圍術(shù)期非阿片類鎮(zhèn)痛藥的應(yīng)用進(jìn)展

李峰，沈通桃

1.揚州大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬泰州市第二人民醫(yī)院麻醉科，江蘇泰州 225500；2.揚州大學(xué)附屬醫(yī)院（揚州市第一人民醫(yī)院）麻醉科，江蘇揚州 225012

手術(shù)治療屬于臨床常用的疾病治療方式，但圍術(shù)期出現(xiàn)的急性疼痛會導(dǎo)致患者機(jī)體的疼痛傳導(dǎo)通路結(jié)構(gòu)以及功能發(fā)生的改變，從而使患者出現(xiàn)疼痛過敏以及中樞敏化[1]。在治療的整個過程中，急性神經(jīng)病理性疼痛受到手術(shù)操作醫(yī)師以及麻醉醫(yī)師的重點關(guān)注，若手術(shù)治療過程中未能做好鎮(zhèn)痛處理，則容易導(dǎo)致慢性手術(shù)后疼痛發(fā)生。因此在圍術(shù)期多種慢性神經(jīng)病理性疼痛藥物得到廣泛應(yīng)用，如阿米替林、加巴噴丁、艾司氯胺酮、利多卡因、右美托咪定等，其屬不同的藥物類型，但均可發(fā)揮不同程度的鎮(zhèn)痛效果[2]。目前研究[3]有艾司氯胺酮、加巴噴丁類藥物、非甾體消炎藥以及α2受體激動劑應(yīng)用于圍術(shù)期鎮(zhèn)痛的相關(guān)研究報道。 該文就對圍術(shù)期非阿片類鎮(zhèn)痛藥的應(yīng)用進(jìn)展予以綜述。

1 艾司氯胺酮

1.1 傷害性感受中N－甲基－D－天冬氨酸受體的作用

傷害性刺激的出現(xiàn)會導(dǎo)致機(jī)體神經(jīng)突觸前膜興奮性遞質(zhì)谷氨酸得到釋放，使機(jī)體中樞以及外周神經(jīng)系統(tǒng)存在的N－甲基－D－天冬氨酸受體被激活， 使得具備電壓依賴性的鈉離子和鈣離子內(nèi)流入細(xì)胞，細(xì)胞內(nèi)的鉀離子發(fā)生外流[4]。 N－甲基－D－天冬氨酸受體參與中樞敏化的發(fā)展、結(jié)束過程，同時也參與傷害性刺激引發(fā)病理性疼痛的過程，導(dǎo)致患者出現(xiàn)痛覺過敏以及異常疼痛。 長期應(yīng)用阿片類藥物，也會在機(jī)體神經(jīng)系統(tǒng)形成相似的中樞敏化作用， 依靠使μ 受體被激活，將突觸谷氨酸能的傳遞加強(qiáng)，從而導(dǎo)致阿片介導(dǎo)的痛覺過敏反應(yīng)。

1.2 艾司氯胺酮的作用機(jī)制

艾司氯胺酮是右旋氯胺酮，它與門冬氨酸受體和阿片μ 受體的親和力更高， 故較氯胺酮具有更強(qiáng)的鎮(zhèn)痛效力。 亞麻醉劑量的艾司氯胺酮進(jìn)入機(jī)體后，可使N－甲基－D－天冬氨酸受體被非競爭性阻斷， 同時可依靠變構(gòu)作用使受體結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，發(fā)揮抗痛覺過敏、 使異常疼痛感減輕以及增加疼痛耐受力的效果。根據(jù)艾司氯胺酮具備的作用機(jī)制可知，其特別適合應(yīng)用于中樞敏化引發(fā)的神經(jīng)性疼痛， 如重癥急性疼痛，同時可對中樞敏化以及痛覺過敏引發(fā)的慢性手術(shù)后疼痛得到有效預(yù)防。

