銀杏內(nèi)酯注射液聯(lián)合阿替普酶對急性缺血性腦卒中的神經(jīng)功能保護作用及臨床療效

鐘健強 吳小燕 余亮 郭建軍 鐘建斌

腦卒中已成為整個社會的主要公共衛(wèi)生問題，是我國成年人殘疾和死亡的首位病因［1，2］。如何保護急性缺血性腦卒中（AIS）患者的神經(jīng)功能是目前治療的難點和熱點。為更好地改善神經(jīng)功能損害，推薦在腦梗死常規(guī)治療的基礎上，早期給予銀杏內(nèi)酯注射液等活血化瘀類中藥補充治療［3］。本研究探討銀杏內(nèi)酯注射液聯(lián)合阿替普酶治療AIS 的神經(jīng)功能保護作用及臨床療效，現(xiàn)報告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 （1）納入標準：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［4］制定的診斷標準；②符合靜脈溶栓指征且無本次治療藥物過敏史；③入組前均簽署知情同意書。（2）排除標準：①短暫性腦缺血發(fā)作患者；②影像學檢查有腦出血患者；③腦動脈炎患者；④ALT、AST≥正常值上限的3 倍，Cr≥正常值上限1.5 倍；⑤有出血傾向，3 個月內(nèi)發(fā)生過嚴重出血；⑥對銀杏類藥物、乙醇、甘油過敏或過敏體質(zhì)患者；⑦有妊娠計劃、妊娠和哺乳患者；⑧近1 個月參加其他藥物臨床研究患者；⑨研究者認為不適宜參加該臨床研究的患者（如精神、神志異常者等）；⑩患者或家屬不同意隨訪的失訪者。該項研究通過廣州市增城區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會批準（2018 倫備第1 號），所有患者資料雙人錄入EpiData3.1 系統(tǒng)。2019 年4 月至2019年12 月廣州市增城區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)科收治的AIS采用rt?PA 靜脈溶栓患者，入院后按隨機數(shù)字表分為對照組和研究組，兩組各50 例，研究組中2 例因溶栓后24h 后復查頭顱CT 提示出血而出組，2 例治療過程中要求出院而終止，最終46 例完成本研究。對照組50 例中男30 例，女20 例；年齡56-78歲，中位年齡67 歲；既往史：高血壓32 例，冠心病11 例，糖尿病10 例，腦梗死15 例，心房顫動6 例；既往服藥史：抗血小板藥13 例，降糖藥6 例，降壓藥17 例，降脂藥7 例；臨床情況：BP151.2/87.1 mmHg，總膽固醇（4.9±1.4）mmol/l，低密度脂蛋白（2.8±1.2）mmol/l，空腹血糖（5.9±1.4）mmol/l，尿酸（345.6±102.9）μmol/l，纖維蛋白原（3.5±0.8）g/L，DNT 中位時間70.2 分鐘。研究組46 例中男29 例，女17 例；年齡59.5-77 歲，中位年齡69.5 歲；既往史：高血壓29 例，冠心病6 例，糖尿病5 例，腦梗死17 例，心房顫動3 例；既往服藥史：抗血小板藥12例，降糖藥3 例，降壓藥19 例，降脂藥9 例；臨床情況：BP151.2/87.1 mmHg，總膽固醇（5.0±2.2）mmol/l，低密度脂蛋白（2.9±1.8）mmol/l，空腹血糖（5.7±1.6）mmol/l，尿 酸（367.9±121.8）μmol/l，纖 維 蛋 白 原（3.3±0.7）g/L，DNT 中位時間61.7 分鐘。兩組一般資料比較均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），資料具有可比性。

1.2 方法 （1）對照組：常規(guī)給予控制血壓、血糖、血脂等相關治療，同時給予rt?PA（阿替普酶，勃林格殷格翰，20 mg/支，產(chǎn)品批號003679）進行溶栓治療，劑量0.9 mg/kg（最大劑量90 mg）。（2）研究組：在對照組的基礎上，加用銀杏內(nèi)酯注射液10 ml/次（成都百裕制藥有限公司，2 ml/支，產(chǎn)品批號08180810），1 次/d，連續(xù)使用14 d。溶栓24 h 后復查頭顱CT，在排除腦出血后啟動抗血小板治療，溶栓后均遵守醫(yī)囑進行二級預防措施、控制危險因素，90 d 進行mRS 評分。

