NLR 與前列腺癌發(fā)展和轉(zhuǎn)移相關(guān)性的研究現(xiàn)狀

朱 晨，惠新晨，張 群

（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院健康管理中心，江蘇 南京 210029）

由于人口增長和人口老齡化，全球癌癥發(fā)病率和死亡率快速增長。男性人群中前列腺癌（prostate cancer，PCa）發(fā)病率和死亡率分別列為第2 位、第5位，形勢非常嚴(yán)峻[1]。自20 世紀(jì)80 年代以來，PSA一直用于前列腺癌的篩查，增加了前列腺癌的檢出率，同時(shí)也導(dǎo)致過度診斷[2]，出現(xiàn)出血、感染、疼痛、損傷神經(jīng)及男性功能障礙等。鑒于PSA 腫瘤特異性較差，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南也在探索新的分子標(biāo)志物以提高診斷效能[3]。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展往往伴隨炎癥反應(yīng)，過度的炎性反應(yīng)或慢性炎性反應(yīng)與組織細(xì)胞癌變有關(guān)[4，5]，NLR 是一種較為敏感的炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，可作為多種腫瘤診斷、預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)[6-8]。本文就NLR 在前列腺癌中應(yīng)用的研究現(xiàn)狀予以綜述。

1 NLR 與腫瘤的關(guān)系

1863 年，德國醫(yī)學(xué)家Rudolf Virchow 提出炎癥與腫瘤存在關(guān)聯(lián)[9]。通過研究炎癥反應(yīng)在腫瘤中的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)腫瘤炎癥微環(huán)境可促進(jìn)腫瘤血管生成、轉(zhuǎn)移等[10]，可見炎癥標(biāo)志物在預(yù)測腫瘤的診斷、療效監(jiān)測及預(yù)后評估等方面是一個(gè)有用的生物指標(biāo)。在Zheng R 等[11]的研究中證實(shí)了腫瘤的預(yù)后與炎癥指標(biāo)的特征性變化相關(guān)。高水平NLR 提示腫瘤細(xì)胞的炎性微環(huán)境有利于促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移[12]，且中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）增高，與腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、臨床分期相關(guān)[13，14]。多項(xiàng)研究表明NLR 與肺癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、乳腺癌等惡性腫瘤的發(fā)展與預(yù)后密切相關(guān)[15-18]，是多種惡性腫瘤預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因素[19-20]。NLR 作為一種生物標(biāo)志物有望引進(jìn)腫瘤的預(yù)測模型中，將提高對惡性腫瘤的診斷率及預(yù)后評估。

2 NLR 在前列腺癌診斷中的預(yù)測價(jià)值

前列腺癌是男性生殖系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤，好發(fā)于50 歲以上，多數(shù)初診的前列腺癌患者臨床分期較晚，總體預(yù)后差。因此，重視對健康人群尤其是前列腺癌高危人群的篩查、早期診斷和治療是提高我國前列腺癌患者總體生存率的主要手段。目前前列腺癌常用篩查方法有PSA、直腸指檢、磁共振以及經(jīng)直腸超聲檢查等。臨床上以前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA）0～4 ng/ml 為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，而PSA 處于4～10 ng/ml 者的前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)僅占25%[21]，不難發(fā)現(xiàn)PSA 腫瘤特異性較差。因此對PSA 灰區(qū)人群的前列腺癌篩查具有更嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)性。

