EAACI和WAO嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)指南長(zhǎng)期管理解讀及證據(jù)分析

駱兵，張紫薇，葛衛(wèi)紅，汪小海

(1.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，南京 210008；2.中國(guó)藥科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院，南京 210009；3.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬泰康仙林鼓樓醫(yī)院麻醉科，南京 210008)

目前，國(guó)際上現(xiàn)有的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)診治指南涵蓋了急救管理和長(zhǎng)期管理兩部分內(nèi)容，其中長(zhǎng)期管理部分強(qiáng)調(diào)管理計(jì)劃的制定和腎上腺素自動(dòng)注射器(epinephrine autoinjector，EAI)的應(yīng)用。國(guó)內(nèi)對(duì)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)患者的長(zhǎng)期管理尚不成熟，需進(jìn)一步規(guī)范嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)出院后治療。筆者在本文對(duì)2014年《歐洲變態(tài)反應(yīng)與臨床免疫學(xué)會(huì)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)指南》[1](Anaphylaxis：guidelines from the European Academy of Allergy and Clinical Immunology， 簡(jiǎn)稱EAACI指南)和《世界過(guò)敏組織嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)指導(dǎo)意見(jiàn)2020》[2](World Allergy Organization Anaphylaxis Guidance 2020，簡(jiǎn)稱WAO指南)的長(zhǎng)期管理部分內(nèi)容進(jìn)行解讀，其中EAACI指南采用牛津循證醫(yī)學(xué)中心[Oxford Centre for Evidence-based Medicine，OCEBM，證據(jù)水平如下：Ⅰ級(jí)，系統(tǒng)評(píng)價(jià)、薈萃分析和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；Ⅱ級(jí)，兩組非隨機(jī)研究(例如隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究)；Ⅲ級(jí)，一組非隨機(jī)研究(例如測(cè)試前后比較)；Ⅳ級(jí)，描述性研究，包括結(jié)果分析(單項(xiàng)設(shè)計(jì)、病例系列)；Ⅴ級(jí)，病例報(bào)告和專家意見(jiàn)，包括敘述性文獻(xiàn)、評(píng)論和共識(shí)性聲明。推薦等級(jí)：A級(jí)，一致的Ⅰ級(jí)研究；B級(jí)，一致的Ⅱ級(jí)或Ⅲ級(jí)研究、I級(jí)研究的推斷；C級(jí)，Ⅳ級(jí)研究、Ⅱ級(jí)或Ⅲ級(jí)研究的推斷；D級(jí)，Ⅴ級(jí)證據(jù)、仍有爭(zhēng)議的不一致或不確定的任何級(jí)別研究]分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)對(duì)兩部指南中個(gè)體化書(shū)面管理計(jì)劃的制定、EAI的應(yīng)用、免疫療法、預(yù)防及心理干預(yù)相關(guān)的引文證據(jù)類型和質(zhì)量水平進(jìn)行分析，并討論最新的研究證據(jù)，以期為嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的長(zhǎng)期管理提供參考。

