈幾乎是垂直的，而左髂總靜脈為斜行且較長，從右髂總動脈的后面穿過，有時會受到壓迫，所以右下肢靜脈置管其血栓并發(fā)癥發(fā)生率低于通過左下肢靜脈置管。導(dǎo)管管徑不同，對血管的機械性損傷程度不同。導(dǎo)管管徑越大，越容易摩擦血管，使血管內(nèi)膜受損，引起血小板聚集，會誘發(fā)血液滯緩及血栓。張敏等[11]研究報道，使用聚乙烯、聚氯乙烯材料的導(dǎo)管，發(fā)生血栓的危險性要比使用聚氨酯、硅樹脂材料的導(dǎo)管高。因此，建議選用聚氨酯、硅樹脂材料的導(dǎo)管。④導(dǎo)管相關(guān)性感染：導(dǎo)管相關(guān)性感染與CRT形成密切相關(guān)，其原因與導(dǎo)管上細(xì)菌產(chǎn)生的凝固酶可促進(jìn)血栓形成有關(guān)，且血凝塊中的纖維蛋白、纖維連接蛋白等易吸附葡萄球菌，使其粘附于血栓表面，加大導(dǎo)管感染風(fēng)險，因而導(dǎo)管相關(guān)性感染可能與CRT相互影響，發(fā)揮雙向性作用。

3 CRT的預(yù)防

相較于治療，加強預(yù)防對降低CRT的發(fā)生更加重要，且實施針對性預(yù)防簡單、有效。當(dāng)患兒存在CRT相關(guān)危險因素時需及時開展預(yù)防。目前對CRT的預(yù)防措施主要有基礎(chǔ)預(yù)防、藥物預(yù)防、物理預(yù)防、加強醫(yī)護人員培訓(xùn)等。

3.1 基礎(chǔ)預(yù)防重視對患兒家屬開展有關(guān)CRT的宣傳教育，并積極治療原發(fā)??；長期臥床患兒需每2 h更換體位，每4 h按摩肢體，指導(dǎo)開展床上運動（如踝關(guān)節(jié)旋轉(zhuǎn)）；合理使用鎮(zhèn)定類、脫水類藥物，定時監(jiān)測血流狀態(tài)；置管時選擇，優(yōu)先選擇右上肢貴要靜脈，下肢靜脈首選大隱靜脈，同時避免同一靜脈、同一部位反復(fù)穿刺，適當(dāng)減少穿刺次數(shù)。

3.2 藥物預(yù)防藥物預(yù)防是預(yù)防CRT的重要手段，常用藥物主要有普通肝素、低分子肝素與華法林等[12]。針對出血風(fēng)險較高的危重患兒，應(yīng)先實施物理干預(yù)，待風(fēng)險降低后給予藥物預(yù)防。在預(yù)防性抗凝藥物使用方面，最新專家共識指出，有必要針對靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）（CRT是VTE的一種）風(fēng)險實施相應(yīng)的預(yù)防措施，包括在VTE風(fēng)險較高但出血風(fēng)險較低時采用藥物預(yù)防[13]。在低分子肝素預(yù)防用量方面，2012年美國臨床藥學(xué)學(xué)會（ACCP）建議不足2月患兒給予0.75 mg/(kg·次)，2次/d，2月以上患兒給予0.5 mg/(kg·次)，2次/d。對于低分子肝素過敏、存在嚴(yán)重凝血功能障礙、腎功能嚴(yán)重受損或有出血傾向的患兒則禁用低分子肝素。長期留置CVC的新生兒可持續(xù)性輸注普通肝素，用量為0.5 U/(kg·h)，并以生理鹽水沖洗[14]。如出現(xiàn)導(dǎo)管阻塞，可采用尿激酶或重組織型纖溶酶原劑復(fù)通，持續(xù)性阻塞則需行彩超檢查以確定是否形成血栓。VEGTING等[15]對采用家庭全腸外營養(yǎng)（TPN）的患兒給予低分子肝素預(yù)防，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其能明顯降低CRT發(fā)生風(fēng)險，其中預(yù)防治療組CRT的發(fā)生率僅為6%，未實施預(yù)防治療組CRT發(fā)生率高達(dá)33%。PARK等[16]對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行全面檢索后指出，肝素能有效降低新生兒PICC相關(guān)性血栓發(fā)生風(fēng)險，并有助于延長導(dǎo)管留置時間，證實肝素液對于預(yù)防PICC相關(guān)性血栓有顯著作用。MANDEL-SHORER等[17]認(rèn)為，使用小劑量（1 mg）華法林能有效預(yù)防PICC相關(guān)性血栓發(fā)生。

