先天性中樞性低通氣綜合征1 例

葛琪琦，郭曉婷，楊坤，周磊磊，宋玉娥

（內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 新生兒科，內(nèi)蒙古 包頭 014010）

0 引言

先天性中樞性低通氣綜合征（congenital central hypoventilation syndrome，CCHS）又稱(chēng)Ondine's cruse 綜合征，由Mellins 等 在1970 年首次報(bào)道，據(jù)國(guó)外報(bào)道，在新生兒中的發(fā)病率為1/10000～1/15000，全世界報(bào)道約有1000 多例[1]，國(guó)內(nèi)報(bào)道40 余例[2-21]，它是以呼吸代償控制障礙為特征的一種罕見(jiàn)病，多數(shù)在新生兒期起病。由于患者的呼吸中樞化學(xué)感受器存在原發(fā)性缺陷，使患者對(duì)二氧化碳分壓及氧分壓的異常變化無(wú)反應(yīng)，導(dǎo)致自主呼吸弱，肺通氣下降，引起高碳酸血癥、低氧血癥等一系列臨床表現(xiàn)。由于對(duì)此病的認(rèn)識(shí)有限，在臨床中極易漏診，這就可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，甚至死亡，現(xiàn)將我院收治的1 名CCHS 患者的臨床資料進(jìn)行總結(jié)、分析，以提高對(duì)該病的了解及臨床診治水平，避免嚴(yán)重后果的發(fā)生。

1 臨床資料

患兒，男，1 小時(shí)，主因“青紫、反應(yīng)差半小時(shí)”入院?；純合档? 胎第1 產(chǎn)，孕38+5 周，因其母胎膜早破11 小時(shí)于分娩醫(yī)院試產(chǎn)失敗、胎兒宮內(nèi)窘迫（胎心減慢）急行剖宮產(chǎn)娩出，出生體重3100g，生后Apgar評(píng)分1分鐘、5分鐘、10分鐘均10分，臍帶細(xì)，羊水Ⅲ°糞染，胎盤(pán)未見(jiàn)異常，生后約30 分鐘患兒出現(xiàn)青紫、肌張力減低、反應(yīng)差、不哭，立即于面罩吸氧下轉(zhuǎn)入我院。其母28 歲，孕期常規(guī)產(chǎn)檢，無(wú)妊高癥、糖尿病及呼吸道感染史，無(wú)傳染病及家族性遺傳病史，父29 歲，否認(rèn)家族遺傳病史，非近親結(jié)婚。

入院查體：體溫36℃ 脈搏125 次/分呼吸20次/分血壓70/41mmHg 體重3050g 身長(zhǎng)53cm 頭圍32cm，低流量吸氧下（1L/min）經(jīng)皮血氧飽和度波動(dòng)于88%～92%，足月兒外貌，對(duì)刺激反應(yīng)差，穿刺后不哭，自主呼吸弱，顏面、口唇及指端青紫，頭頂部可觸及產(chǎn)瘤，瞳孔等大正圓，對(duì)光反應(yīng)遲鈍，偶有咂嘴動(dòng)作，耳廓內(nèi)可見(jiàn)胎糞樣物質(zhì)，前囟平，張力不高，約1.5×1.5cm，頸軟，雙肺呼吸音粗，聞及細(xì)濕羅音，心音低鈍，心率125 次/分，律齊，各瓣膜區(qū)聽(tīng)診未聞及明顯雜音，腹軟不脹，臍帶結(jié)扎良好，四肢溫，肌張力低，新生兒反射未引出。

