超聲引導(dǎo)下肝癌熱消融治療的現(xiàn)狀與進(jìn)展

李 鑫， 梁 萍

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 介入超聲科， 北京 100853

肝癌是臨床上常見的惡性腫瘤之一。目前，其發(fā)病率位居全球第六，腫瘤相關(guān)死亡率位居第四[1]；在我國，其發(fā)病率排名第四，腫瘤相關(guān)死亡率排名第二[2-3]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織年度預(yù)測，到2030年將有超過100萬患者死于肝癌[1]，已經(jīng)成為一個(gè)重大的全球性健康問題。其中，肝細(xì)胞癌 (HCC)占比達(dá)75%～85%[3-4]。因HCC早期發(fā)病隱匿，臨床表現(xiàn)并不明顯，確診后大多數(shù)患者已處于中晚期，預(yù)后較差。全球范圍內(nèi)，HCC的5年生存率為18%，而我國HCC的5年生存率更為堪憂，僅為12%，造成了巨大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)壓力。

1 HCC的治療

肝移植、手術(shù)切除及消融治療是早期HCC的一線治療方式，肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)為中期HCC的主要手段，系統(tǒng)性全身治療為晚期HCC的主要手段。隨著影像引導(dǎo)技術(shù)的不斷發(fā)展和完善，熱消融治療在早期HCC中得到了廣泛而深入的應(yīng)用，尤其是不能耐受手術(shù)治療且高齡的患者，取得了與手術(shù)相媲美的臨床療效，并且具有并發(fā)癥發(fā)生率更低、治療過程更微創(chuàng)、醫(yī)療費(fèi)用更少等優(yōu)勢[5]。同時(shí)，熱消融在中晚期HCC中通過姑息性減瘤治療，不僅取得了控制腫瘤生長的良好臨床療效，且為其全身系統(tǒng)治療提供了協(xié)同增效作用[6]。因此，影像引導(dǎo)下熱消融技術(shù)在HCC的治療中發(fā)揮越來越重要的作用。

HCC的熱消融治療包括射頻、微波、冷凍、激光、高頻聚焦超聲等技術(shù)，其中，射頻及微波技術(shù)在臨床應(yīng)用最為廣泛。與射頻相比，微波消融具有溫度更高、消融時(shí)間更短、受熱沉效應(yīng)影響更小的優(yōu)勢，可形成更大的消融范圍，在較大腫瘤的消融治療中得到廣泛推廣。有文獻(xiàn)[7-8]報(bào)道了新一代的微波消融技術(shù)具有更大的安全邊緣及更低的局部腫瘤進(jìn)展率，目前大多數(shù)研究者認(rèn)為微波與射頻在HCC的局部療效、無進(jìn)展生存期、總生存期及并發(fā)癥發(fā)生率方面是相當(dāng)?shù)摹Ｔ谝豁?xiàng)基于米蘭標(biāo)準(zhǔn)納入的562例(射頻：436例；微波：126例)HCC的回顧性研究[9]中，Liu等通過傾向評(píng)分分析發(fā)現(xiàn)，微波消融術(shù)后 HCC患者5年的總體生存率(79.3% vs 68.4%)以及腫瘤無復(fù)發(fā)生存率(27.9% vs 6.4%)都明顯優(yōu)于射頻消融(P<0.001)；但是對(duì)于單一腫瘤(直徑≤3 cm)，兩種局部消融技術(shù)的總體生存時(shí)間和無瘤復(fù)發(fā)生存時(shí)間均沒有明顯的差別，上述結(jié)果提示了對(duì)于多發(fā)或者腫瘤直徑>3 cm的HCC患者，微波消融可能對(duì)于HCC患者的獲益更大。