2015 年，Kawahara T 等[22]最早提出NLR 與前列腺癌活檢結(jié)果有相關(guān)性，該研究共納入810 例患者（PSA 4～10 ng/ml），357 例穿刺活檢結(jié)果為前列腺癌，與非前列腺癌患者對比分析，NLR 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且高水平NLR 與前列腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。隨后有報(bào)告指出NLR 不僅可以在進(jìn)行初次穿刺活檢的男性中用作預(yù)測前列腺癌的生物標(biāo)志物，對重復(fù)前列腺穿刺活檢的也有預(yù)測診斷的作用[23]。有學(xué)者針對重復(fù)前列腺活檢的人群進(jìn)一步行動態(tài)NLR 分析（從第1 次活檢到最后1 次活檢的NLR 變化比率），ROC 曲線分析其最佳截?cái)嘀?.097，AUC 0.712，聯(lián)合PSA 標(biāo)記物可以提高重復(fù)前列腺活檢的預(yù)測診斷效能[24]。國內(nèi)有報(bào)告對早期前列腺癌患者（120 例）進(jìn)行回顧性研究，ROC 曲線下NLR 的靈敏度、特異度分別為79%、85%，AUC 為0.78，取最佳截?cái)嘀?.75 聯(lián)合PSA 檢測有助于提高前列腺癌早期診斷的敏感性（85%）和特異性（83%）[25]。另有報(bào)道分析了NLR（最佳截?cái)嘀?.11）和PSA 在前列腺癌中的篩查價(jià)值，提示兩者聯(lián)合在一定程度上可提高前列腺癌診斷的特異度（AUC 為0.899）[26]。該研究納入前列腺增生比較NLR+PSA 將有助于避免不必要的有創(chuàng)操作。而另一項(xiàng)研究納入前列腺癌20 例，前列腺增生25 例進(jìn)行NLR 分析，結(jié)果顯示兩者之間NLR 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[27]，可能與該研究樣本量較少，尤其是前列腺癌患者的數(shù)量較少有關(guān)。最近一篇回顧性研究對172 例前列腺癌患者和126 例前列腺增生患者進(jìn)行NLR 預(yù)測診斷的價(jià)值分析，結(jié)果提示NLR（最佳截?cái)嘀?.08）有助于預(yù)測前列腺癌，靈敏度和特異度分別為64.5%和63.5%[28]。但該研究沒有綜合分析NLR 聯(lián)合PSA 在前列腺癌患者的診斷效能。因此，NLR 在前列腺癌的診斷預(yù)測中具有一定的指導(dǎo)價(jià)值，可作為一項(xiàng)輔助檢測，特別是對PSA 灰區(qū)的人群而言，NLR 將有助于節(jié)省醫(yī)療資源、避免過度診療。

3 NLR 在前列腺癌分期分級中的臨床意義

在前列腺癌診療過程中，組織病理學(xué)診斷及分級非常重要。Gleason 評分系統(tǒng)（GS）與生物學(xué)行為和預(yù)后關(guān)聯(lián)良好，是目前臨床上常用的前列腺腺癌組織學(xué)分級的方法，也是制定前列腺癌治療決策的重要參考指標(biāo)[29]。林毅鋒等[30]按GS 將180 例前列腺癌患者分為低危組（47 例）、中危組（61 例）和高危組（72 例），以2.8 為NLR 臨界值，發(fā)現(xiàn)NLR 與不同危險(xiǎn)度、腫瘤侵犯范圍和血清PSA 水平均呈正相關(guān)，這提示NLR 可作為預(yù)測前列腺癌臨床分期的有效指標(biāo)。另有研究[31]納入活檢GS≤6 共161例前列腺癌患者，然后根據(jù)根治術(shù)后的病理結(jié)果分為中高危組（GS≥7）100 例和低危組（GS≤6）61例，同時(shí)對tPSA（total PSA）、NLR 以及tPSA+NLR進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)單變量Logistic 回歸分析和多元Logistic 回歸模型均提示治療前高水平tPSA 和NLR 與GS 評分正相關(guān)（P＜0.05）。ROC 曲線下tPSA靈敏度較NLR 稍高（60% vs 42%），但NLR 特異度增高（88.5% vs 80.3%）。而tPSA+NLR 靈敏度較tPSA 和NLR 占優(yōu)勢（71.0%），能在活檢結(jié)果評為GS≤6 的前列腺癌患者中檢測出實(shí)際GS≥7 者。這提示NLR 聯(lián)合tPSA 檢測將有助于明確GS，制定精準(zhǔn)的前列腺癌治療決策，在一定程度上彌補(bǔ)因采樣誤差而導(dǎo)致的GS 誤診。

在臨床上，有一部分具有治愈可能的局限性前列腺癌患者因擔(dān)心治療可能出現(xiàn)的副作用和并發(fā)癥放棄主動治療而選擇嚴(yán)密隨訪，定期復(fù)查PSA、直腸指檢、前列腺穿刺活檢等，當(dāng)出現(xiàn)疾病進(jìn)展時(shí)再予以處理。一項(xiàng)回顧性研究分析比較了采取主動監(jiān)測的260 例前列腺癌患者（GS≤6）的臨床分期和最終的病理分期情況，計(jì)算NLR 最佳截?cái)嘀?.8687，通過單變量分析和多變量分析均發(fā)現(xiàn)NLR與低危前列腺癌患者的GS 升級風(fēng)險(xiǎn)明顯相關(guān)[32]。在Gokce MI 等[33]的報(bào)告中也指出NLR 可以預(yù)測低危前列腺癌的生化復(fù)發(fā)?；贜LR 與GS 之間的關(guān)系，這將有助于篩選出需要接受積極治療的前列腺癌患者，同時(shí)制定個(gè)性化的隨訪方案，密切追蹤患者各項(xiàng)生化指標(biāo)，延長疾病無進(jìn)展時(shí)間。