1 制定長(zhǎng)期管理計(jì)劃的必要性

過(guò)敏反應(yīng)患者的長(zhǎng)期治療始于使用體內(nèi)或體外試驗(yàn)，并根據(jù)詳細(xì)的過(guò)敏史對(duì)觸發(fā)過(guò)敏原進(jìn)行確認(rèn)，過(guò)敏?？茽I(yíng)養(yǎng)師可以幫助患者確定食物誘因并提供建議，指導(dǎo)患者辨別隱藏的過(guò)敏原以及交叉過(guò)敏反應(yīng)。由于難以對(duì)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，迄今為止很少有高質(zhì)量的研究發(fā)表，仍需更多的大樣本研究彌補(bǔ)不足。EAACI指南推薦，從確診過(guò)敏反應(yīng)開(kāi)始，應(yīng)實(shí)施過(guò)敏反應(yīng)管理計(jì)劃以防止其復(fù)發(fā)，并幫助識(shí)別和治療過(guò)敏反應(yīng)的再次發(fā)作，此建議推薦等級(jí)為C級(jí)(III類證據(jù))；過(guò)敏反應(yīng)管理計(jì)劃應(yīng)包括避免接觸過(guò)敏原的建議、過(guò)敏反應(yīng)應(yīng)急行動(dòng)計(jì)劃以及不同情況的應(yīng)對(duì)方法?；谝黄P(guān)于過(guò)敏反應(yīng)的專家綜述[3]，WAO指南指出個(gè)體化過(guò)敏反應(yīng)管理計(jì)劃應(yīng)該是過(guò)敏反應(yīng)患者長(zhǎng)期管理的一部分，應(yīng)根據(jù)患者年齡、伴隨疾病、并發(fā)用藥和觸發(fā)因素進(jìn)行個(gè)體化過(guò)敏反應(yīng)教育和管理；其他注意事項(xiàng)還包括：確定誘因、盡快使用腎上腺素、控制危險(xiǎn)因素、攜帶手機(jī)、及時(shí)呼救、避免復(fù)發(fā)、隨訪/反復(fù)評(píng)估嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的誘因[4]。EAACI指南和WAO指南的推薦均基于一項(xiàng)縱向前瞻性和病例對(duì)照研究[5]，研究中747例確診花生或堅(jiān)果過(guò)敏的患兒/家長(zhǎng)/學(xué)校工作人員接受了培訓(xùn)，該研究表明個(gè)性化的管理計(jì)劃大大降低了過(guò)敏反應(yīng)的復(fù)發(fā)率和嚴(yán)重程度。盡管常規(guī)的過(guò)敏反應(yīng)管理計(jì)劃具有潛在益處，但目前仍缺乏強(qiáng)有力的證據(jù)來(lái)指導(dǎo)臨床實(shí)踐。目前過(guò)敏管理計(jì)劃尚未被普遍接受，支持使用過(guò)敏反應(yīng)自我管理計(jì)劃的現(xiàn)有證據(jù)與哮喘等其他長(zhǎng)期疾病相比仍極其薄弱，仍需正式評(píng)估過(guò)敏管理計(jì)劃的有效性和成本效益。

2 EAI的應(yīng)用

腎上腺素是治療過(guò)敏反應(yīng)的一線藥物，被世界衛(wèi)生組織列為治療過(guò)敏反應(yīng)的基本藥物。盡管腎上腺素具有舉足輕重的作用，但自動(dòng)注射形式在大多數(shù)國(guó)家仍不易獲得。一項(xiàng)評(píng)估和管理過(guò)敏反應(yīng)必備要素的全球可用性調(diào)查[6]結(jié)果顯示，仍有部分患者和家庭難以負(fù)擔(dān)EAI費(fèi)用。英國(guó)一項(xiàng)調(diào)查兒童和青少年使用EAI的多中心研究[7]報(bào)告指出，僅16.7%的人在經(jīng)歷過(guò)敏反應(yīng)時(shí)使用EAI。準(zhǔn)確使用EAI對(duì)于降低過(guò)敏反應(yīng)死亡率和發(fā)病率至關(guān)重要，一篇關(guān)于醫(yī)生對(duì)EAI的態(tài)度和患者依從性的綜述指出，EAI處方和給藥率普遍較低，設(shè)備易用性、可操作性和培訓(xùn)次數(shù)會(huì)影響臨床工作者偏好和患者的依從性[8]。一項(xiàng)關(guān)于社區(qū)藥師對(duì)EAI的了解程度研究表明，對(duì)包括社區(qū)藥師在內(nèi)的醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行EAI培訓(xùn)十分重要，藥師應(yīng)該在過(guò)敏等緊急情況下為患者提供幫助[9]。

2.1EAACI指南關(guān)于EAI適應(yīng)證的建議 EAACI指南指出，出院前應(yīng)評(píng)估未來(lái)發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，為有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的人群開(kāi)具EAI，并為患者提供出院建議表，包括避免接觸過(guò)敏原和EAI使用說(shuō)明，此建議推薦等級(jí)為D級(jí)(Ⅴ類證據(jù))。同時(shí)明確提出EAI絕對(duì)適應(yīng)證和相對(duì)適應(yīng)證，其中符合一種適應(yīng)證的患者應(yīng)給予EAI處方，存在兩種或以上適應(yīng)證的患者，強(qiáng)烈推薦給予其處方，專家過(guò)敏反應(yīng)評(píng)估可能有助于平衡處方利弊。

