圍手術(shù)期過敏性休克藥物治療研究進(jìn)展

湯春艷，汪小海，陳潔，葛衛(wèi)紅

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院1.麻醉科；2.藥學(xué)部，南京 210008)

過敏反應(yīng)是一種迅速發(fā)作、嚴(yán)重時(shí)可危及生命的全身性反應(yīng)，主要是由于致敏原侵入機(jī)體刺激肥大細(xì)胞或者嗜堿粒細(xì)胞脫顆粒導(dǎo)致組胺、類胰蛋白酶、白細(xì)胞介素、一氧化氮和血小板活化因子(platelet-activating factor,PAF)等大量炎癥遞質(zhì)釋放[1]。這些炎癥遞質(zhì)導(dǎo)致全身性毛細(xì)血管擴(kuò)張，血漿外滲，有效血容量下降，最終可能導(dǎo)致過敏性休克。圍手術(shù)期過敏性休克是圍手術(shù)期藥物或其他物質(zhì)觸發(fā)的一種嚴(yán)重的全身性過敏反應(yīng)，抗菌藥物、神經(jīng)肌肉阻滯劑、氯己定、醫(yī)用染料和膠體溶液等是主要的觸發(fā)因素[2]。國內(nèi)外研究表明，圍手術(shù)期過敏反應(yīng)的發(fā)生率為1/10 000～1/20 000，并且即使進(jìn)行及時(shí)有效的救治，死亡率仍為1.4%～9%[2-4]。嚴(yán)重的呼吸和循環(huán)系統(tǒng)并發(fā)癥是圍手術(shù)期過敏性休克患者死亡的重要原因，因此也是急救治療的重點(diǎn)。腎上腺素是一線治療藥物，幾乎可以恢復(fù)圍手術(shù)期過敏性休克引起的所有病理生理改變。一些研究將至少2次0.3 mg腎上腺素治療無顯著效果的過敏反應(yīng)稱為難治性過敏反應(yīng)，其常見于圍手術(shù)期[4]。當(dāng)腎上腺素治療效果不佳時(shí)可以根據(jù)患者的臨床癥狀增加其他輔助藥物治療。如持續(xù)性低血壓加用穩(wěn)定循環(huán)的藥物；難治性支氣管痙攣加用支氣管擴(kuò)張藥。近年來一些學(xué)者根據(jù)過敏性休克的發(fā)病機(jī)制，對(duì)通過阻斷一氧化氮信號(hào)通路、鉀離子通道或直接抑制Mas相關(guān)G蛋白偶聯(lián)受體X2(Mas-related G protein-coupled receptor X2,MRGPRX2)和PAF受體而達(dá)到治療作用的藥物進(jìn)行了研究。筆者對(duì)圍手術(shù)期過敏性休克的藥物治療綜述如下。

1 發(fā)病機(jī)制和治療原則

盡管過敏反應(yīng)表現(xiàn)出相似的臨床特征，但是潛在的發(fā)病機(jī)制可能不同[1]，主要分為IgE介導(dǎo)和非IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)。IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)是最常見的發(fā)病機(jī)制。首先致敏原刺激機(jī)體產(chǎn)生大量特異性IgE抗體，IgE抗體和效應(yīng)細(xì)胞上的高親和力受體(FcεRⅠ)結(jié)合形成復(fù)合物，當(dāng)同一抗原再次進(jìn)入機(jī)體后和之前形成的復(fù)合物結(jié)合，促進(jìn)肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞脫顆粒，從而產(chǎn)生過敏反應(yīng)。非IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)又分為免疫性和非免疫性過敏反應(yīng)。前者通常由IgG或補(bǔ)體介導(dǎo)，而后者可以通過某些受體直接激活肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞，例如G蛋白偶聯(lián)受體。圍手術(shù)期出現(xiàn)典型癥狀懷疑過敏性休克時(shí)，應(yīng)根據(jù)治療原則立即采取穩(wěn)定呼吸和循環(huán)系統(tǒng)的治療措施，以挽救患者生命。基本治療原則包括：①快速識(shí)別過敏反應(yīng)并立即停止可疑過敏藥物的應(yīng)用，停止手術(shù)，若為全身麻醉則使用最小劑量的吸入麻醉藥；②尋求幫助并組織治療團(tuán)隊(duì)；③檢查和保護(hù)氣道，吸入純氧，必要時(shí)氣管內(nèi)插管進(jìn)行機(jī)械通氣；④快速輸液，若低血壓則抬高下肢；輸入晶體液2 L，必要時(shí)重復(fù)；⑤應(yīng)用腎上腺素[5]。