1.3 艾司氯胺酮在急性疼痛與預(yù)防性鎮(zhèn)痛中的作用

目前臨床上將艾司氯胺酮作為圍術(shù)期鎮(zhèn)痛的常用藥物。有資料稱[5]，在圍術(shù)期應(yīng)用艾司氯胺酮可使患者手術(shù)治療后48 h 的疼痛度降低20%～25%，同時可將鎮(zhèn)痛藥物用量減少30%～50%， 從而使患者應(yīng)用阿片類藥物后出現(xiàn)的不良反應(yīng)減少，如惡心、嘔吐。不同于阿片類藥物，艾司氯胺酮具備的鎮(zhèn)痛效果與用藥時間與劑量無明顯相關(guān)性，且用藥后不易導(dǎo)致多種不良反應(yīng)發(fā)生，不良反應(yīng)類型以幻覺、惡心嘔吐、噩夢為主，且相較于全身麻醉患者，清醒手術(shù)患者更易出現(xiàn)不良反應(yīng)。 雖然艾司氯胺酮具備多種優(yōu)點，但其在常規(guī)手術(shù)鎮(zhèn)痛中仍舊存在局限性?；谥袠忻艋念A(yù)防性超前鎮(zhèn)痛概念具備一定合理性，但部分學(xué)者[6]認(rèn)為艾司氯胺酮的鎮(zhèn)痛功效在N－甲基－D－天冬氨酸受體受到傷害性刺激激活后更為有效。 有資料表明[2]，手術(shù)治療后24 h 內(nèi)大劑量（＞30 mg）應(yīng)用艾司氯胺酮并無法使其鎮(zhèn)痛效果提升。通過對已有的隨機(jī)對照試驗結(jié)果開展分析，并無法確定艾司氯胺酮圍術(shù)期的推薦用藥方案。 而對于艾司氯胺酮在預(yù)防性鎮(zhèn)痛中的作用，目前研究報道存在較大的爭議，需得到更多臨床研究證實。

2 加巴噴丁類藥物

目前臨床上圍術(shù)期鎮(zhèn)痛應(yīng)用的加巴噴丁類藥物以加巴噴丁與普瑞巴林為主，在術(shù)后鎮(zhèn)痛中作為輔助藥物逐漸受到重視。普瑞巴林具備的鎮(zhèn)痛效能是加巴噴丁的2～3 倍，同時前者具備更高的口服生物利用度以及更長的作用時間[7]。

2.1 加巴噴丁類藥物的作用機(jī)制

加巴噴丁可對神經(jīng)突觸前膜鈣離子通道的α-2-δ-1 亞單位產(chǎn)生作用， 對神經(jīng)元鈣離子內(nèi)流產(chǎn)生抑制，使興奮性神經(jīng)遞質(zhì)在初級傳入神經(jīng)纖維的釋放減少，由此使神經(jīng)或組織受到損傷后神經(jīng)元的興奮性降低，避免痛覺過敏以及異常疼痛的發(fā)生，同時其不會對正常的痛覺傳導(dǎo)通路產(chǎn)生明顯影響。加巴噴丁類藥物主要被應(yīng)用于多模式鎮(zhèn)痛的組成部分，可能有利于術(shù)后疼痛管理， 使阿片類藥物具備的鎮(zhèn)痛效能增強(qiáng)，避免出現(xiàn)阿片類藥物耐受以及慢性手術(shù)后疼痛。除此之外，加巴噴丁類藥物還具備抗焦慮以及改善睡眠質(zhì)量的作用，根據(jù)該藥物具備的作用機(jī)制，其不適合單獨作為圍術(shù)期鎮(zhèn)痛藥物使用。

2.2 普瑞巴林在急性期疼痛與預(yù)防性疼痛中的作用

普瑞巴林屬于新型加巴噴丁類藥物，有學(xué)者[8]通過對16 項RCT 研究進(jìn)行總結(jié)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)普瑞巴林可使患者機(jī)體的疼痛強(qiáng)度降低，同時可減少阿片類藥物的用量，但無法使術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率降低。 該藥物應(yīng)用后導(dǎo)致的不良反應(yīng)主要為頭暈、嘔吐、嗜睡以及視覺改變，因此若在微創(chuàng)手術(shù)以及部分門診手術(shù)中應(yīng)用普瑞巴林， 不良反應(yīng)預(yù)防與處理是需要重視的內(nèi)容。有資料報道[9]，在部分老年患者以及腎功能受到損害的患者中，普瑞巴林的應(yīng)用需謹(jǐn)慎，目前對于普瑞巴林的應(yīng)用劑量與時間并無公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)。目前并無過多報道涉及普瑞巴林在慢性手術(shù)后疼痛預(yù)防中的效果，最新薈萃分析顯示，對于腰椎間盤手術(shù)、心臟手術(shù)以及全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)患者，應(yīng)用普瑞巴林可使慢性手術(shù)后疼痛的發(fā)生得到有效預(yù)防，同時可使術(shù)后功能恢復(fù)得以促進(jìn)。