2.1.1EAI絕對(duì)適應(yīng)證 以下為至少開(kāi)具一個(gè)EAI的絕對(duì)適應(yīng)證：①既往對(duì)食物、乳膠、空氣過(guò)敏原(動(dòng)物)或其他不可避免的誘因(藥物)引發(fā)的過(guò)敏反應(yīng)；②既往運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)；③既往特發(fā)性嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)；④既往伴食物過(guò)敏的不穩(wěn)定的、中度至重度的持續(xù)哮喘患者(不包括花粉食物綜合征)；⑤既往毒液過(guò)敏伴有全身癥狀的成人患者[接受毒液免疫療法(venom immunotherapy，VIT)治療除外]和全身皮膚癥狀的兒童患者；⑥對(duì)于潛在的肥大細(xì)胞紊亂或血清類胰蛋白酶基線濃度升高，以及任何既往對(duì)昆蟲(chóng)叮咬的全身過(guò)敏反應(yīng)(包括接受VIT治療的患者)。EAACI將以上建議作為C級(jí)推薦(Ⅳ類證據(jù))。

2.1.2EAI的相對(duì)適應(yīng)證 以下為至少開(kāi)具一個(gè)EAI的相對(duì)適應(yīng)證：①既往對(duì)花生和(或)堅(jiān)果的輕度至中度過(guò)敏反應(yīng)，EAACI將其作為C級(jí)推薦(Ⅳ類證據(jù))；②青少年或年輕人食物過(guò)敏，EAACI將其作為C級(jí)推薦(Ⅳ類證據(jù))；③遠(yuǎn)離醫(yī)療救治地區(qū)和既往對(duì)食物、毒液、乳膠或空氣過(guò)敏原有輕度至中度過(guò)敏反應(yīng)，EAACI將其作為D級(jí)推薦(Ⅴ類證據(jù))，以上建議基于專家共識(shí)得出；④既往對(duì)食物有輕度至中度過(guò)敏反應(yīng)，EAACI將其作為D級(jí)推薦(Ⅴ類證據(jù))。

2.1.3建議使用兩個(gè)EAI的適應(yīng)證 在超過(guò)80%的病例中，醫(yī)療保健專業(yè)人員還提供更大劑量的腎上腺素。以下為建議使用兩個(gè)EAI的適應(yīng)證：①并存的不穩(wěn)定或中度至重度持續(xù)哮喘和食物過(guò)敏；②并存的肥大細(xì)胞疾病和(或)胰蛋白酶基線濃度升高。以上兩條建議在EAACI指南中推薦等級(jí)為C級(jí)(Ⅳ類證據(jù))；③由于地理或語(yǔ)言障礙，無(wú)法快速獲得醫(yī)療援助來(lái)處理過(guò)敏反應(yīng)；④既往要求在到達(dá)醫(yī)院之前使用一劑以上腎上腺素；⑤既往發(fā)生過(guò)接近致命的過(guò)敏反應(yīng)；⑥根據(jù)患者體質(zhì)量計(jì)算得出第一劑所注射的自動(dòng)注射器劑量過(guò)低。其中第三至六條建議均基于專家共識(shí)，在EAACI指南中推薦等級(jí)為D級(jí)(Ⅴ類證據(jù))。

目前，國(guó)際指南建議對(duì)出現(xiàn)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的患者使用EAI進(jìn)行自我治療。EAACI工作組調(diào)查了26名專家開(kāi)具EAI處方數(shù)量和影響他們決定的原因，結(jié)果表明對(duì)需要開(kāi)具EAI的劑量缺乏共識(shí)，大多數(shù)過(guò)敏專家給每位患者開(kāi)具一個(gè)EAI，若出現(xiàn)肥大細(xì)胞增多癥、哮喘、體質(zhì)量超標(biāo)、嚴(yán)重過(guò)敏史或緊急情況受限等情況，專家傾向于開(kāi)具多劑量EAI[10]。

