甲狀腺腫瘤精準(zhǔn)診治研究進(jìn)展

張乘，羅定遠(yuǎn)，黎洪浩

甲狀腺癌是最常見內(nèi)分泌惡性腫瘤，我國甲狀腺癌的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，是近年來增長速度最快的惡性腫瘤［1-3］。甲狀腺癌根據(jù)起源及分化程度可分為分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）、甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid cancer，MTC）、低分化甲狀腺癌（poorly differentiated thyroid cancer，PDTC）和未分化癌（anaplastic thyroid cancer，ATC），DTC包括甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid cancer，PTC）、甲狀腺濾泡癌（follicular thyroid cancer，F(xiàn)TC）和罕見亞型Hürthle（嗜酸細(xì)胞）細(xì)胞甲狀腺癌［4-9］。各種類型或同一類型的不同亞型的甲狀腺癌惡性程度不同，治療方式和預(yù)后也不盡相同。分化型甲狀腺癌最常見，約占甲狀腺惡性腫瘤的90%，絕大部分患者預(yù)后較好，但是也有部分分化型甲狀腺癌患者在發(fā)病早期就已經(jīng)出現(xiàn)局部器官侵犯，頸部淋巴轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重影響患者生存期和術(shù)后生活質(zhì)量［10］。因此，如何來精準(zhǔn)鑒別甲狀腺腫瘤的良惡性和如何來評(píng)估腫瘤惡性程度具有重要意義。

隨著精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代的到來，甲狀腺癌分子機(jī)制研究的深入，從基因變異層面認(rèn)識(shí)甲狀腺癌的本質(zhì)，精準(zhǔn)地識(shí)別甲狀腺腫瘤的良惡性及評(píng)估甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)分層已成為可能，這將極大提高甲狀腺腫瘤的診治的精準(zhǔn)化程度［11］。2015年版美國甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）《成人甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌管理指南》提出基因變異檢測可以提高不明確甲狀腺結(jié)節(jié)診斷的準(zhǔn)確性［12］。

1 甲狀腺腫瘤的診斷

從甲狀腺癌的確診至今，甲狀腺腫瘤的診治經(jīng)歷了一個(gè)漫長的發(fā)展過程。甲狀腺癌的神秘面紗隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步已逐步被揭開。目前甲狀腺超聲是用于診斷甲狀腺腫瘤和初步癌癥風(fēng)險(xiǎn)分層的最主要工具，它可以作為臨床醫(yī)生下一步診療計(jì)劃的依據(jù)［13］。超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢（US-FNAB）：是在甲狀腺超聲的輔助下，利用細(xì)針對(duì)甲狀腺可疑結(jié)節(jié)進(jìn)行穿刺，將獲取的目標(biāo)細(xì)胞成分通過鏡下細(xì)胞學(xué)診斷進(jìn)行判斷，目前已廣泛應(yīng)用在甲狀腺腫瘤臨床診治工作中。在2018年版的我國國家衛(wèi)生健康委員會(huì)制定的《甲狀腺癌診療規(guī)范》［14］中超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢被推薦作為進(jìn)一步明確甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的診斷方法。

隨著人們體檢意識(shí)的增強(qiáng)、甲狀腺超聲的普及，更得益于US-FNAB等技術(shù)在甲狀腺癌診療工作中的應(yīng)用，甲狀腺微小乳頭狀癌（PTMC；＜1 cm）的診斷能力較前明顯提升。國外有研究表明，過去30年時(shí)間里分化型甲狀腺癌的發(fā)病率增加了3倍，這主要是因?yàn)榧谞钕傥⑿∪轭^狀癌確診能力已經(jīng)提升到了一定水平［9，15，16］。此外，頸部CT［17］、MRI及PET-CT在評(píng)估甲狀腺癌原發(fā)灶范圍，局部侵犯、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況以及確定手術(shù)范圍等方面也給予了臨床醫(yī)生很多幫助。

2 甲狀腺腫瘤的基因檢測

目前已廣泛應(yīng)用于臨床的甲狀腺腫瘤診斷方法，如甲狀腺超聲、甲狀腺同位素成像、CT、MRI及PET-CT、US-FNAB等檢查，能夠診斷大多數(shù)甲狀腺腫瘤的良惡性，但是精準(zhǔn)性仍有待提高，如在甲狀腺細(xì)胞病理報(bào)告系統(tǒng)TBS［18］中，有一類細(xì)胞被定義為意義不明確的細(xì)胞不典型病變/濾泡性病變（AUS/FLUS），此種病例便是細(xì)胞診斷學(xué)的瓶頸，亟需進(jìn)一步在分子層面對(duì)患者進(jìn)行診斷。

從BRAF基因突變首次在甲狀腺癌患者中的發(fā)現(xiàn)至今已有二十余年［19-21］歷程，人們?cè)诓粩嗟募谞钕倌[瘤診療實(shí)踐中獲得了豐富的經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為BRAF基因突變對(duì)甲狀腺惡性腫瘤具有很強(qiáng)的特異性。最新研究結(jié)果表明，甲狀腺癌還常涉及到一些其他基因突變，如：TERT、BRAF、PAX8/PPARγ、RAS和RET/PTC，在甲狀腺結(jié)節(jié)中發(fā)現(xiàn)這些突變可以提示惡性腫瘤，并有助于改善大部分細(xì)胞學(xué)不確定患者的臨床管理［22］，因此基因檢測已經(jīng)由單基因時(shí)代進(jìn)入到多基因時(shí)代。最新版本的Bethesda甲狀腺細(xì)胞病理報(bào)告系統(tǒng)［18］已經(jīng)將基因檢測作為細(xì)胞病理學(xué)評(píng)估的輔助手段之一。