2 穩(wěn)定循環(huán)的藥物治療

2.1腎上腺素 腎上腺素是非選擇性腎上腺素能受體激動(dòng)劑，幾乎可以改善過敏反應(yīng)導(dǎo)致的所有病理生理改變：其α受體激動(dòng)作用可以使皮膚、黏膜血管收縮，降低毛細(xì)血管通透性，有利于消除支氣管黏膜水腫；其β1受體激動(dòng)作用產(chǎn)生正性變時(shí)和變力作用，使心臟收縮力增強(qiáng)，心率加快，心排血量增加；其β2受體激動(dòng)發(fā)揮舒張支氣管作用并能抑制肥大細(xì)胞釋放組胺等過敏性物質(zhì)。圍手術(shù)期過敏反應(yīng)治療的相關(guān)指南均推薦盡早靜脈注射腎上腺素，當(dāng)未建立靜脈通路或靜脈通路不通暢時(shí)，考慮肌內(nèi)注射[4-6]。但也有研究表明，與肌內(nèi)注射相比，靜脈注射腎上腺素可能更容易過量從而引起嚴(yán)重并發(fā)癥[7]。因此，在圍手術(shù)期過敏性休克急救時(shí)，不僅要及時(shí)給藥，還要重視藥物劑量的選擇和給藥途徑。由于倫理問題以及過敏性休克疾病本身的嚴(yán)重性，尚缺乏有關(guān)腎上腺素劑量的隨機(jī)對(duì)照研究，初始劑量的選擇多基于專家意見和病例報(bào)道。澳大利亞和新西蘭麻醉過敏組圍手術(shù)期過敏反應(yīng)管理指南[5]建議根據(jù)圍手術(shù)期過敏反應(yīng)等級(jí)確定腎上腺素的初始劑量：1級(jí)過敏反應(yīng)僅出現(xiàn)皮膚黏膜癥狀，無需腎上腺素治療；2級(jí)過敏反應(yīng)表現(xiàn)為多器官受累(黏膜皮膚癥狀合并低血壓或支氣管痙攣)，推薦的成人和0～12歲兒童靜脈注射初始劑量分別為1：10 000濃度的腎上腺素20 μg、1：50 000濃度的腎上腺素2 μg·kg-1；3級(jí)表現(xiàn)為威脅生命的單器官或多器官受累，推薦成人和兒童靜脈注射初始劑量分別為100～200 μg(1：10 000濃度)、4～10 μg·kg-1(1：50 000濃度)；4級(jí)為呼吸或心臟驟停，應(yīng)遵循當(dāng)?shù)氐母呒?jí)生命支持指南予以治療。對(duì)于成人圍手術(shù)期3級(jí)過敏反應(yīng)，疑似圍手術(shù)期過敏反應(yīng)的國際概述和共識(shí)(簡稱國際共識(shí))[6]則推薦應(yīng)用初始腎上腺素劑量50～100 μg。由于腎上腺素的治療窗較窄，臨床醫(yī)生需要重視藥物過量的可能性，尤其是在危及生命的嚴(yán)重圍手術(shù)期過敏反應(yīng)管理時(shí)。澳大利亞和新西蘭麻醉過敏組圍手術(shù)期過敏反應(yīng)管理指南[5]指出麻醉期間出現(xiàn)的2～3級(jí)(中重度)過敏反應(yīng)治療的最主要措施是靜脈注射腎上腺素，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)心血管反應(yīng)，調(diào)整藥物劑量(證據(jù)水平IV，推薦級(jí)別D)。腎上腺素首次注射后應(yīng)根據(jù)需要每1～2 min重復(fù)1次，無效則增加劑量,若腎上腺素給藥3次后仍無顯著的治療效果則應(yīng)及時(shí)采用外周靜脈連續(xù)輸注腎上腺素[5-6]。當(dāng)存在上呼吸道阻塞時(shí)，考慮腎上腺素霧化治療[1]。研究表明，腎上腺素的延遲給藥與過敏反應(yīng)較高的死亡率密切相關(guān)，腎上腺素應(yīng)用不足、過量以及不恰當(dāng)?shù)挠盟幏绞绞且鸩涣挤磻?yīng)的主要原因[7]。因此，發(fā)生圍手術(shù)期過敏性休克時(shí)，不僅要快速診斷并盡早緩慢靜脈注入腎上腺素，還要根據(jù)病情嚴(yán)重程度以及藥物治療效果調(diào)節(jié)給藥劑量。