2.2WAO指南關(guān)于EAI應(yīng)用的建議

2.2.1EAI的標(biāo)準(zhǔn)劑量 關(guān)于EAI標(biāo)準(zhǔn)劑量，WAO指南給予相關(guān)證據(jù)支持并討論了新型EAI的研究進(jìn)展。目前EAI有兩種劑量：0.15和0.3 mg，分別用于體質(zhì)量15～<30 kg和≥30 kg患者，其中0.15 mgEAI針長(zhǎng)12.7 mm。EAI針頭長(zhǎng)度變化影響皮下和骨內(nèi)/骨膜注射風(fēng)險(xiǎn)[11]。超聲研究表明，0.15 mgEAI針頭對(duì)于體質(zhì)量<15 kg的患者可能過(guò)長(zhǎng)，而0.3 mgEAI 針頭對(duì)于體質(zhì)量≥30 kg患者可能過(guò)短[12]。新上市的0.1 mg EAI劑量更小，針頭更短(標(biāo)稱暴露針頭長(zhǎng)度7.5 mm)，更適合體質(zhì)量7.5～15 kg患者[13]。一項(xiàng)比較AUVI-Q(新型EAI，可為有過(guò)敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的患者提供視聽(tīng)提示)和EpiPen Jr的實(shí)用性和患者偏好的研究表明，與EpiPen Jr相比，未受過(guò)訓(xùn)練的成年人更傾向于使用AUVI-Q且正確使用可能性更高[14]。

2.2.2EAI替代方案 WAO指南指出，如果無(wú)法獲得EAI或負(fù)擔(dān)不起EAI，醫(yī)生可能推薦其他制劑，如預(yù)裝腎上腺素注射器(如果沒(méi)有，則需接受1 mL注射器和腎上腺素安瓿訓(xùn)練，并經(jīng)過(guò)書(shū)面培訓(xùn)以制定正確劑量)。這一推薦主要基于一項(xiàng)關(guān)于注射器儲(chǔ)存腎上腺素穩(wěn)定性和無(wú)菌的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[15]，結(jié)果表明在推薦儲(chǔ)存條件下，1 mg·mL-1腎上腺素在注射器中至少穩(wěn)定3個(gè)月，0.7 mg·mL-1腎上腺素在注射器中至少穩(wěn)定8周，預(yù)裝常用濃度腎上腺素注射器可能是EAI替代方案之一。一項(xiàng)試驗(yàn)表明，使用預(yù)充式注射器患者比使用EAI患者多61%(OR4.07，95%CI1.29～12.86)[16]。關(guān)于EAI治療過(guò)敏反應(yīng)的臨床有效性、成本效益指南的系統(tǒng)評(píng)價(jià)指出，尚無(wú)證據(jù)表明EAI相比于腎上腺素手動(dòng)給藥在治療過(guò)敏反應(yīng)個(gè)體方面臨床有效性和成本效益，尚無(wú)指南明確說(shuō)明在治療過(guò)敏反應(yīng)時(shí)應(yīng)首選EAI或手動(dòng)抽取腎上腺素[17]。

