兒童肝母細胞瘤預(yù)后相關(guān)因素的研究進展

譚 欽 綜述 張明滿 審校

肝母細胞瘤(hepatoblastoma，HB)是兒童最常見的肝臟原發(fā)性惡性腫瘤，發(fā)病率約1.5/1 000 000，大多在3歲以下發(fā)病。近年來HB發(fā)病率逐漸上升，可能與早產(chǎn)兒和低出生體重兒存活率增加以及人們生活水平和健康意識的提高有關(guān)[1]。廣泛開展的多中心研究和多學科協(xié)同診療在改善HB的治療和預(yù)后方面做出了重大貢獻，目前HB的5年總體存活率(overall survival，OS)達80%以上[2]。影響HB遠期預(yù)后的因素眾多，但部分因素的預(yù)后意義尚未明確，本文通過文獻回顧，對PRETEXT分期、病理分型、血清甲胎蛋白(Alpha-fetoprotein，AFP)、血小板(platelets，PLT)及HB預(yù)后的相關(guān)性進行探討。

一、腫瘤的分期分型

(一)腫瘤分期

美國兒童腫瘤協(xié)作組(American Children’s Oncology Group，COG)、國際兒科腫瘤學會肝臟腫瘤小組(International Society of Pediatric Oncology Liver Oncology Group，SIOPEL)和日本兒科肝臟腫瘤研究小組(Japanese Pediatric Liver Tumor Research Group，JPLT)均推薦使用PRETEXT系統(tǒng)來判定HB進展程度及遠期療效。同時，這一分期系統(tǒng)也可用于評估腫瘤患者在每個化療周期后的POSTTEXT評分[3]。研究顯示，PRETEXT分期是5年OS的獨立影響因素[4]。目前PRETEXT分期已被證明可用于評估HB預(yù)后，但新輔助化療可在一定程度上降低腫瘤分期，提高腫瘤完整切除率，改善患者的遠期預(yù)后；而在化療期間仍出現(xiàn)疾病進展的患者，轉(zhuǎn)歸往往較差[5]。既往兒童癌癥組的一項研究表明，Ⅳ期患者5年無瘤生存率較低，而Ⅰ～Ⅲ期患者DFS無顯著降低[6]。究其原因，CD44作為各種癌癥干細胞中重要的表面標記分子，在Ⅲ期和Ⅳ期患者中的表達水平明顯高于Ⅰ期和Ⅱ期，因此可能是Ⅲ-Ⅳ期患者預(yù)后較差的原因之一[7]。眾所周知，β-catenin基因突變和β-catenin/ Wnt途徑在HB的發(fā)生中起著重要作用，其中β-catenin基因在Ⅲ～Ⅳ期患者中的表達水平明顯高于Ⅰ～Ⅱ期，與腫瘤的血管侵犯和遠處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，也是影響HB預(yù)后的危險因素[8]。

(二)病理分型

組織學類型亦是影響HB預(yù)后的重要因素之一，2019年版HB病理診斷專家共識將HB分為完全上皮型和混合性上皮間葉型兩大類[9]。其中上皮型較混合型預(yù)后好，又以胎兒型預(yù)后最好。Irene等[10]研究顯示高分化胎兒型預(yù)后明顯好于其他類型，其中分化良好的低有絲分裂型被認為具有較低的不良風險，僅通過手術(shù)即可達到臨床完全緩解，但低有絲分裂型僅出現(xiàn)在不到7%的患者中?；旌闲鸵话惴制谳^晚，腫瘤進展快，加上對化療不敏感，因此預(yù)后結(jié)局較差[11]。而小細胞未分化型生物侵襲性較強且治療結(jié)局非常差，遠期存活率較低[12]。同時，巨小梁型也可能提示預(yù)后不良[12]。HB的其它組織學亞型國內(nèi)外相關(guān)報道較少，其預(yù)后意義尚未統(tǒng)一，但早期明確腫瘤的組織學類型對于評估預(yù)后仍十分重要。

二、血清生物學指標

(一)甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)

AFP是HB處于活躍期的重要敏感生物學指標，常用于評估療效和預(yù)后。盡管5%～10%的患者會出現(xiàn)AFP正常甚至低于正常的情況，但大多數(shù)患者初診時AFP明顯升高[13]。Kyung等[14]報道了AFP變化特征對預(yù)后的影響，結(jié)果表明初診時AFP、術(shù)前AFP、術(shù)后4周AFP均與5年總生存率(overall survival,OS)和5年無病生存率(disease-free survival，DFS)顯著相關(guān)，而療程結(jié)束時的AFP與第一個化療周期后的AFP變化不能很好地預(yù)測預(yù)后。相反，上海兒童醫(yī)學中心通過連續(xù)監(jiān)測HB患者術(shù)后AFP發(fā)現(xiàn)，術(shù)后3個化療周期內(nèi)AFP恢復(fù)正常的患者預(yù)后好，生存質(zhì)量也較高,即可通過術(shù)后化療期間AFP的下降對患者遠期生存結(jié)局進行評估，出現(xiàn)差異的原因可能是差異化的化療方案以及個體腫瘤發(fā)病情況的差異性，導(dǎo)致不同醫(yī)療中心的患者化療藥物敏感度不同[15]。同時，AFP可較影像學檢查更早發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，即通過連續(xù)監(jiān)測AFP的變化，既能篩選出對化療不敏感的患者，也可對總體療效進行評估[16]。由于AFP受到化療、手術(shù)切除、組織學類型及腫瘤細胞活躍度(復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移)等多項因素的影響，故僅利用某一時間點的AFP對HB最終治療結(jié)局進行評估往往具有局限性，這也可能是導(dǎo)致差異的另一原因。AFP水平在化療和手術(shù)后的下降僅代表著治療方案在某一階段有效，而這種階段性有效可能并不能決定腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移以及患者的遠期生存結(jié)局。