2.2其他血管活性藥 腎上腺素應(yīng)用后仍持續(xù)存在低血壓時(shí)應(yīng)考慮及時(shí)加用其他血管活性藥，這已得到指南的支持并在臨床實(shí)踐中得以應(yīng)用[5]。一項(xiàng)42例難治性過敏反應(yīng)的病例報(bào)道顯示，有21例(50%)患者又使用了其他升壓藥(包括血管加壓素、去甲腎上腺素、間羥胺、多巴胺、甲氧胺)，其中13例使用血管加壓素的患者中有8例在使用數(shù)分鐘內(nèi)逆轉(zhuǎn)了難治性低血壓[8]。英國一項(xiàng)對(duì)266例3～5級(jí)圍手術(shù)期過敏反應(yīng)的分析顯示，幾乎一半的患者加用了除腎上腺素以外的血管活性藥[9]。但目前尚無研究表明具體哪種血管活性藥治療效果更好。

2.3胰高血糖素 胰高血糖素是胰島α細(xì)胞產(chǎn)生的肽類激素，可以繞過β腎上腺素能受體直接激活腺苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生正性變力和變時(shí)作用。臨床上已用于β受體阻斷藥過量的治療[10]。對(duì)于長期服用β受體阻斷藥的圍手術(shù)期過敏性休克患者，常規(guī)劑量的腎上腺素可能不能獲得有效的臨床治療效果，在這種情況下，靜脈注射胰高血糖素可能逆轉(zhuǎn)難治性低血壓[8，11]。胰高血糖素的這種治療作用已在臨床實(shí)踐中得到證實(shí)。國際共識(shí)推薦服用β受體阻斷藥患者圍手術(shù)期過敏反應(yīng)期間，應(yīng)考慮盡早靜脈注射胰高血糖素1～2 mg，必要時(shí)重復(fù)應(yīng)用，但并沒有說明重復(fù)使用的時(shí)間[6]。

2.4亞甲藍(lán) 圍手術(shù)期過敏性休克可能導(dǎo)致一氧化氮信號(hào)通路的過度激活。一氧化氮由一氧化氮合酶氧化L-精氨酸產(chǎn)生，通過激活鳥苷酸環(huán)化酶增加環(huán)鳥苷酸單磷酸的合成，從而達(dá)到舒張血管、降低血壓的作用。亞甲藍(lán)是鳥苷酸環(huán)化酶的抑制劑，已有多項(xiàng)病例報(bào)道顯示亞甲藍(lán)成功治療了過敏反應(yīng)導(dǎo)致的難治性低血壓，在亞甲藍(lán)注射數(shù)分鐘后血壓迅速上升[8]。還有一份病例報(bào)道詳細(xì)描述了亞甲藍(lán)在血壓正常的難治性過敏反應(yīng)中的成功應(yīng)用[12]。但是最近的一項(xiàng)動(dòng)物研究表明，過敏性休克發(fā)生后單獨(dú)應(yīng)用亞甲藍(lán)治療并不能有效恢復(fù)低血壓和提高生存率[13]。這項(xiàng)研究在靜脈注射C48/80化合物誘導(dǎo)大鼠過敏性休克之前(預(yù)防)和之后(治療)給予一氧化氮/環(huán)磷酸鳥苷途徑抑制劑(亞甲藍(lán)、N-硝基-L-精氨酸甲酯、靛藍(lán)胭脂紅)，從而達(dá)到預(yù)防和治療效果。結(jié)果顯示休克組血漿一氧化氮水平顯著高于無休克組，過敏性休克預(yù)防組中僅靛藍(lán)胭脂紅預(yù)防組最終收縮壓和過敏性休克組相比無明顯提高，而過敏性休克治療組最終收縮壓均和過敏性休克組相似，無明顯升高。因此，圍手術(shù)期過敏性休克期間，亞甲藍(lán)僅用于腎上腺素的補(bǔ)充治療而不能單獨(dú)應(yīng)用。