1.3 觀察指標 采用美國國立衛(wèi)生研究院的腦卒中量表（NIHSS）評估治療前、治療后24 h、7d、14 d 神經(jīng)功能障礙程度，評價近期神經(jīng)功能缺損恢復的指標；于治療后90 d 記錄mRS 評分評價患者遠期預后，預后良好組（0-2 分），預后不良組（3-6 分）。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用統(tǒng)計軟件包SPSS 25.0 進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)數(shù)據(jù)以頻數(shù)表示，使用卡方檢驗；計量資料以均數(shù)±標準差、中位數(shù)、四分位數(shù)進行表述，使用組間t 檢驗或wilcox 檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前、后不同時點NIHSS 評分比較 見表1。

表1 兩組患者治療前、后不同時點NIHSS 評分比較（±s，分）

表1 兩組患者治療前、后不同時點NIHSS 評分比較（±s，分）

注：與對照組比較，*P＜0.05。

組別對照組研究組例數(shù)（例）50 46治療前6.8±4.3 6.9±4.5治療后24 h 4.7±3.5 4.6±3.3治療后7 d 3.5±2.2 3.4±2.1治療后14 d 2.6±1.5 1.9±1.1*

2.2 兩組患者90 d 的mRS 評分比較 對照組患者和研究組患者在0-6 分的占比分別為22.0%、22.0%、22.0%、14.0%、6.0%、8.0%、6.0%和50.0%、10.9%、21.7%、6.5%、4.3%、4.3%、2.2%，經(jīng)wilcox 檢驗，兩組患者分值分布存在明顯差異（P=0.011）。

3 討 論

我國卒中防控形勢不容樂觀，根據(jù)國家卒中篩查的數(shù)據(jù)：2002 年我國40-74 歲人群中第一次中風的比例為189/10 萬，2013 年升至379/10 萬，每年平均增長8.3%［5］。目前，恢復腦血流最主要的措施是阿替普酶等藥物溶栓治療，輕型卒中（NIHSS≤3 分）患者在早期聯(lián)用阿司匹林和氯吡格雷等抗血小板藥物后90 d 內(nèi)缺血性腦卒中的復發(fā)風險明顯降低。然而，目前我腦卒中的復發(fā)率仍較高：分別為3 個月10.9%、6 個月13.4%和1 年14.7%［6］。因此，預防缺血性腦卒中的復發(fā)對于降低致殘致死率具有重要的臨床意義。

中醫(yī)中藥是祖國醫(yī)學的瑰寶，對缺血性腦梗死的患者，可更好地改善神經(jīng)功能損傷，建議在腦梗死常規(guī)治療的基礎上，早期給予銀杏內(nèi)酯注射液等活血化瘀類中藥補充治療［7］。銀杏內(nèi)酯注射液的主要成分為銀杏內(nèi)脂A～C 及白果內(nèi)脂，有活血化瘀、通經(jīng)活絡的功效和具有很強的抗血小板聚集能力［8］。銀杏內(nèi)酯的抗血小板聚集作用主要是通過抑制血小板活化因子（PAF）這一受體途徑實現(xiàn)［9］。PAF 作為目前最強的血小板聚集誘導劑，能促進血小板活化，參與血栓形成，同時誘導多種炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，導致白細胞向血管內(nèi)皮細胞黏附，從而損傷血管內(nèi)皮。銀杏內(nèi)酯B是最特異的PAF受體拮抗劑，能有效拮抗由PAF 引起的血小板黏附、聚集以及血栓形成，從而降低血漿和全血黏度［10，11］。研究還發(fā)現(xiàn)，銀杏內(nèi)酯注射液還可改善大鼠缺血再灌注損傷恢復期的運動及學習記憶功能障礙，減輕腦組織損傷［12］。本研究結(jié)果顯示阿替普酶聯(lián)合銀杏內(nèi)酯注射液的研究組治療缺血性腦卒中的NI?HSS 評分在治療后14 d 明顯低于對照組（P＜0.05），結(jié)果說明銀杏內(nèi)酯注射液可以改善缺血性腦卒中患者的經(jīng)功能缺損癥狀，改善臨床預后。此外，銀杏內(nèi)酯注射液還通過保護神經(jīng)元，促進神經(jīng)功能修復、重構(gòu)；通過抑制膠質(zhì)細胞的異常增殖、活化，以保護腦膠質(zhì)細胞；從而多機制、多途徑改善缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能、提高生活能力［13］。

綜上所述，銀杏內(nèi)酯注射液聯(lián)合阿替普酶溶栓治療急性缺血性腦卒中，能有效恢復患者神經(jīng)功能，改善其生活質(zhì)量，提高治療效果，建議臨床推廣。但研究樣本較少、隨訪時間較短，確切的效果有待后續(xù)大樣本、長期隨訪的研究來進一步驗證。