2.3 加巴噴丁在急性期疼痛與預(yù)防性疼痛中的作用

有資料表明[10]，加巴噴丁可使手術(shù)治療圍術(shù)期疼痛癥狀減輕，在手術(shù)治療前應(yīng)用加巴噴丁，可使患者手術(shù)治療后24 h 內(nèi)的阿片類藥物劑量減少20%～60%，同時可使阿片類藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)減少。 加巴噴丁應(yīng)用后不良反應(yīng)主要為頭暈與嗜睡。加巴噴丁的鎮(zhèn)痛效果與用藥劑量不存在明顯相關(guān)性，有研究發(fā)現(xiàn)[11]，腰椎間盤切除術(shù)治療中加巴噴丁的應(yīng)用劑量超過600 mg 后會出現(xiàn)鎮(zhèn)痛天花板效應(yīng)， 且給藥時間的差異也不會明顯影響鎮(zhèn)痛作用。加巴噴丁預(yù)防慢性手術(shù)后疼痛的作用受到手術(shù)類型差異的影響，薈萃分析發(fā)現(xiàn)6 項研究中有3 項顯示加巴噴丁可使慢性手術(shù)后疼痛得以減少。

3 靜脈注射利多卡因

利多卡因?qū)儆谂R床上常用的局麻藥物，靜脈注射利多卡因在心律失常以及慢性神經(jīng)痛治療中具備較高的應(yīng)用率，其可發(fā)揮較好的鎮(zhèn)痛效果，且不良反應(yīng)少。 用藥后3～4 h 可達(dá)到穩(wěn)定的血藥濃度，血藥濃度受患者機(jī)體血漿蛋白濃度以及酸堿平衡狀態(tài)的影響，藥物最終會在機(jī)體肝臟內(nèi)發(fā)生代謝，形成活性代謝產(chǎn)物。 當(dāng)患者患有心力衰竭，或是應(yīng)用對肝臟血流灌注產(chǎn)生影響的藥物，則會對利多卡因的代謝以及清除產(chǎn)生影響。

3.1 靜脈注射利多卡因的作用機(jī)制

藥物可發(fā)揮抑制鈉通道、N－甲基－D－天冬氨酸受體與G 蛋白偶聯(lián)受體， 對受損的神經(jīng)纖維及根神經(jīng)節(jié)近端形成的自發(fā)沖動進(jìn)行抑制， 從而達(dá)到鎮(zhèn)痛作用。藥物具備的抗炎功效是可對損傷組織局部的神經(jīng)傳導(dǎo)予以阻斷，使神經(jīng)源性炎癥發(fā)生衰竭；其還可對中性粒細(xì)胞遷移以及溶酶體酶的釋放進(jìn)行抑制，發(fā)揮抗痛覺過敏的作用。

3.2 靜脈注射利多卡因在急性期疼痛與預(yù)防性疼痛中的作用

有資料表明[12]，靜脈注射利多卡因僅適用于腹部外科手術(shù)，可使患者疼痛度降低，將阿片類藥物應(yīng)用減少。 通過自身具備的類阿片樣作用、使交感神經(jīng)張力降低以及發(fā)揮抗炎功效，使患者手術(shù)治療后的腸梗阻時間縮短。 雖然其具備一定優(yōu)勢，但無報道表明其可使患者麻醉復(fù)蘇時間縮短，在門診手術(shù)應(yīng)用中也不具備明顯優(yōu)勢。雖然目前對于注射用利多卡因的用藥方案尚無統(tǒng)一定論，但大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為在切皮前30 min單劑量應(yīng)用100 mg 或1.5～2.0 mg/kg， 術(shù)中維持用藥1.33～3.00 mg/（kg·h）， 直至手術(shù)完成后 24 h 較為合理。 有資料報道[13]，利多卡因具備的鎮(zhèn)痛作用在藥物停止應(yīng)用后仍會存在一段時間，表明其可發(fā)揮預(yù)防中樞與外周痛覺過敏的功效， 可能與抑制N－甲基－D－天冬氨酸受體以及白細(xì)胞蛋白有關(guān)。

4 α2 受體激動劑

4.1 α2 受體激動劑的作用機(jī)制

目前臨床上α2受體激動劑的代表藥物為可樂定以及右美托咪定，其可使機(jī)體神經(jīng)元上的G1 蛋白依賴性鉀離子通道被激活， 從而使細(xì)胞膜出現(xiàn)超極化，還可依靠G0 蛋白耦聯(lián)的N 型鈣離子通道，使鈣離子內(nèi)流減少。 從而不但可使神經(jīng)元放電被阻斷，也可使局部電信號傳播被阻斷。有資料報道稱[14]，通過將α2受體激動劑應(yīng)用于鞘內(nèi)以及硬膜外，可對術(shù)后疼痛、癌性疼痛以及神經(jīng)病理性痛起到良好的抑制作用。