3 免疫調(diào)節(jié)方法

3.1VIT

3.1.1VIT有效性 對(duì)于大多數(shù)人來(lái)說(shuō)，膜翅目昆蟲(chóng)叮咬會(huì)產(chǎn)生短暫的局部炎癥反應(yīng)(如疼痛、發(fā)紅、腫脹)，但對(duì)于對(duì)毒液成分過(guò)敏的人而言，反應(yīng)可能是嚴(yán)重的，甚至是致命的。由于成人和兒童應(yīng)用VIT有效，因此EAACI指南推薦給予毒液引起嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的兒童和成人以及既往由毒液過(guò)敏引起全身皮膚過(guò)敏反應(yīng)的成人VIT，推薦等級(jí)為A級(jí)(Ⅰ類證據(jù))；部分有皮膚刺痛反應(yīng)的兒童在沒(méi)有VIT治療指征的情況下，可能受益于使用EAI；對(duì)于僅出現(xiàn)皮膚過(guò)敏反應(yīng)的患者，只有當(dāng)存在其他危險(xiǎn)因素或生活質(zhì)量受損時(shí)才推薦VIT。一項(xiàng)綜述指出，皮下注射VIT是治療膜翅目昆蟲(chóng)叮咬所致嚴(yán)重反應(yīng)最有效的方法，VIT對(duì)疾病有改善作用且對(duì)生活質(zhì)量量表有顯著有益影響[18]，另一項(xiàng)研究也表明，VIT可改善患者生活質(zhì)量[19]。WAO指南指出，由昆蟲(chóng)毒液所致過(guò)敏反應(yīng)患者應(yīng)接受相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)化VIT至少3～5年，并且療效可持續(xù)數(shù)十年[20]，對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)患者(如老年人、伴有心肺疾病、基礎(chǔ)血清類胰蛋白酶水平升高以及 VIT 之前或期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)患者)，應(yīng)接受5年以上VIT。VIT可有效降低易感患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，且VIT持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越低[21]。由于針對(duì)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)患者群體開(kāi)展雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)存在一定倫理問(wèn)題，此結(jié)論在證據(jù)支持方面仍不充足，應(yīng)通過(guò)進(jìn)一步研究解決。

3.1.2VIT安全性 關(guān)于VIT用于全身毒液過(guò)敏反應(yīng)的不良反應(yīng)，EAACI指南給出了證據(jù)支持。一項(xiàng)回顧性研究對(duì)3種不同膜翅目昆蟲(chóng)VIT方案的安全性進(jìn)行了比較，結(jié)果表明快速方案和超快速方案對(duì)過(guò)敏患者是安全的，與集群方案相比具有更少的不良反應(yīng)[22]。而在歐洲進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性多中心研究[23]指出，快速方案比慢速方案發(fā)生的不良反應(yīng)更多。一篇綜述指出，VIT對(duì)膜翅目昆蟲(chóng)毒液過(guò)敏的患者有效，奧馬珠單抗已顯示出保護(hù)患者免受VIT相關(guān)嚴(yán)重反應(yīng)的功效，但其達(dá)到耐受性和確保安全性的劑量和時(shí)間尚未確定[24]。意大利專家對(duì)膜翅目毒液過(guò)敏反應(yīng)處理的共識(shí)指出，需提高對(duì)毒液過(guò)敏及VIT的認(rèn)識(shí)和管理[25]。WAO指南指出，由于患者接受VIT后存在嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，故推薦所有患者日常攜帶 EAI，并注意避免膜翅目昆蟲(chóng)叮咬[21]?；谝陨?，應(yīng)增加對(duì)毒液過(guò)敏反應(yīng)危險(xiǎn)因素的了解，并研發(fā)更加有效且安全的VIT。

3.2藥物脫敏療法 藥物脫敏定義為誘導(dǎo)引起超敏反應(yīng)的化合物出現(xiàn)暫時(shí)的臨床耐受性狀態(tài)，通過(guò)在短時(shí)間內(nèi)(從幾小時(shí)到幾天)增加有關(guān)藥物(如抗菌藥物、胰島素、磺胺類藥物、化學(xué)治療藥物和生物制劑)的劑量，直到達(dá)到并耐受總累積治療劑量。EAACI指南指出，只有在醫(yī)生考慮風(fēng)險(xiǎn)和收益后、替代方法的效果不佳時(shí)或無(wú)法使用或禁忌使用的情況下才使用該方法。WAO指南指出，針對(duì)沒(méi)有安全有效替代藥物的患者應(yīng)該接受藥物脫敏療法，如果在脫敏過(guò)程中發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)由專業(yè)醫(yī)療人員進(jìn)行管理[20]。藥物脫敏療法主要用于IgE介導(dǎo)的或尚未確定藥物特異性IgE水平(如乙酰水楊酸)的過(guò)敏反應(yīng)，而由脫敏引起的暫時(shí)臨床耐受狀態(tài)只能通過(guò)持續(xù)給藥來(lái)維持。