2 超聲引導(dǎo)HCC熱消融治療

術(shù)前科學(xué)規(guī)劃、術(shù)中精確定位及術(shù)后準(zhǔn)確評(píng)估是HCC熱消融治療獲得滿意臨床療效的關(guān)鍵步驟，因此，影像技術(shù)發(fā)揮極其重要的作用。熱消融治療HCC的引導(dǎo)及評(píng)估手段包括CT、超聲、MRI等技術(shù)。其中，超聲以其顯像實(shí)時(shí)、引導(dǎo)準(zhǔn)確、操作簡便、移動(dòng)便捷、費(fèi)用低廉、無輻射損傷及高效節(jié)能等優(yōu)點(diǎn)在臨床中應(yīng)用日益廣泛，尤其隨著超聲與影像相融合技術(shù)的進(jìn)步及以光聲成像為代表的功能影像的發(fā)展，使得超聲引導(dǎo)下熱消融技術(shù)走在HCC精準(zhǔn)治療的最前沿，使其成為更微創(chuàng)、精準(zhǔn)、安全、有效的診療模式。

2.1 常規(guī)超聲 1993年意大利Rossi等[10]首次報(bào)道了超聲引導(dǎo)下射頻消融治療小HCC,以及 1994年日本Seki等[11]報(bào)道超聲引導(dǎo)下微波消融治療小HCC，均獲得成功，自此開啟了超聲引導(dǎo)下熱消融治療HCC的新時(shí)代。目前，該技術(shù)在中國、美國、意大利、德國、日本、韓國、西班牙等多個(gè)國家應(yīng)用，而中國是微波消融技術(shù)的研用大國。2018年日本Tsukamoto等[12]報(bào)道了超聲引導(dǎo)下射頻消融治療HCC(直徑2.0 cm，范圍0.5～6.7 cm)的10年臨床隨訪研究，結(jié)果提示5年總生存率達(dá)69%，中位生存時(shí)間為7年。2012年我國的梁萍教授報(bào)道了超聲引導(dǎo)下微波消融治療HCC[直徑(2.96±1.8)cm，范圍1.0～18.5 cm]的長期隨訪，結(jié)果提示5年總生存率達(dá)59.8%，該研究是迄今樣本量及病灶直徑最大的病例分析[5]。上述兩項(xiàng)大樣本長隨訪研究結(jié)果提示，超聲引導(dǎo)下熱消融治療HCC的并發(fā)癥發(fā)生率為1%～3%，進(jìn)一步驗(yàn)證了其安全性、可行性及有效性。因此，2013年我國HCC消融治療專家團(tuán)隊(duì)發(fā)表了超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮熱消融HCC的實(shí)施指南[13]，提出腫瘤直徑≤5 cm為熱消融治療HCC的適應(yīng)證。

常規(guī)超聲包括了灰階超聲及彩色多普勒超聲，可以清晰顯示病灶的大小、位置、數(shù)目、形態(tài)及其與周邊臟器的毗鄰關(guān)系，以及病灶的血供及滋養(yǎng)血管的分布情況，為制訂科學(xué)合理的消融計(jì)劃提供有價(jià)值的信息。超聲可實(shí)時(shí)顯示進(jìn)針路徑，有效的避開重要的血管、膽管、膽囊及腸管等重要結(jié)構(gòu)，避免造成嚴(yán)重并發(fā)癥。術(shù)中可實(shí)時(shí)監(jiān)視消融區(qū)氣體樣強(qiáng)回聲的范圍及大小，及消融區(qū)與周邊器官的關(guān)系，以指導(dǎo)達(dá)到病灶完全消融，同時(shí)避免熱損傷的發(fā)生。但是由于消融區(qū)內(nèi)氣體樣強(qiáng)回聲的干擾，對(duì)于術(shù)后消融療效評(píng)估，常規(guī)超聲的作用相較局限。

2.2 超聲造影(contrast-enhanced ultrasound，CEUS) CEUS基于常規(guī)超聲技術(shù)，利用造影劑使后散射回聲增強(qiáng)，提高含有造影劑血液和鄰近組織間聲阻抗差，加大圖像反差，進(jìn)而顯示含有造影劑的微小血管信號(hào)，使超聲影像從解剖學(xué)成像上升到功能學(xué)成像，明顯提高超聲診斷的分辨力、敏感性和特異性。目前，國內(nèi)外廣泛應(yīng)用的造影劑為 SonoVue，其穩(wěn)定性好，主要成分為含六氟化硫的微泡。新型超聲造影劑Sonazoid，主要成分為含十氟丁烷的微泡，初步臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)其能被肝Kupffer細(xì)胞所吞噬，擁有獨(dú)特的Kupffer期，肝臟的顯像時(shí)間可長達(dá)30 min，甚至更長，這一特點(diǎn)為超聲醫(yī)師提供了更長的觀察時(shí)間及更多的影像信息。CEUS在HCC熱消融治療術(shù)前評(píng)估、術(shù)中引導(dǎo)、術(shù)后效果評(píng)判及隨訪中均有其重要的價(jià)值。因此，2020年在肝臟應(yīng)用指南中將CEUS推薦為評(píng)估消融前靶病灶及術(shù)中即刻消融療效的重要手段[14-16]。