3 甲狀腺腫瘤的精準(zhǔn)治療

目前甲狀腺癌的治療已不再局限于傳統(tǒng)意義上的手術(shù)治療?；诟泳珳?zhǔn)的綜合臨床診斷能力的提升，大量的個(gè)體化的甲狀腺腫瘤治療的新技術(shù)不斷涌現(xiàn)。

3.1 超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮介入消融術(shù)

在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，疾病的治療在不斷地向微創(chuàng)、美觀發(fā)展。超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮介入治療就是新興起來的甲狀腺腫瘤治療方式。超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮介入治療包括微波消融、射頻消融、乙醇消融和激光消融。其基本原理是使甲狀腺腫物凝固壞死、纖維化，相較手術(shù)而言，超聲引導(dǎo)下甲狀腺腫瘤消融術(shù)更加安全、創(chuàng)傷更小，患者術(shù)后甲狀腺功能基本不受影響。此外，手術(shù)傷口小，可以保持患者頸部的美觀。近日由Giovanni等［23］，最新提供的一組由171名患者入組的超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮激光消融良性甲狀腺結(jié)節(jié)術(shù)后10年隨訪結(jié)果再次驗(yàn)證了其安全性和可靠性。某些研究機(jī)構(gòu)目前將微波消融及射頻消融技術(shù)應(yīng)用于甲狀腺微小乳頭狀癌，并進(jìn)行了一系列臨床研究。2019的一項(xiàng)回顧性研究表明，低功率（20 W）超聲引導(dǎo)下射頻消融術(shù)對(duì)于甲狀腺微小乳頭狀癌患者是安全有效的［24］，但其樣本量并不可觀，且入組條件尚未完全成熟。一項(xiàng)由梅奧診所贊助的臨床試驗(yàn)［ClinicalTrials.gov identifier：NCT04129411］正在積極招募以研究超聲引導(dǎo)下射頻消融在甲狀腺微小乳頭狀癌中的療效［12］。超聲引導(dǎo)下射頻消融術(shù)在甲狀腺微小乳頭狀癌中的應(yīng)用仍存在較大爭議，相信在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)輔助下，更詳細(xì)的評(píng)估患者腫瘤惡性程度前提下，超聲引導(dǎo)下射頻消融術(shù)可發(fā)揮更大作用。此外，2021年歐洲甲狀腺協(xié)會(huì)和歐洲心血管和介入放射學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南提出［12］，超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮介入消融術(shù)同樣適用于難治性、局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移且無法或較難行再次手術(shù)治療的患者。

3.2 靶向治療

雖然大部分甲狀腺癌患者通過傳統(tǒng)的治療方案可以得到良好的效果，但目前對(duì)于侵襲性強(qiáng)及晚期甲狀腺癌仍缺少有效的治療手段。分子靶向藥物治療是晚期甲狀腺癌治療的方向之一。第一代靶向藥物已經(jīng)開始應(yīng)用于臨床，主要作用機(jī)理是以不同的形式抑制酪氨酸激酶或酪氨酸激酶受體，統(tǒng)稱為TKIs。其中包括，主要用于治療晚期或碘131難治性分化型甲狀腺癌倫伐替尼［26］和索拉非尼［27］，和用于治療甲狀腺髓樣癌凡德他尼［28］和卡博替尼［29］，最終獲得美國食品和藥物管理局（FDA）和歐洲醫(yī)療機(jī)構(gòu)（EMA）的批準(zhǔn)。第一代TKIs能夠抑制特定的癌基因改變，但它們也對(duì)其他幾種TKR起作用，因此特異性相對(duì)較差，且會(huì)因此產(chǎn)生藥物的不良反應(yīng)。最近已經(jīng)開發(fā)出專門作用于特定致癌基因的第二代TKI。其中拉羅替尼［30］、恩曲替尼［31］、塞爾帕替尼［32］和普雷西替尼［33］四種藥物已獲得FDA批準(zhǔn)并正在EMA評(píng)估中。國內(nèi)首個(gè)用于治療甲狀腺髓樣癌的國產(chǎn)靶向藥物安羅替尼［34］近日也獲批上市并納入醫(yī)保。安羅替尼也是屬于多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑，通過同時(shí)阻斷VEGFR、FGFR、PDGFR和c-Kit來抑制腫瘤血管生成和腫瘤細(xì)胞增殖［35］。近期開展的“安羅替尼在局部晚期或轉(zhuǎn)移性MTC患者應(yīng)用的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照ⅡB期試驗(yàn)”取得可觀數(shù)據(jù)［34］，該項(xiàng)研究共入組了91名甲狀腺髓樣癌患者，安羅替尼組的無進(jìn)展生存期比安慰劑組顯著延長。這是第一個(gè)專門針對(duì)亞洲人群甲狀腺髓樣癌患者設(shè)計(jì)的對(duì)照臨床試驗(yàn)，對(duì)我國甲狀腺髓樣癌患者治療意義重大。

4 小結(jié)

單純的判斷甲狀腺腫瘤的良惡性仍是臨床工作中的重中之重，但是已不再能完全滿足臨床需求。在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，從細(xì)胞及分子層面進(jìn)一步確定甲狀腺腫瘤的惡性程度，進(jìn)而得到更精準(zhǔn)化、個(gè)體化的治療已成為可能。甲狀腺腫瘤精準(zhǔn)診治理念是現(xiàn)在及將來個(gè)體化診治的大趨勢(shì)。