3 緩解呼吸道癥狀

β2腎上腺素能受體激動(dòng)藥(如沙丁胺醇)和氨茶堿等藥物可以緩解過敏反應(yīng)引起的支氣管痙攣和喘息癥狀，在臨床實(shí)踐中得到廣泛應(yīng)用，并且指南推薦其作為過敏反應(yīng)的二線治療[1]。嚴(yán)重情況下，可以通過靜脈注射沙丁胺醇100～200 μg或連續(xù)靜脈輸注5～25 μg·min-1[14]。但在發(fā)生低血壓的情況下應(yīng)避免靜脈給藥，因?yàn)榭赡茉黾有菘说膰?yán)重程度 (血管平滑肌松弛，血管擴(kuò)張，加重低血壓)。

4 其他藥物

4.1抗組胺藥 組胺和靶細(xì)胞上的組胺受體結(jié)合，引起支氣管平滑肌收縮、血管擴(kuò)張、毛細(xì)血管和微靜脈通透性增加，造成呼吸困難和血管性水腫?？菇M胺藥通過競(jìng)爭(zhēng)性與組胺受體結(jié)合產(chǎn)生抗組胺作用，從而有助于緩解瘙癢、潮紅、蕁麻疹等皮膚癥狀。研究表明，過敏反應(yīng)期間聯(lián)合應(yīng)用H1和H2抗組胺藥可能比單獨(dú)應(yīng)用H1抗組胺藥更有效[15]。但是抗組胺藥在圍手術(shù)期過敏性休克治療中的作用有限，對(duì)低血壓和上、下呼吸道阻塞等嚴(yán)重臨床癥狀幾乎無作用。因此，不推薦作為圍手術(shù)期過敏性休克的急救藥物，考慮用于嚴(yán)重過敏癥狀緩解但是仍持續(xù)存在皮膚癥狀的過敏反應(yīng)[1]。需要注意的是，H1抗組胺藥如馬來酸氯苯那敏快速靜脈注射可能導(dǎo)致低血壓，需謹(jǐn)慎使用。

4.2糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素有抗炎、抗過敏、抗休克、免疫抑制等作用，廣泛用于過敏反應(yīng)的治療。歐洲過敏反應(yīng)登記處的數(shù)據(jù)顯示，糖皮質(zhì)激素僅次于腎上腺素，是第二個(gè)最常用于治療嚴(yán)重過敏反應(yīng)的藥物[16]。但是尚無有力的證據(jù)證明糖皮質(zhì)激素治療圍手術(shù)期過敏反應(yīng)的有效性，因此其臨床應(yīng)用仍存在爭(zhēng)議。支持應(yīng)用糖皮質(zhì)激素者認(rèn)為其可以減輕過敏反應(yīng)的嚴(yán)重程度并預(yù)防雙相反應(yīng)，然而近期一項(xiàng)基于31篇相關(guān)文獻(xiàn)的系統(tǒng)性分析顯示，并沒有發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素在減輕過敏反應(yīng)或者預(yù)防雙相反應(yīng)中的有效性，地塞米松、潑尼松龍、氫化可的松等藥物與過敏雙相反應(yīng)也沒有發(fā)現(xiàn)相關(guān)性[17]。糖皮質(zhì)激素起效慢，而且可能延誤腎上腺素的治療。因此，不推薦將糖皮質(zhì)激素作為圍手術(shù)期過敏性休克的首選急救治療藥物，但是推薦在充分腎上腺素治療和液體復(fù)蘇后再靜脈使用糖皮質(zhì)激素[18]。