4.2 α2 受體激動劑在急性疼痛與預(yù)防性鎮(zhèn)痛中的作用

有資料報道[15]，將α2受體激動劑系統(tǒng)給藥，可使疼痛強(qiáng)度降低，將阿片類藥物用量減少，同時可使患者手術(shù)治療后早期惡心、嘔吐發(fā)生率降低，同時不會使術(shù)后恢復(fù)時間延長。但可樂定可使術(shù)中以及術(shù)后低血壓發(fā)生率提升，右美托咪定可能引發(fā)心動過緩。 相較于可樂定，右美托咪定具備的受體結(jié)合特異性是前者的8 倍左右，但在歐洲國家，可樂定仍舊具備較高的應(yīng)用率。 目前研究報道發(fā)現(xiàn)[16]，可樂定與右美托咪定具備相似的鎮(zhèn)痛效果，但其優(yōu)點與不良反應(yīng)存在一定差異。 對于兩種藥物的最佳劑量、給藥途徑以及給藥時間仍舊無統(tǒng)一定論。 目前尚無臨床研究證實α2受體激動劑可發(fā)揮預(yù)防性鎮(zhèn)痛的功效， 對于α2受體激動劑是否可發(fā)揮超過48 h 的鎮(zhèn)痛效果并無足夠證據(jù)予以支持[17]。

5 非甾體消炎藥

5.1 非甾體消炎藥的作用機(jī)制

根據(jù)非甾體消炎藥具備的作用機(jī)制，可分為非選擇性非甾體消炎藥與選擇性非甾體消炎藥，不同類型的非甾體消炎藥具備的作用機(jī)制完全相同，其可通過對環(huán)氧化酶的活性進(jìn)行抑制，由此對花生四烯酸起到抑制作用，進(jìn)而生成依前列醇、地諾前列酮、前列腺素E1 以及血栓素A2，藥物不僅可對前列腺素合成進(jìn)行抑制， 同時還可對炎癥反應(yīng)中緩激肽的釋放進(jìn)行抑制，將單核細(xì)胞與粒細(xì)胞的遷移與吞噬減弱。 由于非甾體消炎藥可對前列腺素的合成起到抑制作用，因此其不僅可發(fā)揮止痛、抗炎功效，還可能誘發(fā)胃腸道、腎臟不良反應(yīng)。

5.2 非甾體消炎藥在急性疼痛與預(yù)防性鎮(zhèn)痛中的作用

在對急性疼痛進(jìn)行處理時，非甾體消炎藥發(fā)揮的效果是由疼痛潛在的原因與手術(shù)類型決定，目前非甾體消炎藥仍為臨床上輕中度疼痛的首選用藥，同時不同的非甾體消炎藥具備相似的鎮(zhèn)痛效果。若手術(shù)操作復(fù)雜以及會導(dǎo)致強(qiáng)烈疼痛，則圍術(shù)期仍舊需為患者應(yīng)用阿片類藥物，有資料報道[18]，將阿片類藥物與環(huán)氧和酶-2 抑制劑聯(lián)合應(yīng)用可使疼痛強(qiáng)度減輕， 同時使阿片類藥物的用量減少。 但需要注意，非甾體消炎藥應(yīng)用前需對藥物不良反應(yīng)的危險因素進(jìn)行全面評估，并對非甾體消炎藥適應(yīng)證進(jìn)行嚴(yán)格掌握。

非甾體消炎藥可有效預(yù)防手術(shù)治療后炎癥相關(guān)痛敏反應(yīng)，且手術(shù)創(chuàng)傷主要使脊髓背角與大腦皮質(zhì)環(huán)氧合酶2 表達(dá)，通過應(yīng)用環(huán)氧合酶-2 抑制劑，可使外周與中樞敏化得到有效抑制， 將術(shù)后慢性疼痛減輕，發(fā)揮超前鎮(zhèn)痛作用。 有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，大腦皮質(zhì)環(huán)氧合酶2 可使術(shù)后疼痛明顯減輕，提升患者舒適度，且不良反應(yīng)少。

6 小結(jié)

圍術(shù)期鎮(zhèn)痛中非阿片類藥物的應(yīng)用效果確切，其可作用于傷害性刺激引發(fā)的中樞和外周痛覺傳導(dǎo)通路各環(huán)節(jié)，且作用受到多種因素的影響，因此最佳個體化用藥方案難以確定。臨床應(yīng)用時需對藥物應(yīng)用的效果與安全性進(jìn)行精確評估，同時預(yù)測患者急性疼痛與慢性手術(shù)后疼痛發(fā)生風(fēng)險，避免藥物濫用，使用藥更為科學(xué)合理。