3.3食物口服免疫療法 關(guān)于西方人群食物過(guò)敏的研究主要集中在花生過(guò)敏的預(yù)防和治療上，通過(guò)早期將花生引入嬰兒飲食和花生口服免疫治療。首個(gè)用于治療花生過(guò)敏的口服免疫治療產(chǎn)品于 2020年1月獲得美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)[26]。一項(xiàng)綜述回顧了現(xiàn)有的食物過(guò)敏脫敏的證據(jù)基礎(chǔ)，研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)花生、雞蛋和牛奶等食物過(guò)敏的患者進(jìn)行口服免疫治療有效，但由于持續(xù)脫敏效果問(wèn)題，以及接受治療的患者過(guò)敏反應(yīng)增加，這種干預(yù)措施是否具有成本效益尚不清楚。因此，須對(duì)該療法長(zhǎng)期安全性和成本效益達(dá)成共識(shí)，以便將其作為常規(guī)治療[27]。

4 預(yù)防措施

4.1預(yù)防碘化造影劑過(guò)敏 對(duì)于接受放射造影術(shù)的人群，不建議常規(guī)預(yù)防性全身用藥[H1和(或)H2抗組胺藥或糖皮質(zhì)激素]，因?yàn)槠洳荒茏柚刮＜吧姆磻?yīng)發(fā)生，EAACI指南將其作為A級(jí)推薦。WAO指南指出，對(duì)于造影劑致過(guò)敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加的患者，應(yīng)給予非離子造影劑，并應(yīng)考慮術(shù)前使用糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥，但此建議仍存在爭(zhēng)議，術(shù)前用藥并不能預(yù)防所有可能的過(guò)敏反應(yīng)[20]。目前尚未建立起降低造影劑所致急性嚴(yán)重超敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的策略。美國(guó)放射學(xué)會(huì)指出，抗組胺藥物和(或)糖皮質(zhì)激素預(yù)防碘化造影劑過(guò)敏的有效性尚不清楚，只有微弱的證據(jù)支持藥理學(xué)干預(yù)[28-29]。

4.2預(yù)防抗蛇毒血清致敏 單獨(dú)皮下使用腎上腺素可降低抗蛇毒血清致敏風(fēng)險(xiǎn)，EAACI指南將此建議作為A級(jí)推薦。一項(xiàng)關(guān)于抗蛇毒血清輔助治療效果的系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明，有兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)了低劑量腎上腺素在預(yù)防抗蛇毒血清致敏中的有益作用(OR：0.54，95%CI0.32～0.93)，但尚缺乏證實(shí)任何其他輔助治療作用的研究證據(jù)[29]。因此，仍需要更多研究來(lái)優(yōu)化對(duì)復(fù)發(fā)性抗蛇毒血清相關(guān)過(guò)敏反應(yīng)患者的管理。一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)[30]結(jié)果表明，單獨(dú)使用氫化可的松并不能減少抗蛇毒血清所致嚴(yán)重不良反應(yīng)，與氯苯那敏聯(lián)合應(yīng)用可能有效，EAACI指南將此建議作為A級(jí)推薦，而WAO指南未提及該方面建議。

5 心理干預(yù)

EAACI指南指出，有關(guān)未來(lái)過(guò)敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的信息可能導(dǎo)致患者和護(hù)理人員壓力和焦慮，推薦采用心理干預(yù)來(lái)緩解焦慮，并將其作為教育培訓(xùn)的一部分，最大限度提高生活質(zhì)量，由于引文證據(jù)質(zhì)量較低，EAACI指南僅給予此建議D級(jí)推薦?；加羞^(guò)敏反應(yīng)的兒童即使焦慮也能正常生活，但必須解決過(guò)敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)所致生理、認(rèn)知和行為焦慮，父母應(yīng)積極護(hù)理并對(duì)其進(jìn)行心理干預(yù)。一項(xiàng)研究指出，在進(jìn)行EAI處方和初始訓(xùn)練后，可在每一次臨床訪視中重復(fù)培訓(xùn)課程，并在心理上支持患者和家長(zhǎng)，從而緩解患者和家長(zhǎng)的擔(dān)憂和恐懼[31]。父母和青少年可能受益于個(gè)體化心理干預(yù)計(jì)劃，應(yīng)支持青少年從父母管理向自我管理轉(zhuǎn)變。同時(shí)，WAO指南也強(qiáng)調(diào)營(yíng)養(yǎng)師和心理學(xué)家進(jìn)行干預(yù)的重要性，過(guò)敏反應(yīng)復(fù)發(fā)可能影響患者情緒(如恐懼、焦慮等)和生活質(zhì)量，應(yīng)注意避免接觸過(guò)敏原而導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)復(fù)發(fā)。