治療經(jīng)過(guò)：入院后CPAP 輔助通氣、擴(kuò)容、糾酸、抗感染、靜脈營(yíng)養(yǎng)治療，患兒自主呼吸淺慢，查PCO280.4mmHg，立即氣管插管SIMV 輔助通氣，CO2潴留緩解，查胸片未見(jiàn)明顯異常，第2 天達(dá)撤機(jī)指征，改為氣管插管下CPAP 模式，約2h 出現(xiàn)自主呼吸慢，CO2潴留（PCO276.4mmHg），再次SIMV 輔助通氣，PCO2降至正常，第5 天再次改為氣管插管下CPAP 模式，1h 后出現(xiàn)血氧飽和度下降，顏面青紫，再次SIMV 輔助通氣，期間較低參數(shù)即可維持正常血氧飽和度；入院后偶有咂嘴樣動(dòng)作，予苯巴比妥，第7 天、11 天出現(xiàn)抽搐，表現(xiàn)為四肢抽動(dòng)、雙手握拳、頭后仰、頻繁眨眼，持續(xù)時(shí)間不等，最長(zhǎng)5 分鐘，最短1 分鐘，予苯巴比妥抗驚厥。第3 天肌張力漸恢復(fù)，第7 天出現(xiàn)覺(jué)醒周期，但有睡眠期呼吸暫停出現(xiàn)，持續(xù)時(shí)間不等，給予刺激及覺(jué)醒后自主呼吸增多，結(jié)合出生史，生后半小時(shí)起病，出現(xiàn)呼吸頻率及深度改變，據(jù)胸片結(jié)果肺部疾患不考慮，但難以撤機(jī)，反復(fù)出現(xiàn)高碳酸血癥，故考慮先天性中樞性低通氣綜合征，建議家屬查基因序列檢查，但家屬表示拒絕，于生后第11 天放棄治療，停用呼吸機(jī)后1 小時(shí)，患兒死亡。

住院期間行顱腦超聲：腦室間隙縮小，腦脊液偏少；動(dòng)態(tài)腦電圖：各期可見(jiàn)低-中波幅混合慢波發(fā)放，且可見(jiàn)散在低-中波幅尖慢波發(fā)放，可見(jiàn)散在爆發(fā)抑制；痰培養(yǎng)：產(chǎn)酸克雷伯菌陽(yáng)性；頭顱MRI：雙側(cè)大腦皮層下髓質(zhì)多發(fā)斑片狀T2 信號(hào)增高影；心電圖：正常心電圖；心臟彩超：未見(jiàn)異常；血、尿遺傳代謝病氨基酸和?；鈮A譜分析檢測(cè)未見(jiàn)異常；血常規(guī)、CRP、PCT、肝腎功、優(yōu)生十項(xiàng)+感染四項(xiàng)均無(wú)明顯異常。

2 結(jié)果

本例患兒為足月正常出生體質(zhì)量新生兒，外觀無(wú)明顯異常，生后半小時(shí)出現(xiàn)青紫、反應(yīng)差，入院后行呼吸機(jī)輔助通氣，漸出現(xiàn)上述臨床表現(xiàn)，即清醒狀態(tài)下，自主呼吸規(guī)則，僅需較低的呼吸機(jī)參數(shù)即可維持正常的血氧飽和度，而睡眠狀態(tài)下，自主呼吸弱，肺部通氣不足，反復(fù)出現(xiàn)高碳酸血癥及低氧血癥，導(dǎo)致撤機(jī)困難，經(jīng)排查頭顱MRI、顱腦超聲、胸片、心電圖、心臟彩超及血尿遺傳代謝病氨基酸和?；鈮A譜分析檢測(cè)均未發(fā)現(xiàn)可導(dǎo)致低通氣的原發(fā)性心、肺及神經(jīng)系統(tǒng)疾患，該患兒為我院第一例CCHS 患者，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，符合CCHS 診斷標(biāo)準(zhǔn)，且患兒發(fā)病時(shí)間早，反復(fù)撤機(jī)失敗，頭顱MRI 示缺氧缺血改變，考慮為重型CCHS 可能，建議患兒家長(zhǎng)進(jìn)行相關(guān)基因的篩查及檢測(cè)，以備再育時(shí)進(jìn)行遺傳咨詢(xún)，但家屬拒絕，放棄治療后患兒死亡。

3 討論

CCHS 是一種以呼吸中樞控制障礙及自主神經(jīng)功能失調(diào)為主要表現(xiàn)的的嚴(yán)重疾病，典型的臨床表現(xiàn)為清醒時(shí)肺泡通氣良好，睡眠期自主呼吸減弱，出現(xiàn)二氧化碳升高，血氧飽和度降低，即使在血?dú)饨Y(jié)果明顯異常的情況下，也無(wú)三凹征、鼻煽等呼吸困難表現(xiàn)。輕癥患者，在生后早期的低通氣表現(xiàn)可不明顯，但隨著年齡增長(zhǎng)，癥狀逐漸顯現(xiàn)。而重癥患者，在生后數(shù)小時(shí)即可出現(xiàn)癥狀，表現(xiàn)為睡眠期呼吸淺慢，伴有呼吸暫停，發(fā)生高碳酸血癥及低氧血癥，但無(wú)明顯的呼吸增快及覺(jué)醒反應(yīng)；當(dāng)患者清醒后，呼吸頻率及深度逐漸恢復(fù)，血?dú)饣謴?fù)正常。

