IRE1α-XBP1通路在腫瘤中的研究進(jìn)展

孔慶鐸 王永軍

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmic reticulum，ER）是細(xì)胞代謝的重要細(xì)胞器，是蛋白合成、加工和脂質(zhì)代謝的重要場(chǎng)所。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)低氧、低糖、鈣失衡、pH改變、DNA損傷等應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中未折疊蛋白積聚增加，稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress，ERS）。ERS 的狀態(tài)下，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中未折疊蛋白反應(yīng)（unfolded protein response，UPR）被激活，處理因各種生理和病理因素導(dǎo)致的未折疊和錯(cuò)誤折疊的蛋白，參與細(xì)胞蛋白穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)，維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)［1-2］。新近研究表明，UPR 參與腫瘤細(xì)胞微環(huán)境及細(xì)胞穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)，對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖、免疫逃逸及耐藥有重要作用，IRE1α-XBP1 通路是UPR 主要通路之一，在腫瘤增殖、產(chǎn)生免疫逃逸及耐藥中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用［3-4］，現(xiàn)綜述如下。

一、IRE1α-XBP1通路與腫瘤增殖

ERS狀態(tài)下UPR的激活是細(xì)胞內(nèi)非常復(fù)雜的反應(yīng)，對(duì)于維持細(xì)胞內(nèi)蛋白穩(wěn)態(tài)、監(jiān)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能的正常運(yùn)轉(zhuǎn)發(fā)揮著重要作用，UPR主要通過(guò)以下三條感受器通路來(lái)調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激：雙鏈RNA依賴的蛋白激酶樣ER 激酶（RNA dependent protein kinase ER-like kinase，PERK）、活化轉(zhuǎn)錄因子6（acting transcription factor 6，ATF6）和肌醇需要酶1（ino?sitol-requiring enzyme 1，IRE1）［5-6］。正常情況下，細(xì)胞具有維持蛋白穩(wěn)態(tài)的功能，細(xì)胞新合成的蛋白通常有30%存在錯(cuò)誤折疊現(xiàn)象，這些未正確折疊的蛋白激活UPR，通過(guò)與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)分子伴侶結(jié)合，修復(fù)錯(cuò)誤折疊構(gòu)像，或通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解（ER-associated degradation，ERAD）清除錯(cuò)誤折疊蛋白，從而維持細(xì)胞內(nèi)蛋白的穩(wěn)態(tài)［7］。在腫瘤細(xì)胞中，細(xì)胞過(guò)度增殖，DNA轉(zhuǎn)錄翻譯增多，會(huì)導(dǎo)致大量未折疊和錯(cuò)誤折疊蛋白積聚，超出了UPR修復(fù)和降解蛋白的能力，UPR會(huì)促進(jìn)細(xì)胞凋亡來(lái)維持細(xì)胞蛋白穩(wěn)態(tài)，但當(dāng)腫瘤細(xì)胞內(nèi)刺激條件長(zhǎng)期持續(xù)存在的時(shí)候，大量未折疊和錯(cuò)誤折疊蛋白持續(xù)積聚，超出UPR處理的閾值，UPR就不能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生適應(yīng)狀態(tài)，反而又促進(jìn)細(xì)胞存活，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)蛋白穩(wěn)態(tài)調(diào)控失衡，腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)持續(xù)增殖［8］。

