《肺癌腦轉(zhuǎn)移中國(guó)治療指南(2021年版)》更新解讀

石宏偉 皮國(guó)良

近年來(lái)，我國(guó)肺癌患者的生存率有了明顯提高，肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)。肺癌腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后差，肺癌腦轉(zhuǎn)移已成為臨床關(guān)注的熱點(diǎn)之一[1]。2017年中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤醫(yī)師分會(huì)組織全國(guó)專家制定了《中國(guó)肺癌腦轉(zhuǎn)移診治專家共識(shí)(2017年版)》(以下簡(jiǎn)稱2017版指南)[2]。近年來(lái)隨著腫瘤外科、腫瘤放射治療和腫瘤內(nèi)科治療技術(shù)的快速發(fā)展，肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的生存時(shí)間及生活質(zhì)量均有顯著改善。為了進(jìn)一步規(guī)范我國(guó)肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤醫(yī)師分會(huì)和中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)腫瘤內(nèi)科分會(huì)再次組織全國(guó)專家在2017版指南的基礎(chǔ)上進(jìn)行了指南更新[3]。本文結(jié)合國(guó)內(nèi)外肺癌腦轉(zhuǎn)移相關(guān)文獻(xiàn)、指南和共識(shí)對(duì)《肺癌腦轉(zhuǎn)移中國(guó)治療指南(2021年版)》(以下簡(jiǎn)稱本指南)的更新要點(diǎn)進(jìn)行解讀。

一、本指南的主要內(nèi)容和修改

本指南除流行病學(xué)特點(diǎn)、臨床表現(xiàn)、預(yù)后、隨訪部分外，其他部分在內(nèi)容和結(jié)構(gòu)方面較2017版指南有不同程度的更新。輔助檢查部分增加了分子病理檢測(cè)的相關(guān)分子檢測(cè)推薦；治療部分的變動(dòng)主要是增加了分子靶向及免疫治療在腦轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用；對(duì)癥治療部分的變動(dòng)主要是激素在不同程度腦轉(zhuǎn)移中的使用。治療部分是本指南的主要內(nèi)容，同時(shí)也是修訂最多的部分；免疫治療是新增加的部分。

二、分子病理檢測(cè)

本指南在分子病理檢測(cè)方面做了較多更新，2017版指南中僅指出對(duì)于晚期腺癌或含腺癌成分的其他類型肺癌應(yīng)在診斷的同時(shí)常規(guī)進(jìn)行表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)基因突變和間變性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因的檢測(cè)。而本指南則提出在EGFR基因突變和ALK融合基因檢測(cè)基礎(chǔ)上，需要加做c-ros原癌基因1酪氨酸激酶(ROS1)融合基因檢測(cè)。如必要可進(jìn)行轉(zhuǎn)染期間重排融合基因、鼠類肉瘤病毒癌基因、鼠類肉瘤濾過(guò)性毒菌致癌同源體b基因V600E突變、人類EGFR2(HER-2)基因突變、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)型受體酪氨酸激酶融合基因、間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化(MET)基因擴(kuò)增及MET基因14號(hào)外顯子跳躍缺失突變等分子病理檢測(cè)。結(jié)合本指南與美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)指南及歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)指南，我們建議對(duì)肺腺癌或含腺癌成分的患者進(jìn)行肺癌常見(jiàn)驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)，但對(duì)肺鱗癌或肺大細(xì)胞癌等非腺癌的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者亦可考慮行肺癌常見(jiàn)驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)。

三、治療原則

本指南強(qiáng)調(diào)肺癌腦轉(zhuǎn)移患者治療應(yīng)在全身治療基礎(chǔ)上行針對(duì)腦轉(zhuǎn)移治療，包括外科手術(shù)、全腦放療(WBRT)、立體定向放療(SRT)及內(nèi)科治療在內(nèi)的多學(xué)科綜合治療，目的是治療轉(zhuǎn)移病灶、改善患者癥狀和生活質(zhì)量，最大程度延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。