4.3舒更葡糖 舒更葡糖是一種改良的γ-環(huán)糊精，主要用于拮抗類固醇非去極化神經(jīng)肌肉阻滯藥物羅庫溴銨。目前已有不少舒更葡糖用于治療羅庫溴銨所致圍手術(shù)期過敏性休克的報(bào)道，但具體治療機(jī)制以及治療有效性仍存在爭(zhēng)議。KIM等[19]報(bào)道了1例全身麻醉下由羅庫溴銨導(dǎo)致的過敏性休克，在給予腎上腺素等傳統(tǒng)治療后，癥狀無改善，后給予舒更葡糖200 mg逆轉(zhuǎn)神經(jīng)肌肉阻滯作用，過敏癥狀緩解，血流動(dòng)力學(xué)恢復(fù)?？赡艿臋C(jī)制是舒更葡糖可以清除循環(huán)中羅庫溴銨季銨鹽的抗原活性，阻斷羅庫溴銨引起的過敏反應(yīng)。在一項(xiàng)應(yīng)用舒更葡糖成功治療羅庫溴銨引起的圍手術(shù)期難治性過敏性休克的病例報(bào)道中，患者在過敏反應(yīng)后4～6周進(jìn)行了皮膚測(cè)試，羅庫溴銨呈現(xiàn)陽性反應(yīng)，舒更葡糖以及羅庫溴銨和舒更葡糖1：1混合物均為陰性反應(yīng)[20]。由此證明舒更葡糖和羅庫溴銨形成的復(fù)合物可以阻止肥大細(xì)胞激活和皮膚免疫反應(yīng)。近期的一項(xiàng)體外研究還發(fā)現(xiàn)，舒更葡糖可以通過阻斷MRGPRX2從而治療免疫性過敏反應(yīng)[21]。這在一定程度上解釋了舒更葡糖成功治療羅庫溴銨所致過敏反應(yīng)[22]。但是其余一些回顧性研究并未發(fā)現(xiàn)其在羅庫溴銨所致過敏反應(yīng)中的功效，且舒更葡糖以及舒更葡糖羅庫溴銨絡(luò)合物也可以引起圍手術(shù)期過敏反應(yīng)[9，23-24]。因此，當(dāng)懷疑羅庫溴銨所致過敏性休克時(shí)，應(yīng)首先按照過敏性休克治療指南處理，治療效果不佳時(shí)，可以考慮應(yīng)用舒更葡糖治療。對(duì)于羅庫溴銨所致過敏反應(yīng)，需要進(jìn)一步研究確定適合使用舒更葡糖治療的人群以及舒更葡糖的具體用藥時(shí)間和劑量。

4.4PAF受體拮抗劑 PAF是一種具有促炎作用的磷脂，在病理狀態(tài)下可以導(dǎo)致血管通透性增加、低血壓、支氣管收縮和呼吸抑制等。PAF在過敏性休克期間大量分泌，且其血漿水平和過敏反應(yīng)嚴(yán)重程度密切相關(guān)[25]。PAF受體拮抗劑能阻止PAF與其受體結(jié)合，從而緩解PAF所致過敏性休克癥狀。TACQUARD等[26]通過卵清蛋白誘導(dǎo)的過敏性休克大鼠模型證實(shí)了PAF受體拮抗劑ABT-491在過敏性休克治療中的作用。他們將大鼠隨機(jī)分為5組：對(duì)照組、過敏性休克組、ABT-491治療組、腎上腺素治療組、ABT-491和腎上腺素聯(lián)合治療組。結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，過敏性休克組血漿PAF水平明顯增加；ABT-491治療組平均動(dòng)脈壓仍保持在較低水平；與腎上腺素治療組比較，ABT-491和腎上腺素聯(lián)合治療組低血壓恢復(fù)時(shí)間顯著縮短，腎上腺素使用劑量顯著減少。由此證明，過敏性休克期間血漿PAF水平顯著升高，PAF受體拮抗劑和腎上腺素具有協(xié)同作用，兩者聯(lián)合應(yīng)用可以顯著改善腎上腺素難治性過敏性休克的治療效果。

