生物毒素對(duì)機(jī)體損傷的機(jī)制及應(yīng)用

馮順基 周寧

動(dòng)物、植物、微生物等活體細(xì)胞所生成的具有特殊性質(zhì)化學(xué)物質(zhì)被稱為生物毒素。其對(duì)人體造成損傷的機(jī)理涉及到各種病理生理機(jī)制。近年來(lái)，隨著不斷的有學(xué)者對(duì)生物毒素的機(jī)理以及應(yīng)用進(jìn)行深入研究，使生物毒素所具有的醫(yī)學(xué)應(yīng)用價(jià)值被人們逐漸發(fā)掘，本文就生物毒素對(duì)機(jī)體損傷的機(jī)制以及其醫(yī)學(xué)應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 生物毒素

生物毒素可分為動(dòng)物毒素、植物毒素、海洋生物毒素以及微生物毒素［1、2］。動(dòng)物毒素其生物化學(xué)結(jié)構(gòu)有碳?xì)浠衔?、雜環(huán)化合物、生物堿、生物胺、萜烯、甾配糖體、多肽和蛋白質(zhì)等，可產(chǎn)生抗病毒、抗細(xì)菌、抗炎癥、抗腫瘤及抗凝血等不同的作用［3、4］，按照其損傷作用可分為神經(jīng)毒性、血液毒性、器實(shí)質(zhì)官毒性、細(xì)胞毒性。植物毒素包括多酚類化合物、苷類化合物、肽類、生物堿等不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)類型，可引起遠(yuǎn)端腎小管性中毒；可抑制Na＋K＋ATP 酶，引起心律失常；可穿透血腦屏障，對(duì)中樞產(chǎn)生作用［5］。微生物毒素可通過(guò)影響鈉離子通道、改變信號(hào)傳導(dǎo)途徑、競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合氨基酸受體、產(chǎn)生次級(jí)代謝物等方式致機(jī)體中毒損傷。海洋毒素主要存在藻類、貝類生物中，主要有麻痹性貝毒、河豚毒素、海葵毒素、芋螺毒素。

2 生物毒素的損傷機(jī)制

2.1 動(dòng)物毒素 （1）蛇毒蛇毒按照其毒性作用效應(yīng)可分為血液毒性、神經(jīng)毒性、細(xì)胞毒性以及器實(shí)質(zhì)官毒性。致細(xì)胞組織器官損傷的物質(zhì)為金屬蛋白酶、磷脂酶A2、凝血酶樣酶、纖溶酶等。其中金屬蛋白酶按照蛋白質(zhì)、多肽的二級(jí)結(jié)構(gòu)（氨基酸序列）、三級(jí)結(jié)構(gòu)（結(jié)構(gòu)域）的差異，可分為P?Ⅰ、P?Ⅱ、P?Ⅲ，P?Ⅰ型只包括有信號(hào)肽、前肽和金屬蛋白酶域3 個(gè)結(jié)構(gòu)域。P?Ⅱ型蛋白其去整合素域可進(jìn)行原核表達(dá)及真核表達(dá)，具有抑制血小板聚集作用及有降解纖維蛋白原作用。P?Ⅲ型基本同時(shí)有纖溶活性和出血活性。金屬蛋白酶主要可引起出血、纖溶、凝血酶原激活、激活凝血因子X(jué)、抑制血小板聚集，導(dǎo)致凋亡及促炎［6］。蝰科蛇毒、五步蛇毒含有較大量的金屬蛋白酶，因此可導(dǎo)致腦血管、消化道出血等［7］。磷脂酶A2 可導(dǎo)致炎癥因子釋放對(duì)機(jī)體造成損傷。凝血酶樣酶與纖溶酶則直接作用于纖維蛋白，使其既不激活凝血因子或直接降解。神經(jīng)蛇毒可影響突觸前膜中的離子通道，使突觸前膜中的乙酰膽堿大量釋放，后抑制乙酰膽堿合成，阻斷神跡傳導(dǎo)產(chǎn)生毒性作用。（2）蜂毒蜂毒組成有酶類物質(zhì)包括磷脂酶A2 及蛋白酶，肽類物質(zhì)包括有蜂毒肽（溶血肽）、神經(jīng)毒素、肥大細(xì)胞脫顆粒肽等，而非肽類物質(zhì)包括組胺、兒茶酚胺等物質(zhì)［7］。蜂毒肽及磷脂酶可發(fā)生Ⅰ型過(guò)敏反應(yīng)、Ⅲ型過(guò)敏反應(yīng)。酶類物質(zhì)可破壞結(jié)締組織基質(zhì)，引起局部傷口的紅腫、疼痛，甚至引起壞死。蜂蜇傷的直接毒性作用為破壞紅細(xì)胞及使橫紋肌溶解。神經(jīng)毒素透過(guò)血腦屏障，使腦血管收縮缺氧，導(dǎo)致中樞性和外周性的脫髓鞘。蜂毒肽還能通過(guò)作用于心肌細(xì)胞中的線粒體及離子通道，引起心肌舒縮及傳導(dǎo)功能障礙［8］。