1.NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療：(1)EGFR基因敏感突變且不存在耐藥基因突變的晚期NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移治療：本指南在EGFR基因敏感突變且不存在耐藥基因突變的晚期NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移治療中更新內(nèi)容較多，2017版指南僅指出對(duì)這一類無(wú)癥狀NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者可推薦EGFR酪氨酸酶抑制劑(EGFR-TKIs)一線治療，而本指南則優(yōu)先推薦第三代和第一代EGFR-TKIs治療，如奧希替尼等。(2)ALK融合基因陽(yáng)性腦轉(zhuǎn)移治療：2017版指南指出ALK融合基因陽(yáng)性患者推薦第一代ALK酪氫酶抵制劑(ALK-TKIs)克唑替尼一線治療，但本指南改為應(yīng)優(yōu)先推薦第二代ALK-TKIs治療，如阿來(lái)替尼等，第一代ALK-TKIs僅作為參考方案，如克唑替尼；ROS1融合基因陽(yáng)性患者推薦ROS1酪氨酸激酶抑制劑(ROS1-TKIs)克唑替尼治療。(3)其他驅(qū)動(dòng)基因突變的腦轉(zhuǎn)移治療：對(duì)于EGFR基因敏感突變陰性、ALK融合基因陰性、ROS1融合基因陰性，或上述驅(qū)動(dòng)基因表達(dá)狀況未知并伴有腦轉(zhuǎn)移的患者，2017版指南指出應(yīng)行全身化療，本指南指出需參考《Ⅳ期原發(fā)性肺癌中國(guó)治療指南(2021年版)》[4]。

2.小細(xì)胞肺癌(SCLC)腦轉(zhuǎn)移治療：2017版指南推薦對(duì)初治無(wú)癥狀SCLC腦轉(zhuǎn)移患者，可先行全身化療后再行WBRT；對(duì)有癥狀SCLC腦轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)積極行WBRT。之前接受過(guò)WBRT的復(fù)發(fā)患者再次行WBRT需謹(jǐn)慎評(píng)估。本指南在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步指出，對(duì)預(yù)期生存時(shí)間>4個(gè)月的患者可采用序貫SRT或同步加量的調(diào)強(qiáng)放療(SIB-IMRT)對(duì)腦轉(zhuǎn)移灶行更高劑量治療。

四、放射治療

1.肺癌腦轉(zhuǎn)移WBRT放療劑量和方式：本指南認(rèn)為關(guān)于肺癌腦轉(zhuǎn)移患者WBRT照射劑量及分割方式多采用30 Gy/10 f和40 Gy/20 f，刪除了37.5 Gy/15 f的分割方式。

2.海馬保護(hù)：海馬損傷可能導(dǎo)致神經(jīng)認(rèn)知功能損傷，主要表現(xiàn)為短期和長(zhǎng)期記憶力下降，可降低患者的生活質(zhì)量，因此本指南更加強(qiáng)調(diào)了海馬保護(hù)。對(duì)WBRT患者，應(yīng)注意將海馬區(qū)最大劑量限制在9～16 Gy，NRG CC001研究認(rèn)為，接受WBRT聯(lián)合美金剛組與接受海馬區(qū)保護(hù)的WBRT聯(lián)合美金剛組患者顱內(nèi)中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但接受海馬區(qū)保護(hù)的WBRT聯(lián)合美金剛組患者的認(rèn)知功能障發(fā)生率比接受WBRT聯(lián)合美金剛組減少了26%[5]。

3.立體定向放射手術(shù)(SRS)/體部立體定向放射(SBRT)治療：本指南詳細(xì)指出SRS的放療時(shí)機(jī)和劑量。既往接受SRS治療的患者療效持續(xù)時(shí)間超過(guò)6個(gè)月，且影像學(xué)檢查結(jié)果認(rèn)為腫瘤是復(fù)發(fā)而不是壞死，可再次考慮SRS。RTOG-9505研究探討了SRS治療復(fù)發(fā)性原發(fā)腦瘤或腦轉(zhuǎn)移瘤的耐受劑量，以SRS治療后3個(gè)月內(nèi)發(fā)生4～5級(jí)或不可逆的3級(jí)神經(jīng)毒性為觀察終點(diǎn)，結(jié)果顯示，SRS的最大耐受劑量在腫瘤最大徑≤2.0 cm、2.1～3.0 cm和3.1～4.0 cm時(shí)分別為24 Gy、18 Gy和15 Gy[6]。

4.同步加量照射技術(shù)：本指南新增了同步加量照射，對(duì)不適合SRS但預(yù)期生存時(shí)間仍較長(zhǎng)患者，可采用WBRT聯(lián)合轉(zhuǎn)移灶SIB-IMRT。多項(xiàng)研究顯示，采用IMRT或螺旋斷層放射治療技術(shù)實(shí)現(xiàn)WBRT聯(lián)合腫瘤病灶同步加量，其療效優(yōu)于單純WBRT，和SRS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。放療1個(gè)月內(nèi)增強(qiáng)MRI檢查發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移灶離海馬距離>2 cm時(shí)可使用保護(hù)海馬的同步加量技術(shù)，在提高療效的基礎(chǔ)上可進(jìn)一步保護(hù)記憶和認(rèn)知功能。