IRE1α-XBP1 通路是UPR 主要通路之一，對(duì)細(xì)胞蛋白穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)發(fā)揮重要作用，當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)生時(shí)，IRE1 與葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78 （glucoseregulated protein 78，GRP78）解離，激活I(lǐng)RE1核酸內(nèi)切酶，剪切X-盒結(jié)合蛋白-1 （X-box binding protein 1，XBP1）的mRNA，使其變成有活性的X-盒結(jié)合蛋白-1 剪切體（X-box binding protein 1 spliced，XBP1s），進(jìn)一步翻譯成XBP1蛋白，XBP1蛋白誘導(dǎo)雷帕霉素靶體蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）和CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白同源蛋白（CCAAT/enhancer-binding protein，CHOP）表達(dá)，促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)錯(cuò)誤折疊蛋白的降解，維持細(xì)胞內(nèi)蛋白穩(wěn)態(tài)［9］。同時(shí)，IRE1 激活受調(diào)節(jié)的IRE1 依賴性衰減（regulated IRE1-dependent decay，RIDD）參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖與凋亡，RIDD 既能通過(guò)降解編碼未折疊蛋白相關(guān)的mRNA 來(lái)促進(jìn)細(xì)胞的存活，也能降解編碼抗凋亡蛋白相關(guān)的mRNA來(lái)促進(jìn)細(xì)胞的凋亡，RIDD 可能募集腫瘤壞死因子受體相關(guān)受體2（TNF receptor-associated factor 2，TRAF2）激活氨基末端激酶（Jun N-terminal kinase，JNK）通路，促進(jìn)凋亡前蛋白BIM 抑制B 細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）磷酸化，從而調(diào)控細(xì)胞增殖與凋亡，但具體機(jī)制尚不清楚［10-13］。雖然IRE1α-XBP1 通路通過(guò)以上途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖與凋亡，但在腫瘤細(xì)胞中該通路可能在促進(jìn)細(xì)胞增殖中發(fā)揮更重要的作用。新近研究表明，XBP1 在許多腫瘤細(xì)胞中呈高表達(dá)，敲除XBP1 或者應(yīng)用IRE1α抑制劑可以有效的抑制結(jié)腸癌、乳腺癌以及多發(fā)性骨髓瘤的形成［14-16］。Song M 等人研究表明，高表達(dá)的XBP1 參與影響腫瘤細(xì)胞線粒體活性，抑制細(xì)胞有氧氧化，促進(jìn)細(xì)胞進(jìn)行無(wú)氧酵解，維持細(xì)胞內(nèi)的酸性環(huán)境，有利于腫瘤細(xì)胞的增殖［17］。Lhomond S等人的研究發(fā)現(xiàn)，XBP1還與腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)相關(guān)，XBP1 通過(guò)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞血管再生以及巨噬細(xì)胞的募集，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)，在動(dòng)物模型中，XBP1-的預(yù)后明顯比XBP1+好［18］。

二、IRE1α-XBP1通路對(duì)腫瘤細(xì)胞免疫的影響

Tesniere A 等人的研究表明，在結(jié)腸癌治療中機(jī)體免疫反應(yīng)的產(chǎn)生可能與ERS 的激活相關(guān)［19］。Galluzzi L報(bào)道，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生免疫逃逸可能不僅與免疫細(xì)胞相關(guān)，還與細(xì)胞內(nèi)的分子機(jī)制改變相關(guān)，UPR 作為損傷相關(guān)分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs）中的重要環(huán)節(jié)，會(huì)引起細(xì)胞的非免疫原性死亡［20］。即使腫瘤細(xì)胞的抗原性增加，但如果DAMPs 被抑制，免疫系統(tǒng)也不能很好的發(fā)揮作用，因而ERS可能在腫瘤細(xì)胞免疫逃逸方面發(fā)揮了作用。

IRE1α-XBP1 通路作為ERS 的重要通路，可能參與了腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。Cubillos R 研究表明，在卵巢癌組織樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC cell）中XBP1 高表達(dá)，當(dāng)IRE1α-XBP1 通路處于激活狀態(tài)時(shí)，DC 細(xì)胞中甘油三脂合成增多，導(dǎo)致了脂質(zhì)的異常積聚，影響其抗原提呈，最終抑制T細(xì)胞的活性［21］。Song M等在小鼠卵巢癌模型中腹水檢測(cè)的研究表明，IRE1α-XBP1 通路的激活抑制T 細(xì)胞線粒體的活性，并減少干擾素的表達(dá)，改變T細(xì)胞抗腫瘤能力，缺乏XBP1 基因表達(dá)的T 細(xì)胞效能明顯增強(qiáng)［17］。但在黑色素瘤研究中，IRE1α-XBP1通路可以通過(guò)調(diào)控m-Myc通路來(lái)激活并促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK cell）的增殖，還可以促進(jìn)NK 細(xì)胞的氧化磷酸化，導(dǎo)致免疫活性增強(qiáng)［22］，這可能與腫瘤類型相關(guān)，也可能與免疫細(xì)胞類型相關(guān)，具體機(jī)制尚不清楚。上述研究表明，IRE1α-XBP1通路會(huì)通過(guò)影響T細(xì)胞、DC細(xì)胞、NK細(xì)胞來(lái)調(diào)控免疫系統(tǒng)的反應(yīng)，在腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生免疫逃逸中起到了重要作用。而IRE1α-XBP1 通路不僅在腫瘤細(xì)胞免疫逃逸方面發(fā)揮作用，同時(shí)在B細(xì)胞的分化中起重要作用［23］。IRE1α-XBP1 通路缺失可能與彌漫大B 淋巴瘤的發(fā)生相關(guān)，如果誘導(dǎo)XBP1表達(dá)可以抑制淋巴瘤的增殖［24］。而XBP1 的持續(xù)表達(dá)可能會(huì)促進(jìn)多發(fā)性骨髓瘤的形成［25］。這可能與ERS的適應(yīng)狀態(tài)相關(guān)，也可能與免疫系統(tǒng)中不同細(xì)胞的作用相關(guān)，具體機(jī)制尚不清楚。抑制IRE1α-XBP1 通路可能會(huì)增強(qiáng)T 細(xì)胞的活性，減少免疫逃逸，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的免疫原性死亡，但其也可能引起機(jī)體的免疫功能的紊亂，仍需要大量實(shí)驗(yàn)證明其可行性。