治療前評(píng)估包括消融靶病灶大小、邊界和微血流灌注情況。對(duì)于常規(guī)超聲未探及或顯示不清的消融靶病灶，CEUS引導(dǎo)技術(shù)將發(fā)揮至關(guān)重要的作用[17-21]。由于Sonazoid獨(dú)特的Kupffer期，延長了顯像時(shí)間，提高了多個(gè)病灶的檢出率及精準(zhǔn)引導(dǎo)作用，進(jìn)而有效地指導(dǎo)消融治療，對(duì)肝內(nèi)多發(fā)腫瘤的意義重大[22]。在CEUS引導(dǎo)HCC熱消融治療中，通常需要進(jìn)行2次靜脈注射:第1次是確定目標(biāo)靶病灶并規(guī)劃治療，第2次是確定消融針的置入位置。雙屏幕顯示可實(shí)現(xiàn)常規(guī)超聲和CEUS對(duì)消融針置入過程及位置進(jìn)行實(shí)時(shí)顯示[23]。如術(shù)中CEUS探及腫瘤的滋養(yǎng)血管，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)消融，不僅提高完全消融率，縮短消融時(shí)間，還能降低手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率[24]。

消融治療后10～15 min，待熱消融所致強(qiáng)回聲擴(kuò)散至周圍組織中，行CEUS進(jìn)行消融療效的即刻評(píng)估，可提高對(duì)殘余病灶的檢出率；同時(shí)，CEUS可在同一次消融治療過程中指導(dǎo)精準(zhǔn)的補(bǔ)充消融治療。大量的臨床研究[25-26]結(jié)果均提示CEUS的術(shù)后即刻療效評(píng)估及引導(dǎo)術(shù)中二次消融治療，可顯著減少消融次數(shù)及隨訪期間內(nèi)的腫瘤局部進(jìn)展及復(fù)發(fā)，進(jìn)而改善患者預(yù)后。有研究[26-27]表明CEUS在術(shù)中引導(dǎo)消融的完全消融率顯著優(yōu)于常規(guī)超聲。因此，CEUS對(duì)于即時(shí)調(diào)整消融策略及評(píng)估療效具有重要意義，成為熱消融療效即刻評(píng)估的重要手段[28]。