3.3 物理預(yù)防藥物預(yù)防雖然效果較理想，但仍有增加出血的風(fēng)險，且部分留置中心靜脈內(nèi)導(dǎo)管的患兒合并凝血功能障礙，因此可優(yōu)先給予物理機械預(yù)防。物理預(yù)防被認(rèn)為是低、中危及伴高危出血風(fēng)險患者的首選方案，如高度疑似或確診DVT時則禁用物理裝置，待超聲檢查確認(rèn)無血栓后再給予物理預(yù)防。目前常用的物理預(yù)防措施主要有梯度壓力彈力襪、間歇充氣加壓裝置、足底靜脈泵等。梯度壓力彈力襪通常用于創(chuàng)傷患兒，能減少血液淤積，促進(jìn)血液回流，減輕靜脈微血管因牽拉所致?lián)p傷，并能有效緩解患肢腫脹，預(yù)防DVT形成。此外，梯度壓力彈力襪還可減輕DVT癥狀，改善預(yù)后。間歇充氣加壓裝置可將血液從遠(yuǎn)心端泵往近心端，促進(jìn)血液回流，緩解因制動所致血液瘀積，預(yù)防血小板聚集并黏附于血管內(nèi)膜，采用該裝置可在一定程度上影響內(nèi)源性纖維蛋白溶解酶與一氧化氮合成酶活性，預(yù)防血液凝集，加快血液流動，降低血栓形成風(fēng)險。足底靜脈泵可采用脈沖氣體沖擊足底，以加快血流速度，促進(jìn)淋巴與軟組織內(nèi)組織液回流，進(jìn)而減少DVT形成。此外，采用動靜脈泵還能加大下肢動脈血流量，改善患兒足部微循環(huán)狀態(tài)，減輕相關(guān)炎癥產(chǎn)物對人體外周感受器的刺激，進(jìn)而減輕疼痛，降低DVT發(fā)生風(fēng)險。

3.4 加強培訓(xùn)隨著兒童CVC應(yīng)用的不斷增加，對CVC置管人員的要求也越來越高。為有效預(yù)防血栓形成，醫(yī)院必須加強對置管人員的培訓(xùn)，盡可能提高一次穿刺成功率；同時按照患兒自身病情合理選擇導(dǎo)管，并將導(dǎo)管送至最佳位置，選擇導(dǎo)管時可依據(jù)導(dǎo)管/靜脈比（C/V）。SHARP等[18]采用受試者工作曲線（ROC）分析后發(fā)現(xiàn)，45%為C/V最佳臨界值，該比值＞45%者血栓形成風(fēng)險是≤ 45%者的13倍，該研究結(jié)果為導(dǎo)管的置入提供了一種可視化工具，置管人員可依據(jù)靜脈直徑合理選擇導(dǎo)管型號，開展前瞻性預(yù)防，進(jìn)而減少CRT發(fā)生?；純褐霉芎蠓祷夭》?，醫(yī)護人員應(yīng)積極評估導(dǎo)管狀態(tài)，安排專業(yè)護理人員依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)對新管道進(jìn)行維護，以預(yù)防感染發(fā)生。做好交接班工作，發(fā)現(xiàn)問題后及時制定護理措施或聯(lián)系?？茣\，以防CRT發(fā)生。

3.5 研發(fā)新生兒PICC相關(guān)性血栓風(fēng)險識別工具PICC相關(guān)性血栓風(fēng)險識別工具可用來識別高?；純?，提高護理人員的警惕性。目前Autar深靜脈血栓風(fēng)險評估表、Caprini風(fēng)險評估模型、Wells量表等工具應(yīng)用較廣泛[19]。但這些量表均只成功應(yīng)用于成人血栓風(fēng)險的評估，因新生兒血栓危險因素和成人存在較大差異，因此并不能將其簡單修改后應(yīng)用于新生兒PICC血栓風(fēng)險評估。但目前尚未檢索到專門針對新生兒PICC血栓風(fēng)險的評估工具，因此，急需構(gòu)建一個預(yù)測新生兒PICC相關(guān)性血栓發(fā)生危險的評估工具，以方便護理人員根據(jù)新生兒的個體情況實施有效的干預(yù)措施。

4 CRT的治療

目前，兒童血栓的臨床診斷難度不大，但其治療方案尚未形成共識，相關(guān)治療措施多基于對成年患者的推斷。在CRT治療方面，通常以發(fā)現(xiàn)血栓后3個月內(nèi)為急性治療期，3個月后為后續(xù)治療期，早期措施主要有抗凝、溶栓和手術(shù)等，其中新生兒與兒童DVT的治療以抗凝為主，危及患兒生命安全或器官功能時則行溶栓治療?？鼓委熌芤种蒲ㄟM(jìn)一步形成，在機體纖維溶解系統(tǒng)清除血栓中發(fā)揮協(xié)同作用，抗凝是兒童血栓形成的最主要治療方法。GASIOR等[20]針對發(fā)生DVT的24例PICC患兒采用藥物治療（15例給予依諾肝素，5例給予肝素，2例給予組織纖維蛋白溶酶原激活劑，2例觀察），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，能有效溶解斑塊者占54%。2012年ACCP發(fā)布的第9版指南指出，如導(dǎo)管失效或無需導(dǎo)管，則行3~5 d抗凝治療后即可移除導(dǎo)管，如仍需要導(dǎo)管則建議維持，給予抗凝治療3個月，使用預(yù)防劑量的維生素K拮抗劑或低分子肝素，至導(dǎo)管移除止；如在預(yù)防治療過程中再發(fā)血栓，則移除導(dǎo)管，隨訪觀察3個月以上[21]。

5 小結(jié)與展望

目前國內(nèi)外對兒童中心靜脈留置相關(guān)性血栓形成進(jìn)行了較多研究，對此類患兒血栓的發(fā)生機制、流行病學(xué)、影響因素等有一定了解，這對于選擇導(dǎo)管置入時機、類型和移除時間有重要參考價值。但目前對于如何有效預(yù)防和治療CRT的研究仍相對不足，仍需開展大樣本的前瞻性隊列試驗（隨機對照實驗）予以驗證和總結(jié)，進(jìn)而為防治CRT提供參考依據(jù)。