五、化學(xué)治療

本指南更新主要在SCLC腦轉(zhuǎn)移的化療部分。2017版指南認(rèn)為對(duì)于初治的SCLC腦轉(zhuǎn)移患者，環(huán)磷酰胺/依托泊苷/長(zhǎng)春新堿、順鉑/依托泊苷/長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺/阿霉素/依托泊苷化療方案均有一定療效，腦轉(zhuǎn)移病灶的客觀緩解率(ORR)為27%～85%，但本指南不再推薦三藥聯(lián)合化療方案，改為推薦含鉑的依托泊苷或伊立替康兩藥聯(lián)合化療方案作為SCLC腦轉(zhuǎn)移患者的標(biāo)準(zhǔn)一線全身化療方案。本指南在二線治療藥物選擇上刪除了對(duì)替尼泊苷的描述，僅肯定了拓?fù)涮婵祵?duì)腦轉(zhuǎn)移患者的治療價(jià)值，研究顯示，拓?fù)涮婵刀€治療SCLC腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)ORR為33%。

六、分子靶向治療

1.EGFR-TKIs：對(duì)于EGFR基因敏感突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，EGFR-TKIs治療可獲得較好的ORR，不同EGFR-TKIs治療腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)緩解情況存在不同程度的差異。第一代EGFR-TKIs包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，目前吉非替尼或厄洛替尼用于EGFR基因敏感突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的研究多為回顧性研究或Ⅱ期臨床研究，不同研究展現(xiàn)出的顱內(nèi)ORR差異較大，約為50%～90%。厄洛替尼的血腦屏障滲透率和腦脊液濃度明顯高于吉非替尼，BRAIN研究結(jié)果顯示，?？颂婺犸@著改善了伴有腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)ORR(分別為65%和37%,P=0.001)和顱內(nèi)中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS，分別為10.0個(gè)月和4.8個(gè)月，HR=0.56，P=0.14)[7]。

本指南加入了第二代EGFR-TKIs在腦轉(zhuǎn)移治療中的內(nèi)容。第二代EGFR-TKIs包括阿法替尼和達(dá)克替尼，其中阿法替尼一線用于EGFR基因敏感突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)ORR為72.9%，后線治療的顱內(nèi)ORR為35%。LUX-LUNG 7研究[8]的腦轉(zhuǎn)移患者亞組分析結(jié)果顯示，阿法替尼與吉非替尼分別用于治療基線伴腦轉(zhuǎn)移的EGFR基因敏感突變型NSCLC患者的總生存期(OS)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，達(dá)克替尼治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的證據(jù)尚缺乏。

本指南也在第三代EGFR-TKIs部分進(jìn)行了諸多更新。第三代EGFR-TKIs包括奧希替尼、阿美替尼和伏美替尼，其在控制NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移病灶方面均顯示出較好的療效。FLAURA研究[9]結(jié)果顯示奧希替尼一線治療EGFR基因敏感突變陽(yáng)性NSCLC患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)獲益明顯優(yōu)于第一代EGFR-TKIs。AURA3系列研究[10]針對(duì)腦轉(zhuǎn)移亞組患者的分析結(jié)果顯示，奧希替尼治療EGFR T790M突變陽(yáng)性NSCLC患者的顱內(nèi)中位PFS(分別為11.7個(gè)月和5.6個(gè)月)及顱內(nèi)ORR(分別為70%和31%)均較培美曲塞聯(lián)合鉑類化療組明顯提高，奧希替尼對(duì)于EGFR-TKIs治療進(jìn)展后的EGFR T790M突變陽(yáng)性的腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的顱內(nèi)ORR為68.8%，顱內(nèi)疾病控制率(DCR)為90.9%。對(duì)于具有EGFR T790M突變且腦膜轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，奧希替尼治療的顱內(nèi)ORR為55%。