2.2 植物毒素 （1）毒蕈類毒素毒蕈，是大型有毒真菌的統(tǒng)稱。毒蕈按照其臨床癥狀可分為胃腸型、神經(jīng)精神型、溶血型、肝臟損害型、呼吸循環(huán)衰竭型、光過(guò)敏型。神經(jīng)精神型的毒蕈致病物質(zhì)包括有①毒蠅堿作用機(jī)制與乙酰膽堿相仿，可引起副交感神經(jīng)興奮。②異惡唑衍生物可通過(guò)血腦屏障直接作用于中樞神經(jīng)。③色胺類化合物則興奮交感神經(jīng)產(chǎn)生幻視、幻聽(tīng)、幻想。肝臟損害型可抑制真核生物RNA 聚合酶的活性導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死。胃腸型中毒的毒蕈可能為過(guò)敏變態(tài)反應(yīng)導(dǎo)致胃腸功能紊亂。溶血型的毒蕈則破壞血管內(nèi)紅細(xì)胞，造成溶血、黃疸等癥狀。呼吸循環(huán)衰竭型可導(dǎo)致呼吸肌麻痹。光過(guò)敏型使機(jī)體組織對(duì)光敏性增高，導(dǎo)致組胺、白三烯等炎癥介質(zhì)的釋放，出現(xiàn)皮炎。（2）霉菌類毒素霉菌類毒素可損傷腸道上皮細(xì)胞，造成腸道炎癥。當(dāng)其以原型經(jīng)過(guò)腎臟排泄時(shí)，會(huì)導(dǎo)致腎小管水腫或者細(xì)胞空泡化，造成腎臟損傷。部分霉菌毒素還可以刺激神經(jīng)細(xì)胞引起自身免疫性疾病或者造成過(guò)敏。

2.3 海洋生物毒素 （1）貝類毒素藻類毒素亦稱為貝類毒素［9］。麻痹性貝毒可特異性結(jié)合鈉離子通道1 位點(diǎn)，導(dǎo)致神經(jīng)、肌肉麻痹。神經(jīng)性貝毒可特異性結(jié)合鈉離子通道5 位點(diǎn)阻斷動(dòng)作電位的產(chǎn)生。腹瀉性貝毒則抑制蛋白磷酸酶活性產(chǎn)生腹瀉、嘔吐等消化道癥狀。對(duì)于谷氨酸受體有特異作用的記憶缺失性貝毒則可導(dǎo)致精神混亂、誘發(fā)癲癇等［11］。（2）河豚魚(yú)毒素河豚魚(yú)毒素（TTX）對(duì)于鈉離子通道有高選擇性及高親和性，有6 種鈉離子通道成員可被TTX 特異性阻斷結(jié)合，帶正電荷的胍鹽基團(tuán)能與鈉離子通道側(cè)鏈中帶有負(fù)電荷的基團(tuán)結(jié)合，使鈉離子無(wú)法通過(guò)離子通道，阻斷鈉離子通道的運(yùn)輸作用。TTX 對(duì)于鈉離子通道是以1∶1 的比例可逆性結(jié)合，是以一種全或無(wú)的方式阻斷鈉離子通道，對(duì)于鉀離子、鈣離子等通道無(wú)直接影響。

3 應(yīng) 用

3.1 蛇毒蛇毒 目前已用于多個(gè)領(lǐng)域，其中包括有（1）抗出血作用：對(duì)消化道出血患者，給予蛇毒血凝酶洗胃，可有效的緩解出血癥狀，具有起效快、不良反應(yīng)低等特點(diǎn)。（2）鎮(zhèn)痛作用：蛇毒提取物可用于治療癌痛、神經(jīng)血管性頭疼、三叉神經(jīng)痛、風(fēng)濕關(guān)節(jié)疼等，具有持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、耐受性好、無(wú)成癮性、效果好等特點(diǎn)。（3）抗血小板作用：有國(guó)外專家從青竹蛇毒液中提取出TFV?1 化合物，該物質(zhì)可有效的預(yù)防血栓形成［11，12］。有良好的功效，且有不減少血小板數(shù)量等優(yōu)點(diǎn)［15，16］。

3.2 河豚毒素 河豚毒素能特異性結(jié)合鈉離子通道，而根據(jù)對(duì)河豚毒素的敏感性可將鈉離子通道分為敏感型與耐受型。河豚毒素能阻斷6 個(gè)敏感型鈉離子通道，其中Nav 1.1 廣泛表達(dá)于外周及中樞神經(jīng)，Nav 1.2 存在于中樞神經(jīng)，Nav 1.3 在發(fā)育中的神經(jīng)中樞廣泛表達(dá)，Nav 1.6 在多種神經(jīng)元中有表達(dá)，Nav 1.7 為SCNA9 的跨膜蛋白［14］，敏感型鈉離子通道參與人體的疼痛感覺(jué)產(chǎn)生、傳導(dǎo)，當(dāng)阻斷上述通道時(shí)，可減輕疼痛。痛有一定的效果［18］。

3.3 蜂毒 目前蜂毒的主要應(yīng)用于（1）使毛細(xì)血管的通透性下降，減少各種炎癥介質(zhì)因子從血管內(nèi)滲出到血管外，能有效的減少局部炎癥的損傷。（2）增強(qiáng)T 淋巴細(xì)胞活性，對(duì)腫瘤因子有直接殺傷效應(yīng)［15］。（3）可阻滯神經(jīng)興奮的傳導(dǎo)，起到鎮(zhèn)痛的作用。（4）抑制血小板的聚集，抑制凝血致活酶的產(chǎn)生，破壞凝血的生理過(guò)程，明顯延長(zhǎng)凝血時(shí)間。（5）濃度在78-150 μg/ml 的蜂毒可以抑制甚至殺死金黃色葡萄球菌，濃度為310 μg/ml 的蜂毒則可滅殺大腸埃希菌，這實(shí)驗(yàn)證明蜂毒具有殺菌作用。

綜上，生物毒素對(duì)于人體有著嚴(yán)重的損害，急性生物毒素中毒事件仍然是困擾人們的一個(gè)重要健康問(wèn)題，需要不斷的臨床、基礎(chǔ)研究去攻克。生物毒素的臨床應(yīng)用對(duì)于疾病的臨床治療提供了新的選擇，因此生物毒素具有廣闊的探索空間，值得進(jìn)一步研究應(yīng)用。