2.3 多模態(tài)影像融合技術(shù) 融合成像技術(shù)是通過硬件和軟件實(shí)現(xiàn)一種或兩種以上影像學(xué)圖像在同一平臺(tái)進(jìn)行顯示、解讀、對(duì)比及分析，使其在空間結(jié)構(gòu)上達(dá)到重合，形成復(fù)合影像，可以最大限度地發(fā)揮各種醫(yī)學(xué)影像學(xué)的優(yōu)勢，有望克服HCC熱消融治療中的一些困難[29]。在超聲引導(dǎo)HCC消融的臨床應(yīng)用中，超聲下顯示困難是病灶定位不準(zhǔn)確的主要原因，也是消融不完全的重要原因[30-31]。其主要原因包括：(1)病灶常規(guī)超聲下呈等回聲，(2)病灶較小，(3)肝硬化結(jié)節(jié)的干擾，(4)病灶位于肺氣及肋骨等遮擋的盲區(qū)。而CT/MRI可清晰顯示上述部位病灶，因此，以US-CT/MRI 融合成像技術(shù)可發(fā)揮兩種影像學(xué)的優(yōu)勢，取長補(bǔ)短，通過影像融合技術(shù)可以發(fā)現(xiàn)CT/MRI明確顯示但超聲無法顯示的病變，使超聲引導(dǎo)熱消融成為可能。2012年劉方義教授團(tuán)隊(duì)通過自主研發(fā)的US-CT多模態(tài)影像融合技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了18個(gè)超聲不顯示的HCC病灶100%顯示，并實(shí)現(xiàn)了94.44%精準(zhǔn)完全消融，多模態(tài)圖像融合耗時(shí)僅為(13.3 ± 5.7) min[32]。因此，US-CT/MRI在HCC熱消融中術(shù)前定位及術(shù)中精準(zhǔn)消融中發(fā)揮舉足輕重的作用，尤其是在超聲顯示不滿意病灶中。2019年鄭榮琴教授團(tuán)隊(duì)報(bào)道了US-CEUS融合成像應(yīng)用于HCC消融治療前規(guī)劃及消融治療中療效評(píng)估，結(jié)果提示US-CEUS融合成像成功率93.8%，優(yōu)于CT/MRI-US 81.3%，以術(shù)后3個(gè)月增強(qiáng)CT/MRI為金標(biāo)準(zhǔn)，其指導(dǎo)消融治療技術(shù)有效率達(dá)99.3%，在該研究中進(jìn)一步證實(shí)了US-CEUS圖像融合在配準(zhǔn)精度及實(shí)時(shí)性方面的優(yōu)勢[26]。韓國的一項(xiàng)研究[33]結(jié)果提示，US/MRI融合成像引導(dǎo)下的經(jīng)皮射頻消融治療復(fù)發(fā)性小HCC(5.5～10 mm)的技術(shù)成功率可達(dá)98.4%,且1、2、3年的累積局部進(jìn)展率分別僅為3.6%、5.4%、7.4%，并發(fā)癥發(fā)生率為2.5%。因此，術(shù)中US-CEUS或US-MRI/CT引導(dǎo)下的經(jīng)皮HCC熱消融不僅可以彌補(bǔ)常規(guī)超聲的局限性，實(shí)現(xiàn)對(duì)微小、隱蔽病灶的精準(zhǔn)治療，并降低HCC的局部復(fù)發(fā)率，使得多模態(tài)融合成像技術(shù)有望成為HCC熱消融治療的重要影像引導(dǎo)手段。

US-CT/MRI影像融合技術(shù)還可以用于HCC消融療效評(píng)估中，通過術(shù)前CT或MRI圖像與術(shù)后實(shí)時(shí)超聲圖像融合，可以清晰顯示消融區(qū)是否完全覆蓋腫瘤及其安全邊界。有研究[34]表明基于電磁導(dǎo)航系統(tǒng)的US-CT/MRI融合成像技術(shù)可實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)多模態(tài)影像融合技術(shù)，用于即刻評(píng)估消融邊界以指導(dǎo)調(diào)整消融治療策略。文獻(xiàn)[35]報(bào)道其敏感度、特異度及準(zhǔn)確度分別為93%、86%及96%。同時(shí)，鄭榮琴教授團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用該方法評(píng)估消融療效，在消融治療后隨訪中證實(shí)達(dá)安全邊界組的局部腫瘤進(jìn)展發(fā)生率遠(yuǎn)低于未達(dá)安全邊界組，結(jié)果充分體現(xiàn)了US-CT/MRI 融合成像技術(shù)在術(shù)中即刻療效評(píng)估及判斷消融安全邊界中的可行性和有效性[36]。

因此，多模態(tài)影像融合技術(shù)在HCC熱消融的定位、規(guī)劃、引導(dǎo)及療效評(píng)估方面具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值，但仍存在一些問題,需進(jìn)一步完善。如提高配準(zhǔn)精準(zhǔn)性：各種影像融合技術(shù)不可避免的誤差，目前誤差范圍為1～2 mm，將影響精準(zhǔn)消融，可能與患者的呼吸及體位改變相關(guān)，已有相關(guān)研究引入呼吸門控及彈性配準(zhǔn)技術(shù)等以期降低配準(zhǔn)誤差，提高配準(zhǔn)精度；同時(shí)，采用單模態(tài)影像融合技術(shù)，可減少不同影像間的圖像配準(zhǔn)誤差，US-CEUS圖像融合技術(shù)已表現(xiàn)出良好效果，但US-三維超聲影像融合技術(shù)尚需進(jìn)一步深入探討；再次，多模態(tài)影像融合技術(shù)具有一定的經(jīng)驗(yàn)及技術(shù)依賴性，仍需研發(fā)圖像自動(dòng)識(shí)別及配準(zhǔn)技術(shù)，以優(yōu)化配準(zhǔn)效率，降低其經(jīng)驗(yàn)及技術(shù)依賴性，提高其普適性，有助于該技術(shù)的廣泛推廣。