研究顯示，CCHS 最主要的致病基因是PHOX2B，約90%以上的CCHS 患者存在PHOX2B 基因突變，共識(shí)中也提出了基因檢測(cè)在CCHS 的診斷及治療中起到了至關(guān)重要的作用，可以預(yù)測(cè)疾病的臨床嚴(yán)重程度、分型，并能夠預(yù)測(cè)出可能存在的并發(fā)癥，如先天性巨結(jié)腸、自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙、吞咽功能障礙以及視覺(jué)異常等。

美國(guó)胸科學(xué)會(huì)在2010 年就CCHS 的基因?qū)W、診斷和管理發(fā)表了共識(shí)[22]。其中CCHS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括如下4 條：①持續(xù)存在的睡眠狀態(tài)通氣不足及高碳酸血癥（PaCO2＞7.98kPa）；②癥狀常在生后1 年內(nèi)出現(xiàn)；③除外可解釋通氣不足的肺部原發(fā)病或神經(jīng)肌肉功能障礙；④無(wú)心臟原發(fā)病的表現(xiàn)，故CCHS是個(gè)排他性診斷，需與其他類(lèi)型的呼吸中樞異常及呼吸肌力量不足而導(dǎo)致的低通氣疾病相互鑒別，如腫瘤、外傷、先天性中樞系統(tǒng)畸形、肌營(yíng)養(yǎng)不良、膈肌麻痹等，可通過(guò)頭顱MRI、胸部CT、肌肉活檢、超聲心動(dòng)圖等檢查進(jìn)行鑒別。不同于其他疾病，CCHS 的特點(diǎn)是癥狀首先出現(xiàn)在睡眠中，因此，多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)（polysomnography，PSG）有助于發(fā)現(xiàn)早期的呼吸異常。

藥物對(duì)于CCHS 的治療是無(wú)效的，目前的主要治療手段有呼吸支持及膈肌起搏，但后者僅適用于1歲以上的兒童，其中呼吸支持又包括氣管切開(kāi)正壓通氣、無(wú)創(chuàng)雙水平正壓通氣和負(fù)壓通氣[23]。治療的基本目標(biāo)是保證良好的通氣和氧合，以提高患者的生活質(zhì)量，防止反復(fù)缺氧而造成機(jī)體損傷。美國(guó)胸科協(xié)會(huì)建議低齡CCHS 患者，由于通氣需求大宜行氣管切開(kāi)正壓通氣，到6～8 歲時(shí)方可使用無(wú)創(chuàng)通氣。

4 思考

據(jù)目前國(guó)內(nèi)報(bào)道的40余例CCHS患兒的發(fā)病特點(diǎn)，起病時(shí)間為生后2h～1 歲4 個(gè)月，出生時(shí)合并新生兒窒息8 例，其中1 例經(jīng)氣管插管窒息復(fù)蘇成功拔管后不能脫氧，反復(fù)呼吸暫停，而本例患兒起病時(shí)間為生后半小時(shí)，為已知病例中起病時(shí)間最早，由此我們大膽猜想，臨床中常見(jiàn)的新生兒窒息病例，尤其是生后呼吸暫停、自主呼吸弱的患兒，是否可能為CCHS 生后即刻發(fā)病類(lèi)型，新生兒重度窒息與CCHS如何鑒別，尤其是高碳酸血癥、低氧血癥難以糾正的病例，對(duì)于窒息后呼吸機(jī)治療效果不佳最終死亡，甚至誤診為新生兒猝死的病例中，是否有CCHS 漏診的可能，這些問(wèn)題值得我們思考，因此，為了避免誤診及漏診的發(fā)生，需要臨床醫(yī)生仔細(xì)觀察患兒的呼吸、睡眠、肌張力及刺激反應(yīng)情況，在工作中不斷總結(jié)經(jīng)驗(yàn)及教訓(xùn)，遇到難以解釋的臨床表現(xiàn)，要有探索精神，不斷學(xué)習(xí)，積累臨床資料，突破難點(diǎn)，改進(jìn)現(xiàn)有的診療方案，使此類(lèi)患兒得到更好的救治。