雖然PSA 是一種常用于前列腺癌診斷和療效監(jiān)測的標(biāo)志物，具有較高的敏感性，但PSA 在診斷轉(zhuǎn)移性前列腺癌中卻表現(xiàn)出較低的特異性[34，35]，很難作為一個(gè)獨(dú)立的診斷指標(biāo)使用。結(jié)合NLR 在前列腺癌中的作用，未來可能與PSA 聯(lián)合應(yīng)用以提高診斷效能，對預(yù)測前列腺癌轉(zhuǎn)移、GS 升級風(fēng)險(xiǎn)提供參考依據(jù)，同時(shí)可能為前列腺癌制定治療決策提供幫助。

4 NLR 在前列腺癌預(yù)后中的應(yīng)用價(jià)值

手術(shù)治療作為惡性腫瘤常見局部治療方法，對于早期腫瘤可以實(shí)現(xiàn)根治。而前列腺癌在初診階段，大部分已失去最佳治療時(shí)機(jī)?；贜LR 是一種廣泛應(yīng)用的、具有代表性的全身炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，有研究指出在實(shí)施根治性前列腺切除術(shù)前計(jì)算NLR 值，可用于評估局限性前列腺癌的預(yù)后情況。當(dāng)NLR 最佳截?cái)嘀怠?，提示前列腺癌有侵襲性風(fēng)險(xiǎn)，手術(shù)方式需升級[36]，這可能有助于改善患者預(yù)后，延長總生存時(shí)間。

目前前列腺癌的藥物治療主要是內(nèi)分泌治療，在治療過程中可能出現(xiàn)去勢抵抗。這類型的前列腺癌患者往往預(yù)后不良且生存時(shí)間縮短。在武俊平等[37]及van Soest RJ 等[38]研究均顯示，對于轉(zhuǎn)移性激素抵抗性前列腺癌患者的預(yù)后可采用NLR 生物標(biāo)志物進(jìn)行預(yù)測。有學(xué)者對Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期共610 例進(jìn)行去勢治療的前列腺癌患者進(jìn)行回顧性研究，計(jì)算NLR 最佳截?cái)嘀?.58，隨訪32 個(gè)月，結(jié)果顯示高NLR 水平的前列腺癌患者早期出現(xiàn)去勢抵抗的風(fēng)險(xiǎn)較低NLR 水平組明顯升高，無去勢抵抗生存時(shí)間較短[39]。另有研究對于接受恩雜魯胺治療的去勢抵抗前列腺癌患者的資料進(jìn)行多變量分析顯示，NLR（最佳截?cái)嘀?.14）是腫瘤特異性存活率和總生存時(shí)間的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，可能是預(yù)測去勢抵抗前列腺癌患者預(yù)后的一個(gè)有用的生物標(biāo)志物[40]。在最近的一篇關(guān)于一線藥物阿比特龍治療去勢抵抗前列腺癌的預(yù)后監(jiān)測中，也提到治療前NLR（最佳截?cái)嘀?）與腫瘤患者無進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間有顯著的相關(guān)性[41]。近年來，基于系統(tǒng)性炎癥的預(yù)后評分價(jià)值在大量的隨機(jī)對照研究中得到證實(shí)，相信隨著更多廣泛深入的研究，炎癥與癌變相互作用的病理生理機(jī)制會進(jìn)一步明確。

5 總結(jié)與展望

前列腺癌是男性常見的泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，隨著全球人口老齡化，前列腺癌發(fā)病率呈增加趨勢。PSA 是應(yīng)用最為廣泛的前列腺癌篩查重要指標(biāo)，但腫瘤特異性較差。炎癥標(biāo)志物在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起重要作用，前列腺癌患者采用PSA 聯(lián)合NLR 檢測，可能有助于提高腫瘤診斷率、療效評價(jià)和預(yù)后評估等。NLR 與腫瘤的關(guān)系為腫瘤高危人群篩查提供了新思路和新方法，有望引進(jìn)到腫瘤預(yù)測模型。上述不同研究選取的最佳截?cái)嘀挡煌?，且樣本量存在差異，未來仍需更?yán)謹(jǐn)、更多樣本的前瞻性研究來進(jìn)一步確定NLR 最佳截?cái)嘀档倪x定。