6 討論

EAACI指南和WAO指南均強(qiáng)調(diào)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)急救管理后長(zhǎng)期管理的必要性，均對(duì)個(gè)體化管理計(jì)劃的制定、EAI的應(yīng)用、免疫調(diào)節(jié)治療、預(yù)防及心理干預(yù)等內(nèi)容進(jìn)行了詳述，但是在具體內(nèi)容和管理形式方面存在一定差異。

6.1兩部指南內(nèi)容和形式異同點(diǎn) 在長(zhǎng)期管理建議中，兩部指南均推薦制定個(gè)體化的書(shū)面管理計(jì)劃以預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)復(fù)發(fā)，建議患者日常配備EAI，必要時(shí)及時(shí)隨訪，并指出營(yíng)養(yǎng)師和心理學(xué)專家干預(yù)的重要性。EAACI指南詳細(xì)闡述了EAI絕對(duì)適應(yīng)證和相對(duì)適應(yīng)證，并指出必要時(shí)患者可接受免疫療法，其主要包括VIT、藥物脫敏療法和食物口服免疫療法，通過(guò)采取預(yù)防措施避免嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)復(fù)發(fā)，建議適當(dāng)進(jìn)行心理干預(yù)以提高患者生活質(zhì)量；WAO指南著重強(qiáng)調(diào)EAI的應(yīng)用，并就其標(biāo)準(zhǔn)劑量給予相關(guān)證據(jù)支持，同時(shí)描述了新型EAI研究進(jìn)展，但該指南所涵蓋的關(guān)于免疫療法、預(yù)防及心理干預(yù)措施的相關(guān)內(nèi)容較少。在EAACI和WAO兩部指南中，EAACI指南以推薦意見(jiàn)形式給出建議，列舉了明確證據(jù)等級(jí)和推薦強(qiáng)度，其推薦強(qiáng)度基于證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行權(quán)衡利弊而形成，而WAO指南并未提及，推薦意見(jiàn)不明晰。

6.2兩部指南對(duì)我國(guó)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)長(zhǎng)期管理的啟示

6.2.1研究證據(jù)質(zhì)量有待提高 近期一項(xiàng)過(guò)敏反應(yīng)文獻(xiàn)的系統(tǒng)綜述顯示，該領(lǐng)域缺乏高質(zhì)量的證據(jù)支持當(dāng)前的治療決策，循證證據(jù)仍有待補(bǔ)充[32]。目前應(yīng)重點(diǎn)考慮以下不足，多個(gè)不同的過(guò)敏反應(yīng)管理計(jì)劃和緊急行動(dòng)計(jì)劃目前正處于深入研究階段，其證據(jù)結(jié)果仍需更多實(shí)踐進(jìn)行驗(yàn)證，過(guò)敏反應(yīng)管理計(jì)劃在不同亞組(例如年齡、過(guò)敏類型、不同風(fēng)險(xiǎn)水平)中有效性和實(shí)用性的相關(guān)證據(jù)仍有待加強(qiáng)；關(guān)于EAI的標(biāo)準(zhǔn)劑量和使用人群仍需更多研究證據(jù)支持；關(guān)于免疫療法部分的引文證據(jù)，由于相關(guān)研究結(jié)果較少，目前尚不清楚VIT是否能夠預(yù)防致命反應(yīng)，且缺乏關(guān)于生活質(zhì)量的成本效益評(píng)估，不同給藥方案(慢速、快速和超快速給藥)對(duì)安全性影響的比較研究仍有待補(bǔ)充；在預(yù)防性用藥方面，關(guān)于預(yù)防碘化造影劑致敏有效性的研究以及免疫調(diào)節(jié)干預(yù)措施對(duì)降低過(guò)敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)影響的研究有待加強(qiáng)；此外，仍需開(kāi)展更多關(guān)于心理干預(yù)對(duì)患者生活質(zhì)量、情緒和依從性影響的研究。