阿美替尼和伏美替尼為國(guó)產(chǎn)第三代EGFR-TKIs，在Ⅱ期關(guān)鍵注冊(cè)臨床研究中均納入了腦轉(zhuǎn)移患者，阿美替尼治療EGFR T790M突變陽(yáng)性伴腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的顱內(nèi)ORR為60.9%，顱內(nèi)DCR為91.3%，顱內(nèi)中位PFS為10.8個(gè)月，這在2021年公布的阿美替尼Ⅲ期AENEAS研究中亦得到驗(yàn)證，體現(xiàn)了強(qiáng)大的腦轉(zhuǎn)移亞組獲益。伏美替尼治療EGFR T790M突變陽(yáng)性伴腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的顱內(nèi)ORR為65.2%，顱內(nèi)DCR為91.3%，顱內(nèi)中位PFS未達(dá)到；其中160 mg劑量組的顱內(nèi)ORR為84.6%，顱內(nèi)中位PFS為19.3個(gè)月。EGFR-TKIs聯(lián)合腦部放療對(duì)比單藥EGFR-TKIs治療EGFR基因敏感突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)中位PFS和總體中位OS均明顯優(yōu)于EGFR-TKI單藥治療組(P<0.05)，但不良反應(yīng)數(shù)據(jù)缺失[11]。

第四代EGFR-TKIs目前仍在臨床研究階段，預(yù)計(jì)即將上市，期待更多新的EGFR-TKIs肺癌腦轉(zhuǎn)移患者帶來(lái)更多獲益。

2.ALK-TKIs：與培美曲塞聯(lián)合鉑類化療相比，克唑替尼對(duì)ALK融合基因陽(yáng)性的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤控制率更高，但與二代ALK-TKIs比較，其對(duì)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶療效欠佳。阿來(lái)替尼對(duì)比克唑替尼一線治療ALK融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC患者的Ⅲ期臨床研究中，對(duì)腦轉(zhuǎn)移亞組患者分析顯示，阿來(lái)替尼顱內(nèi)ORR為81%，顱內(nèi)緩解持續(xù)時(shí)間為17.3個(gè)月[12]。塞瑞替尼的ASCEND系列研究[13-14]顯示，無(wú)論之前是否接受克唑替尼治療或腦部放療，塞瑞替尼均顯示較好的顱內(nèi)療效，顱內(nèi)ORR為30%～70%。恩莎替尼用于克唑替尼治療后進(jìn)展的ALK融合基因陽(yáng)性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)ORR為70%。布加替尼在腦轉(zhuǎn)移亞組分析結(jié)果顯示，布加替尼組和克唑替尼組的顱內(nèi)ORR分別為78%和29%。勞拉替尼與克唑替尼在一線治療ALK融合基因陽(yáng)性NSCLC患者的腦轉(zhuǎn)移患者亞組分析顯示，勞拉替尼組顱內(nèi)ORR為82%，顱內(nèi)完全緩解(CR)率為71%[15]。

3.ROS1-TKIs：本指南提示約1%～2%NSCLC患者有ROS1融合基因陽(yáng)性?？诉蛱婺釣槟壳爸袊?guó)唯一批準(zhǔn)的ROS1-TKIs，可作為NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的治療選擇。恩曲替尼用于ROS1融合基因陽(yáng)性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)ORR為55.0%[16]。

七、抗血管生成治療

本指南進(jìn)一步肯定了貝伐珠單抗在非鱗狀NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者治療中的安全性，指出經(jīng)貝伐珠單抗治療的患者顱內(nèi)病灶的ORR和DCR均優(yōu)于顱外病灶，且不增加腦轉(zhuǎn)移患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。此外，貝伐珠單抗對(duì)放射治療導(dǎo)致的腦壞死和腦水腫也有一定效果。類似抗腫瘤血管生成類藥物包括恩度、阿帕替尼、雷姆蘆單抗、安羅替尼等，相關(guān)基礎(chǔ)與臨床研究正在進(jìn)行中。