2.4 光聲成像及納米材料技術(shù) 光聲成像是以超聲作為媒介的生物光子成像法，結(jié)合了純光學(xué)成像的高對(duì)比度性和純超聲成像的高穿透深度性，提高了空間分辨率、靈敏度、穿透力等優(yōu)勢，可突破成像深度與成像分辨率的限制，在HCC熱消融中已有初步探索性研究[37]。

光聲成像技術(shù)在特異性探針的協(xié)助下，更加精準(zhǔn)地顯示腫瘤微血管及細(xì)胞因子情況，有助于腫瘤的檢出及診斷，并可顯示腫瘤的微浸潤情況，以指導(dǎo)熱消融完全及達(dá)到安全邊界。有研究[38]利用131Ⅰ標(biāo)記的白蛋白納米顆粒作為肝臟特異靶向的雙模探針,在動(dòng)物模型中被證實(shí)有利于肝腫瘤的檢出。同時(shí)，有研究者[39]根據(jù)肝轉(zhuǎn)移癌高度表達(dá)表皮生長因子受體的特性，利用特異靶向的表皮生長因子受體多肽，通過光聲成像技術(shù)提高腫瘤的檢出率。

由于光聲成像技術(shù)的穿透力有待于進(jìn)一步提高，目前較多應(yīng)用于表淺腫瘤、肝臟開腹及腹腔鏡術(shù)中。關(guān)天培教授團(tuán)隊(duì)研究[40]提示,利用載有吲哚菁綠(ICG)的脂質(zhì)體和經(jīng)mPEG-SH修飾的金納米棒，構(gòu)建具有光聲-熒光雙模成像能力的分子探針(Au@liposome-ICG)，同時(shí)實(shí)現(xiàn)了光聲診斷和熒光手術(shù)導(dǎo)航，提高了分子影像技術(shù)對(duì)于手術(shù)導(dǎo)航的重要性，達(dá)到手術(shù)治療的精準(zhǔn)性及安全性。方馳華教授團(tuán)隊(duì)報(bào)道了腹腔鏡輔助下的微創(chuàng)光熱消融是術(shù)前新輔助治療原位HCC的有效方法，該研究中構(gòu)建了基于超順磁性氧化鐵和新型ICG且具有良好生物相容性的多功能材料。體外研究結(jié)果提示，該材料具有光聲及核磁成像能力；體內(nèi)研究結(jié)果提示，該材料可有效檢測早期HCC(<2 cm)，并首次開發(fā)了腹腔鏡輔助光熱消融聯(lián)合該材料，實(shí)現(xiàn)了腫瘤完全消融，未見復(fù)發(fā)及明顯副作用，并且肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶消失[41]。

3 展望

超聲技術(shù)的不斷發(fā)展及優(yōu)化，由解剖學(xué)成像上升到功能學(xué)成像，由單模態(tài)影像發(fā)展到多模態(tài)融合影像，由宏觀化影像演進(jìn)到微觀化影像，是所有醫(yī)學(xué)學(xué)科發(fā)展的規(guī)律。超聲憑借其獨(dú)特的諸多優(yōu)勢，在指導(dǎo)肝癌熱消融治療的術(shù)前規(guī)劃、術(shù)中引導(dǎo)、術(shù)后評(píng)估及長期隨訪中發(fā)揮重要作用。隨著醫(yī)、理、工、信、生等各學(xué)科的不斷交叉和相互滲透，超聲在HCC熱消融中的應(yīng)用必將越來越深入，給臨床醫(yī)生帶來更大的便利，使HCC的消融治療走向更精準(zhǔn)化、智能化、前沿化，達(dá)到降低腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，提高患者生活質(zhì)量，延長總體生存時(shí)間的長期臨床療效。

利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：李鑫負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索，撰寫修改論文；梁萍負(fù)責(zé)擬定寫作思路及最后定稿。