4.5鉀離子通道抑制劑 低血壓是圍手術(shù)期過敏性休克患者的嚴(yán)重臨床表現(xiàn)，主要由于炎癥遞質(zhì)和細(xì)胞因子的釋放引起擴(kuò)血管作用，這也可以通過血管鉀離子通道介導(dǎo)。鉀離子通道參與了卵清蛋白誘導(dǎo)的過敏性休克大鼠血管舒張過程，在過敏性休克發(fā)生后阻斷鉀離子通道可以引起血管收縮，恢復(fù)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定[27]。一項(xiàng)對(duì)卵清蛋白誘導(dǎo)的過敏性休克大鼠研究表明，和未治療的過敏性休克組比較，鉀通道抑制藥格列本脲治療組和腎上腺素治療組大鼠的血漿組胺和白三烯等炎癥因子的水平均顯著降低，平均動(dòng)脈壓均顯著升高，平均存活時(shí)間均顯著延長；與格列本脲比較，腎上腺素治療效果更佳[27]。同樣，隨后的一項(xiàng)研究證實(shí)鉀通道抑制劑4-氨基吡啶可以使組胺釋放減少并緩解過敏性休克導(dǎo)致的低血壓，提高存活率[28]。鉀通道抑制劑可能是過敏性休克患者藥物治療的新方向，希望將來有更多的研究來確認(rèn)鉀離子通道抑制劑在過敏性休克治療中的作用。

4.6MRGPRX2抑制劑 據(jù)報(bào)道，圍手術(shù)期應(yīng)用的一些藥物如神經(jīng)肌肉阻滯劑、喹諾酮類等可以通過MRGPRX2介導(dǎo)的肥大細(xì)胞的激活導(dǎo)致過敏性休克[29]。MRGPRX2是肥大細(xì)胞表面特異性表達(dá)的G蛋白偶聯(lián)受體。體外研究表明，紫草素是MRGPRX2特異性抑制劑，可以劑量依賴性抑制由C48/80誘導(dǎo)的過敏性休克[30]，作用機(jī)制是通過阻斷MRGPRX2介導(dǎo)的PLCγ-PKC-IP3信號(hào)通路，抑制肥大細(xì)胞脫顆粒。金雀異黃素、槲皮素和靶向MRGPRX2新型拮抗DNA適體(aptamer)等都可能是潛在的拮抗劑，通過抑制肥大細(xì)胞脫顆粒治療圍手術(shù)期過敏性休克[31-33]。但是目前均停留在動(dòng)物模型和體外研究階段，是否能成功用于人類過敏性休克的治療還需大量臨床研究。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，腎上腺素是圍手術(shù)期過敏性休克的首選治療措施，其余任何藥物的應(yīng)用都不應(yīng)該延遲腎上腺素的治療。當(dāng)腎上腺素治療效果不佳時(shí)，應(yīng)根據(jù)患者臨床癥狀以及過敏原不同加用其他藥物如舒更葡糖、胰高血糖素、亞甲藍(lán)等進(jìn)行治療?？菇M胺藥和糖皮質(zhì)激素一般不推薦用于圍手術(shù)期過敏性休克的首選急救治療。需要注意的是，治療過敏的藥物本身也可能引起過敏反應(yīng)或其他嚴(yán)重并發(fā)癥。此外，有些藥物僅證實(shí)了藥物治療過敏性休克動(dòng)物模型的有效性，其臨床有效性還需進(jìn)一步研究。