(二)血小板(platelet,PLT)

HB在診斷時常伴有PLT計數(shù)升高，Irene等[10]認為,PLT升高與5年DFS及OS顯著相關(guān)，預(yù)示患者生存結(jié)局較好，但并未發(fā)現(xiàn)與遠期預(yù)后之間的顯著相關(guān)性。相反，PLT水平較低(≤500 000/mL)則可能提示預(yù)后較差[17]。目前大多數(shù)研究認為，HB診斷時伴有PLT計數(shù)升高的患者遠期生存結(jié)局較好[10]。但由于血清中PLT的水平受到其它各項因素的影響，在利用PLT評估疾病遠期治療結(jié)局時，若未排除其它不相關(guān)因素所致的PLT升高，則研究結(jié)果可能會存在偏倚，準確性較低。

(三)血清其它標志物

目前，癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、炎性因子腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)及C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)在惡性腫瘤的診療及預(yù)后評估中發(fā)揮著重要作用，其血清水平升高可能與生存結(jié)局相關(guān)，可通過聯(lián)合檢測進行預(yù)后評估[18]。中性粒細胞與淋巴細胞比例(neutrophil lymphocyte ratio，NLR)和血小板淋巴細胞比例(platelet-lymphocyte ratio，PLR)這兩項炎癥反應(yīng)指標已被證明是多種腫瘤的預(yù)后相關(guān)因素，NLR和PLR水平較高的患者往往組織學類型差，可用于評估HB患者的遠期療效[19,20]。作為與腫瘤顯著相關(guān)的生物標志物，LDH與腫瘤的生長維持、增殖進展和轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)直接相關(guān)，LDH升高的患者病死率較高，預(yù)后差[21]。而血清ALT及AST則是反映腫瘤晚期及術(shù)后肝臟功能紊亂的常用指標，其水平的升高也可能提示預(yù)后不良，治療結(jié)局差[22]。

三、其它因素

患者年齡較小被認為是導(dǎo)致預(yù)后不良的重要因素[4]。而SIOPEL的一項研究對此提出了質(zhì)疑，該研究認為小于1歲的患者預(yù)后較好，大于6歲的患者預(yù)后較差[23]。吳琳琳等[24]對54例HB患者的預(yù)后相關(guān)因素進行了統(tǒng)計分析，結(jié)果也顯示年齡小于4.5歲的患者5年OS更高，預(yù)后較好。原因可能是年齡較小的患者在初診時腫瘤體積小，無遠處轉(zhuǎn)移,PRETEXT分期低，新輔助化療后易做到手術(shù)完整切除，術(shù)后復(fù)發(fā)率低，預(yù)后往往較好。在種族方面，F(xiàn)eng等[4]研究表明非洲裔美國人的5年OS較其它種族患者低，其原因可能是腫瘤的生物學變異或非洲裔美國人接受手術(shù)治療的機會少。而在基因表達上，IN1基因作為一種抑癌基因，由于基因突變導(dǎo)致的表達水平降低已被發(fā)現(xiàn)與許多腫瘤的發(fā)展相關(guān)，張誼等[25]利用免疫熒光PCR法對HB中IN1基因的mRNA進行了定量檢測，結(jié)果提示IN1基因表達量低的患者預(yù)后不良。Giorgio等[26]也提出，對于IN1基因表達低下的小細胞未分化型患者，治療結(jié)局往往較差。

目前，化療、手術(shù)及放療等多學科綜合治療已成為HB的主要治療方式。手術(shù)全切則是治療HB的主要手段，同時也決定了術(shù)后輔助化療的周期數(shù)。相比傳統(tǒng)標準肝葉切除，精準肝切除不僅能夠完整去除病灶，而且可以減輕手術(shù)打擊和減少術(shù)后并發(fā)癥[27]。而新輔助化療在縮小腫瘤體積、減少微小轉(zhuǎn)移灶、降低分期和提高切除率等方面也至關(guān)重要。若新輔助化療后腫瘤體積縮小程度大于50%，提示腫瘤細胞對化療敏感，預(yù)后良好。而新輔助化療后仍無法達到手術(shù)全切除指征的患者，高強度化療聯(lián)合干細胞搶救以及早期肝移植可作為替代治療方案。雖然目前尚無研究證實前者的有效性，但多項研究已表明，約有20%的患者在新輔助化療后可能無法確保手術(shù)全切，在肝移植后其5年OS可達90%；而那些肝移植后腫瘤再次復(fù)發(fā)的患者，預(yù)后則較差[4]。

四、總結(jié)

近年來，隨著新化療方案的優(yōu)化、手術(shù)方式的改進以及肝移植技術(shù)的成熟，HB預(yù)后已得到了極大改善?；?、手術(shù)切除、PRETEXT分期、病理分型等因素已被證明可以預(yù)測預(yù)后，而血清AFP、PLT及其它因素與HB生存結(jié)局之間的相關(guān)性暫未達成統(tǒng)一，預(yù)后意義尚不明確。建議充分利用與生存結(jié)果顯著相關(guān)的上述各項因素，同時參考血清AFP、PLT及其它生物學指標。這對于早期判定疾病進展程度、制定相關(guān)治療方案、評估治療及預(yù)后結(jié)局都至關(guān)重要。