八、免疫治療

本指南另一重大更新是增加了免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)在腦轉(zhuǎn)移治療中的內(nèi)容。程序性死亡受體1(PD-1)和程序性死亡受體配體1(PD-L1)對(duì)肺癌腦轉(zhuǎn)移具有一定療效。本指南進(jìn)一步肯定了常見(jiàn)ICIs在腦轉(zhuǎn)移中的治療價(jià)值，其中納武利尤單抗單藥二線及二線以后治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)ORR為9.0%～28.1%，顱內(nèi)PFS為2.2～3.9個(gè)月，中位OS為7.5～14.8個(gè)月。一項(xiàng)單中心、開(kāi)放標(biāo)簽的Ⅱ期臨床研究提示，帕博利珠單抗單藥對(duì)PD-L1≥1%的NSCLC或黑色素瘤未經(jīng)治療腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)ORR為29.7%(95%CI0.16～0.47)[17]。KEYNOTE-189研究中對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者亞組分析顯示，與安慰劑聯(lián)合培美曲塞和鉑類相比，帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類顯著延長(zhǎng)了腦轉(zhuǎn)移患者的OS[18]。Powell等[19]探索性回顧分析了晚期NSCLC患者的結(jié)局，以確定基線腦轉(zhuǎn)移是否影響一線帕博利珠單抗+化療與單獨(dú)化療的療效。該分析共納入1 298例患者，其中171例有基線腦轉(zhuǎn)移，1 127例無(wú)基線腦轉(zhuǎn)移。數(shù)據(jù)截止時(shí)的中位(范圍)隨訪持續(xù)時(shí)間分別為10.9(0.1～35.1)個(gè)月和11.0(0.1～34.9)個(gè)月。伴和不伴腦轉(zhuǎn)移患者OS風(fēng)險(xiǎn)比相似，分別為0.48(95%CI0.32～0.70)和0.63(95%CI0.53～0.75)；PFS風(fēng)險(xiǎn)比也相似，分別為0.44(95%CI0.31～0.62)和0.55(95%CI0.48～0.63)。在腦轉(zhuǎn)移患者中，帕博利珠單抗+化療組和化療組的中位OS分別為18.8個(gè)月和7.6個(gè)月，中位PFS分別為6.9個(gè)月和4.1個(gè)月。在所有PD-L1亞組(包括PD-L1 TPS<1%的患者)中，無(wú)論是否伴腦轉(zhuǎn)移，帕博利珠單抗+化療與單獨(dú)化療相比預(yù)后明顯改善，且具有可控的不良反應(yīng)。該方案是晚期NSCLC初治患者(包括穩(wěn)定腦轉(zhuǎn)移患者)的標(biāo)準(zhǔn)選擇[20]。目前PD-1和PD-L1單抗治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的研究多為回顧性分析，接下來(lái)仍需前瞻性臨床研究加以證實(shí)。

九、對(duì)癥治療

2017版指南對(duì)于地塞米松在腦轉(zhuǎn)移治療的應(yīng)用沒(méi)有進(jìn)行細(xì)致分類，僅介紹了常用劑量。本指南將腦轉(zhuǎn)移分為3類，無(wú)占位效應(yīng)的無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移、輕微癥狀性腦轉(zhuǎn)移及有中度至重度占位效應(yīng)相關(guān)癥狀的腦轉(zhuǎn)移，并依次做出相關(guān)推薦。對(duì)于沒(méi)有占位效應(yīng)的無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移患者，目前沒(méi)有足夠的證據(jù)支持可應(yīng)用激素治療；對(duì)于輕微癥狀性腦轉(zhuǎn)移患者，推薦使用激素以暫時(shí)緩解繼發(fā)性顱內(nèi)壓增高和腦水腫引起的癥狀，建議地塞米松的起始劑量為4～8 mg/d；有中度至重度占位效應(yīng)相關(guān)癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者，建議提高地塞米松劑量，如16 mg/d及以上。

綜上，本指南充分融入目前肺癌腦轉(zhuǎn)移的一些最新進(jìn)展，并與我國(guó)當(dāng)前國(guó)情結(jié)合，提出了一些新觀點(diǎn)和推薦意見(jiàn)，尤其是靶向治療、免疫治療、抗血管生成治療等多種治療手段聯(lián)合及應(yīng)用時(shí)機(jī)的具體細(xì)節(jié)更新，為臨床規(guī)范化的管理提供了重要參考，有助于提升基層臨床一線醫(yī)生和患者對(duì)肺癌腦轉(zhuǎn)移的深刻認(rèn)知。但肺癌腦轉(zhuǎn)移本身就是一類異質(zhì)性很強(qiáng)的復(fù)雜疾病，部分臨床醫(yī)生關(guān)注的細(xì)節(jié)問(wèn)題在本指南中因證據(jù)過(guò)少?zèng)]有提及，如幾種常見(jiàn)國(guó)產(chǎn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用、免疫聯(lián)合抗血管治療、罕見(jiàn)驅(qū)動(dòng)基因突變、寡腦轉(zhuǎn)移病灶的外科處理、質(zhì)子重離子放療設(shè)備的獨(dú)特應(yīng)用價(jià)值等，這些問(wèn)題均為該領(lǐng)域未來(lái)的熱點(diǎn)研究方向。后續(xù)可考慮進(jìn)一步針對(duì)這些臨床熱點(diǎn)問(wèn)題進(jìn)行深入的基礎(chǔ)科研及臨床轉(zhuǎn)化研究，也為本共識(shí)的持續(xù)更新提供更多證據(jù)支持。