6.2.2推廣EAI在國(guó)內(nèi)的應(yīng)用 腎上腺素是過(guò)敏反應(yīng)的一線治療藥物，鑒于自動(dòng)注射形式的腎上腺素可操作性強(qiáng)，自20世紀(jì)70年代問(wèn)世至今在嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)治療中發(fā)揮了重要作用，世界上多數(shù)國(guó)家推薦使用EAI。然而，目前EAI的使用率較低[33]，仍有許多國(guó)家和地區(qū)存在EAI供應(yīng)有限以及成本過(guò)高導(dǎo)致的使用不足問(wèn)題。國(guó)內(nèi)外醫(yī)療資源存在一定差異，目前EAI在國(guó)內(nèi)尚未普及使用，2021年我國(guó)香港關(guān)于急診室內(nèi)EAI處方的共識(shí)聲明[34]指出，EAI應(yīng)作為一線治療，并應(yīng)為所有存在過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)的患者開(kāi)具EAI處方。結(jié)合國(guó)際上先進(jìn)指南的推薦建議，可考慮在國(guó)內(nèi)推廣使用EAI，以提高過(guò)敏反應(yīng)治療的及時(shí)性。

6.2.3加強(qiáng)國(guó)內(nèi)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)長(zhǎng)期管理的必要性 目前，國(guó)內(nèi)關(guān)于嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)出院后的管理尚不成熟，對(duì)其誘因和危險(xiǎn)因素的認(rèn)識(shí)仍不充分，應(yīng)結(jié)合我國(guó)醫(yī)療現(xiàn)狀，充分利用現(xiàn)有醫(yī)療資源，構(gòu)建合理的長(zhǎng)期管理體系，主要包括明確誘因、制定個(gè)體化管理計(jì)劃、推薦使用EAI、預(yù)防復(fù)發(fā)、定期隨訪以及心理干預(yù)。針對(duì)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)高風(fēng)險(xiǎn)患者，應(yīng)優(yōu)化長(zhǎng)期管理流程，對(duì)患者(尤其是青少年)及其家屬進(jìn)行培訓(xùn)，培訓(xùn)需包括如何避免誘因和識(shí)別癥狀，以及EAI使用時(shí)機(jī)和方法，并著重強(qiáng)調(diào)攜帶EAI的必要性，使患者能夠自我管理過(guò)敏反應(yīng)的突發(fā)情況。同時(shí)，應(yīng)為患者提供嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的相關(guān)知識(shí)(如印刷宣傳手冊(cè)和提供在線資料)，以提高患者對(duì)過(guò)敏反應(yīng)管理的意識(shí)。此外，通過(guò)構(gòu)建共享數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)相關(guān)病例進(jìn)行收集和統(tǒng)計(jì)，以便更好地進(jìn)行管理，從而制定出適合我國(guó)國(guó)情的長(zhǎng)期管理規(guī)范。

綜上，EAACI指南和WAO指南中急救管理和長(zhǎng)期管理兩部分內(nèi)容為臨床工作者進(jìn)行臨床決策提供了科學(xué)依據(jù)，綜合兩部分內(nèi)容有利于規(guī)范嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的救治過(guò)程。鑒于嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)具有難預(yù)測(cè)、起病急的特點(diǎn)，目前高質(zhì)量的臨床研究難以進(jìn)行，現(xiàn)有證據(jù)質(zhì)量偏低，國(guó)內(nèi)關(guān)于嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)長(zhǎng)期管理過(guò)程仍不完善，仍需更多的實(shí)踐證據(jù)加以補(bǔ)充，以指導(dǎo)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的長(zhǎng)期管理。