三、IRE1α-XBP1通路與腫瘤耐藥

腫瘤耐藥機(jī)制眾多，具體尚不清楚，最近研究表明，ERS可能參與腫瘤細(xì)胞耐藥相關(guān)［26］。大部分抗腫瘤藥物會(huì)引起細(xì)胞DNA 損傷，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，但在腫瘤細(xì)胞內(nèi)也存在DNA修復(fù)機(jī)制，主要包括堿基切除修復(fù)；核苷酸切除修復(fù)，DNA 雙鏈修復(fù)等。當(dāng)DNA 損傷發(fā)生時(shí)，相關(guān)修復(fù)機(jī)制啟動(dòng)，促進(jìn)DNA 修復(fù)，從而產(chǎn)生細(xì)胞耐藥。在給予化療藥物后，腫瘤細(xì)胞內(nèi)DNA損傷增加，轉(zhuǎn)錄翻譯產(chǎn)生的未折疊蛋白減少，蛋白穩(wěn)態(tài)發(fā)生改變，ERS的適應(yīng)被打破，在腫瘤微環(huán)境中已經(jīng)產(chǎn)生適應(yīng)的UPR重新發(fā)揮作用，維持細(xì)胞蛋白穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。然而當(dāng)化療藥物長(zhǎng)時(shí)間作用的時(shí)候，DNA損傷增加的同時(shí)DNA 修復(fù)增加，轉(zhuǎn)錄翻譯產(chǎn)生的未折疊蛋白增多，超出UPR 處理閾值，ERS 再次“被適應(yīng)”，不再發(fā)揮作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增生。因此，ERS可能對(duì)化療藥物具有兩面性，起始階段促進(jìn)細(xì)胞凋亡，化療后期參與腫瘤細(xì)胞耐藥。

ERS 中IRE1α-XBP1 通路可能與腫瘤耐藥密切相關(guān)。周彤和Chen Xi等研究均表明腫瘤耐藥細(xì)胞中XBP1高表達(dá)［27-28］。同時(shí)，IRE1α抑制劑（MKC8866）可明顯抑制乳腺腫瘤細(xì)胞的增殖，高通量數(shù)據(jù)結(jié)果及進(jìn)一步驗(yàn)證均表明IRE1α-XBP1 通路與IL6、IL8、CXCL1 等分泌相關(guān)，而且與紫杉醇聯(lián)用可以有效提高其在三陰性乳腺癌中的腫瘤抑制效應(yīng)［29］。與此相似，IRE1α 抑制劑（STF-083010）與他莫昔芬聯(lián)用可以明顯抑制耐他莫昔芬的乳腺癌的增殖，增強(qiáng)藥物療效［30］。IRE1α-XBP1 通路還可以抑制下游c-Myc 通路影響腫瘤細(xì)胞的生存狀態(tài)，IRE1α 抑制劑（MKC8866）可以抑制前列腺腫瘤細(xì)胞增殖，與抗雄激素藥物（恩雜魯胺）聯(lián)用可以明顯增強(qiáng)藥物療效［31］。IRE1α-XBP1 通路不僅與實(shí)體腫瘤的耐藥密切相關(guān)，在多發(fā)性骨髓瘤的研究中也表現(xiàn)出了類似的效果。IRE1α 抑制劑（STF-083010）可以抑制多發(fā)性骨髓瘤的增殖，同時(shí)增強(qiáng)硼替佐米的效果［32］。綜上所述，IRE1α-XBP1 通路可能與腫瘤細(xì)胞耐藥密切相關(guān)，而IRE1α抑制劑可能會(huì)有效增強(qiáng)化療藥物的作用，改善細(xì)胞耐藥問(wèn)題，成為一個(gè)新的靶向藥物。

四、結(jié)語(yǔ)

IRE1α-XBP1 通路作為ERS 的重要通路，其與腫瘤有著密不可分的關(guān)系，同時(shí)IRE1α抑制劑可能會(huì)抑制腫瘤增殖，減少腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，增強(qiáng)化療藥物的效果，可能成為一種有效的治療手段。但其機(jī)制復(fù)雜，具體機(jī)制尚不清楚，需要進(jìn)一步研究。而隨著對(duì)ERS 及IRE1α-XBP1 通路更深入的研究，期望可以明確相關(guān)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)腫瘤治療的新靶點(diǎn)。